Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. Эпидемиология острого коронарного синдрома и сахарного диабета 2 типа 10
1.2. Изменение вазомоторной функции эндотелия, причины, методы исследования 13
1.3. Роль дисфункции эндотелия и воспаления в развитии острого коронарного синдрома и сахарного диабета 2 типа 24
1.4. Роль цитокинов в развитии атеросклероза 27
1.5. Роль С-реактивного белка в развитии атеросклероза 33
1.6. Система CD40/CD40L - роль в воспалении и тромбозе 35
1.7. Натрийуретический пропептид С-типа и ангиотензин-П - маркеры дисфункции эндотелия 37
1.8. Исследование качества жизни у кардиологических больных и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа 42
Глава 2. Материалы и методы 53
2.1. Клиническая характеристика групп 54
2.2. Инструментальные методы исследования 59
2.3. Лабораторные методы исследования 60
2.4. Исследование качества жизни 63
2.5. Статистическая обработка данных 64
Глава 3. Оценка функционального состояния эндотелия микроциркуляторного русла у пациентов с острым коронарным синдромом и сахарным диабетом 2 типа 68
3.1. Оценка исходных показателей линейных и объемной скоростей кровотока в
исследуемых группах 70
3.2 Оценка динамики максимальной линейной систолической скорости кровотока при проведении окклюзионной пробы среди исследуемых групп 73
3.3. Оценка динамики средней линейной скорости кровотока при проведении окклюзионной пробы среди исследуемых групп 75
3.4. Оценка динамики систолической объемной скорости кровотока при 78
проведении окклюзионной пробы среди исследуемых групп 78
3.5. Оценка динамики максимальной линейной систолической скорости
кровотока при проведении фармакологической пробы с нитроглицерином среди
исследуемых групп 82
3.7. Оценка динамики систолической объемной скорости кровотока при
проведении пробы с нитроглицерином среди исследуемых групп 87
3.8. Обсуждение результатов 91
Глава 4. Особенности фенотипа иммунной системы и эндотелиальной дисфункции у пациентов с различными формами острого коронарного синдрома 96
4.1. Исследование sCD40L у пациентов с различными формами острого з
коронарного синдрома с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа 96
и без него 96
4.2. Исследование про- и противовоспалительных маркеров у пациентов с различными формами острого коронарного синдрома с сопутствующим сахарным диабетом и без него 101
4.3. Оценка маркеров эндотелиальной дисфункции у пациентов с острым коронарным синдромом с сопутствующим сахарным диабетом и без него 108
4.4. Обсуждение результатов 112
Глава 5. Прогнозирование риска развития неблагоприятного исхода у пациентов с острым коронарным синдромом с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа в отдаленный период 123
ГЛАВА 6. Оценка качества жизни и приверженности к терапииу пациентов с острым коронарным синдромом с сопутствующим сахарным диабетом и без него 136
6.1 Обсуждение результатов 146
Выводы 150
Список сокращений 151
Список литературы
- Роль цитокинов в развитии атеросклероза
- Лабораторные методы исследования
- Оценка динамики максимальной линейной систолической скорости кровотока при проведении окклюзионной пробы среди исследуемых групп
- Исследование про- и противовоспалительных маркеров у пациентов с различными формами острого коронарного синдрома с сопутствующим сахарным диабетом и без него
Роль цитокинов в развитии атеросклероза
Развитие атеросклеротического процесса в стенке сосуда, в первую очередь приводит к нарушению вазомотрной функции эндотелия, т.к. известно, что возникновение атеросклероза снижает синтез оксида азота - главного посредника этой функции (Kitta Y., Obata J., Nakamura Т. et al., 2009). Исследованию данной функции уделяется большое внимание ввиду того, что ее нарушение служит предиктором неблагоприятного прогноза, прежде всего у пациентов с ИБС и сахарным диабетом 2 типа (Heitzer Т., Schlinzig Т., Krohn К. et al., 2001; Modena M.G., Bonetti L., Coppi F. et al., 2002; Yeboah J., Crouse J.R., Hsu F.C. et al., 2007).
В работах многих авторов было показано, что нарушение вазомоторной функции эндотелия коронарного русла, исследование которого является инвазивным, было сопоставимо с расстройствами данной функции в периферических сосудах, а именно плечевой артерии и микрососудах, что позволило авторам сделать предположение об идентичности микроциркуляторного русла сердца и периферии (Улятов-ский В.А., 2011; Anderson T.J., Uehata A., Gerhard M.D. et al, 1995; Ganz P., Vita J.A., 2003). При неадекватной вазомоторной функции эндотелия происходит перераспределение кровотока в сторону артериоло-венулярных анастамозов, тем самым способствуя обкрадыванию соседних областей. При развитии объемного дефицита капиллярного кровотока формируется стаз, который приводит к полной блокаде кровотока (Петрищев Н.Н., Васина Е.Ю., 2009), т.е. если рассматривать данные нарушения у пациентов с ОКС, то очевидно что данные изменения способствуют прогрес-сированию ишемии. В связи с чем, возникает необходимость более детального изучения данной функции эндотелия у пациентов с острым коронарным синдромом.
Микроциркуляторное русло - это сложный анатомо-физиологический комплекс представляющий собой структурно-функциональную единицу сосудистой системы и включающий в себя кровеносный компонент - артериолы, капилляры, вену-лы, артериоло-венулярные анастамозы, лимфатический - лимфатические капилляры и интерстициальное пространство (Поленов С.А., 2008). Строение микроциркуля-торного русла представлено на рисунке Приносящие артериолы и отводящие венулы действуют как единый модуль обеспечивая кровоснабжение в соответствующем микрорегионе органа и поддерживают в нем гомеостаз, в связи с чем этот модуль и рассматривается как функциональный компонент органа (Козлов В.П., 2006).
Строение микроциркуляторного русла Артериолы - это сосуды диаметром менее 300 мкм. Артериолы имеют от 4 до 6 слоев гладкомышечных клеток. С уменьшением диаметра артериол уменьшается количество слоев гладкомышечных клеток и артериолы превращаются в терминальные. Кроме того имеются и боковые ветви терминальных артериол, которые именуются метартериолами и в них присутствуют лишь сократительные элементы. В терминальных артериолах гладкомышечные клетки выполняют роль прекапиллярного сфинктера. Именно прекапиллярному сфинктеру принадлежит роль регуляции кровотока (определяет кровоток через капилляры и регулирует число открытых капилляров), т.к. ГМК в его структуре имеют природную миогенную активность и лишены контроля со стороны нервной системы.
Кровеносные капилляры имеют диаметр 5-10 мкм и представляют собой ответвления артериол. Стенка капилляров представлена одним слоем эндотелиальных клеток, базальной мембраной и перицитами. Именно капиллярам принадлежит ведущая роль в обмене веществ. Далее капилляры продолжаются в венозные капилляры диаметром 5-8 мкм; посткапиллярные венулы, 8-30 мкм; собирательные венулы, 30-50 мкм; мышечные венулы, 50-150 мкм, с одним или двумя слоями гладкомышечных клеток; мелкие собирательные вены, 150-300 мкм. Характерным свойством венул является их высокая проницаемость и чувствительность к вазоактивным веществам (Шмидт Р.Ф., Тевс Г., 2005; Поленов С.А., 2008).
Артериоло-венулярные анастамозы выполняющие роль шунтов в обход капиллярного ложа, широко представлены в коже и выполняют терморегуляторную функцию (Хананашвили Я.А., 2001).
Регуляция микроциркуляции осуществляется путем изменения диаметра микрососудов посредством местных и нейрогормональных механизмов. Местные механизмы (миогенный, метаболический) адаптируют локальный кровоток к потребностям тканей. Нейрогормональные механизмы поддерживают системное артериальное давление, изменяя сосудистое сопротивление и емкость. Изменение кровотока в том или ином органе зависит от интенсивности стимулов каждого регулирующего механизма и их эффективности в конкретных органах (Хананашвили Я.А., 2001; Поленов С.А., 2008).
Для поддержания адекватного регионарного кровотока эндотелий поддерживает нормальное агрегатное состояние крови и тонус сосудов, синтезируя ряд биологически активных веществ (Лупинская З.А., 2003).
Регуляция сосудистого тонуса осуществляется посредством миогенного, гуморального и нейрогенного воздействия на стенку сосуда.
Миогенная регуляция сосудистого тонуса обусловлена деформацией эндоте-лиоцитов в ответ на механическое влияние протекающей по сосудам крови. В свою очередь деформация эндотелиоцитов способствует выделению вазоактивных веществ и изменению сократительных свойств ГМК. Кроме того показано, что звено миогенной регуляции сосудистого тонуса является важнейшим компонентом базального тонуса, функциональной и реактивной гиперемии, а так же ауторегуляции сосудистого кровотока.
Гуморальная регуляция обусловлена действием местно и дистанционно образующихся медиаторов как непосредственно воздействуя на ГМК, так и за счет эндо-телийзависимого изменения их сократительной активности.
Нейрогенная регуляция представлена адренергическими влияниями нервной системы. Роль эндотелиальных клеток заключается, в данном случае, в изменении рН среды, что модулирует реакцию ГМК на норадреналин и адреналин. Возбуждение холинергических волокон способствует высвобождению NO и простагландинов (Хананашвили Я.А., 2001).
Наиболее изученным и участвующим во всех механизмах эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса является оксид азота NO. Синтезируется в эндотелиальных клетках из L-аргинина с участием NO-синтетазы. NO воздействует на ГМК сосудов, вызывая их расслабление путем активации растворимой гуанилатциклазы и повышением в клетке цГМФ (Марков Х.М., 2009). Основным стимулятором высвобождения NO является изменеие напряжения сдвига, обусловленное давлением кровяного потока на стенки сосуда (Метельская В.А., Гуманова Н.Г., 2005) Образование N0 увеличивается так же под действием ацетилхолина, кининов, серотонина, катехоламинов (Лупинская З.А., 2003). Кроме вазодилатирующего эффекта NO характерны так же антиагрегантный, антикоагулянтный, противовоспалительный, а так же он тормозит пролиферацию и миграцию ГМК сосудов, ингибирует синтез цитокинов макрофагами и окисление ЛПНП (Лупинская З.А., 2003; Метельская В.А., Гуманова Н.Г., 2005). В совокупности все эти эффекты оказывают антиатерогенное действие. Кроме NO эндотелиальные клетки синтезируют такие вазодилататоры как простациклин, тромбомодулин, натрийуретический пептид С-типа (Лупинская З.А., 2003).
Что же касается вазоконстрикторов, то в норме они синтезируются эндотели-альными клетками в следовых количествах, способствуя поддержанию адекватного сосудистого тонуса (Хананашвили Я.А. 2001).
Однако, при повреждении эндотелия он становится активным продуцентом таких факторов, как эндотелины (эндотелии-1), ангиотензин-превращающий фермент, который участвует в образовании Ангиотензина-П, фибронектина, фактора Виллеб-ранда, тромбоксана А2 и др., т.е. факторов участвующих в атерогенезе (Лупинская З.А., 2003).
В настоящее время имеющиеся данные о нарушении функции микроциркуля-торного русла, сыграли важную роль в создании и внедрении в клиническую практику различных методов исследования микроциркуляции.
Исследованием микроциркуляции занимаются ни одно десятилетие и в арсенале исследователя существует большое количество методов, каждый из которых отвечает каким-либо поставленным задачам.
Лабораторные методы исследования
Растворимый CD40L определяли с помощью иммуноферментного набора (высокочувствительного) для количественного определения растворимого человеческого sCD40L (Bender MedSystems, Биохиммак). sCD40L, присутствующий в образцах, стандартах и контрольных образцах, внесенных в ячейки планшета, связывается с антителами, адсорбированными в ячейках. Конъюгат моноклональных aHTH-CD40L антител с пероксидазой хрена (HRP) связывает молекулы CD40L, захваченные первыми антителами. После инкубации и промывки из ячеек удаляется несвязавшийся ферментный конъюгат, и в ячейки добавляется субстратный раствор, который взаимодействует с ферментным комплексом с образованием окрашенного раствора. Реакция останавливается добавлением кислоты. Интенсивность окраски, измеренная на длине волны 450 нм, прямо пропорциональна концентрации CD40L, при-сутствующего в образцах. Концентрация CD40L в образцах определяется по стандартной кривой, построенной по 7 приготовленным разведениям стандарта CD40L. 62 СРБ определяли с помощью набора для иммуноферментного анализа с высокой чувствительностью (Biomerica, Биохиммак). Данный тест основан на методе твердофазного иммуноферментного анализа. В методе используются уникальные моноклональные антитела к определенной антигенной детерминанте молекулы СРБ. Мышиные моноклональные антитела к СРБ иммобилизованы в лунках микропланшета. Козьи антитела к СРБ коньюгированы с ферментом пероксидазой хрена (HRP). Образцы инкубируются одновременно с двумя типами антител, в результате чего образуется иммобилизованный комплекс, содержащий связанные с HRP антитела. После 45 минут инкубации при комнатной температуре лунки микропланшета промываются водой для удаления не связавшихся компонентов. В течении второй инкубации (20 минут) с субстратом тетраметилбензидином (ТМБ) развивается голубая окраска. Развитие окраски останавливается добавлением стоп-раствора (1 Н соляная кислота), при этом цвет изменяется на желтый. Концентрация СРБ прямо пропорциональна интенсивности окрашивания. Абсорбция измеряется спектрофотометрически при длине волны 450 нм.
Определение ИЛ-13, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНО-а проводили с помощью наборов фирмы Вектор-Бест (Набор реагентов для иммуноферментного определения концентрации интерлейкина-1 бета в сыворотке крови и моче человека; Набор реагентов для иммуноферментного определения концентрации интерлейкина-4 в сыворотке крови; Набор реагентов для иммуноферментного определения концентрации интерлейкина-6 в сыворотке крови и моче человека; Набор реагентов для иммуноферментного определения концентрации интерлейкина-10 в сыворотке крови человека; Набор реагентов для иммуноферментного определения концентрации фактора некроза опухолей-альфа в сыворотке крови). Метод определения основан на твердофазном "сэндвич"-варианте иммуноферментного анализа. Специфическими реагентами наборов являются моноклональные антитела к ИЛ-13, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-а сорбированные на поверхности лунок разборного полистирольного планшета, конъюгат поликлональных антител к ИЛ-1(3, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-а с 63 биотином и калибровочные образцы содержащие ИЛ-13, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-а. Исследуемые и контрольные образцы инкубируют в лунках с иммобилизованными антителами. Имеющиеся в образцах ИЛ-1-бета, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-а связываются с иммобилизованными антителами. Затем связавшиеся конъюгаты взаимодействуют со стрептавидином и пероксидазой хрена. Количество связанного конъюгата опредляют цветной реакцией, интенсивность окрашивания пропорциональна количеству содержащихся в образцах ИЛ-1(3, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-а. После измерения оптической плотности раствора в лунках на основании калибровочного графика рассчитывается концентрация исследуемых цитокинов в анализируемых образцах.
Оценка качества жизни проводилась с помощью краткого опросника WHOQOL - Bref. Перед проведением исследования, с использованием опросника WHOQOL - Bref, было подписано соглашение с группой исследователей ВОЗ и получены соответсвующие инструкции.
Приверженность к терапии оценивали через год, с использованием опросника Мориски -Грина, состоящего из четырех вопросов. Пациенты набравшие 4 балла считались комплаентными (высокая приверженность), менее 4 баллов некомплаентными (низкая приверженность).
По истечении 12 месяцев после эпизода ОКС проводилось анкетирование пациентов и оценивались конечные точки: смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, острый инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровобращения, нестабильная стенокардия, прогрессирование хронической сердечной недостаточности, жизнеугрожающие нарушения ритма, острые тромбозы, реваскуляризация миокарда (стентирование коронарных артерий, АКШ).
В работе исследуемые величины были представлены в виде выборочного среднего значения и стандартной ошибки средней величины. Достоверность различий средних величин независимых выборок оценивали с помощью параметрического критерия Стьюдента при нормальном законе распределения и непараметрического критерия Манна-Уитни при отличии распределения показателей от нормального. Проверку на нормальность распределения оценивали с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Статистическое сравнение долей с оценкой достоверности различий вьшолняли с использованием критерия Пирсона %2и Фишера. Если сумма всех частот в таблице сопряженности 2x2 меньше 20, то использовали точный критерий Фишера. Если сумма частот больше 20, то применяли критерий Пирсона %2 с поправкой на непрерывность. Ввиду независимости двух групп по признакам использовали двусторонний критерий.
Во всех процедурах статистического анализа рассчитывали достигнутый уровень значимости (р), при этом критический уровень значимости принимался равным 0,05.
Оценка взаимосвязей между различными показателями осуществлялась с помощью корреляционного и дисперсионного анализа. При исследовании тесноты взаимосвязей между двумя признаками, распределенному по нормальному закону, использовали коэффициент корреляции Пирсона, а при отличии от нормального распределения - коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Коэффициент корреляции проверяли на уровень доверительной вероятности.
Сравнение нескольких групп по одному признаку производили с помощью дисперсионного анализа. Нулевую гипотезу об отсутствии взаимосвязи между факторами отбрасывали, если отношение факторной дисперсии к случайной превышало критическое значение F при анализируемом числе степеней свободы и уровне значимости р 0,05. Чем выше критерий Фишера F, тем выше влияние фактора на признаки.
Многофакторные модели строили на основе метода логистической регрессии с учетом ошибок I и II рода, доверительного интервала 95%. Логистическую регрессию или логит-регрессию используют для предсказания вероятности возникновения некоторого события по значениям множества переменных, как количественных, так и категориальных. В результате решается задача моделирования взаимосвязи между признаками.
Оценка динамики максимальной линейной систолической скорости кровотока при проведении окклюзионной пробы среди исследуемых групп
На основании вышеизложенного, можно предположить, что повышение экспрессии лиганда к CD40 обусловлено наличием сахарного диабета 2 типа, что подтверждается высокими значениями данного маркера в сыворотке крови у пациентов с сахарным диабетом.
Одним из центральных и наиболее изученным реактантом острой фазы воспаления является СРБ. Содержание СРБ во всех исследуемых группах было большим, при сравнении с контролем (р 0,001) (таб 4.1.2.). Анализируя содержание СРБ внутри групп ОКС с сопутствующим СД и без него, установлено достоверно большее его значение в группе ИМ, чем у пациентов с НС (р 0,001). У пациентов с ОКС и сопутствующим СД, СРБ был выше в 2 раза (р 0,05), чем у больных с СД. Сравнивая группы ОКС с сопутствующим СД между собой установлено, что у пациентов с ИМ на фоне сахарного диабета, СРБ в сыворотке крови был выше (р 0,016), чем у пациентов с НС и сопутствующим СД. При этом, в группе с нестабильной стенокардией концентрация СРБ в сыворотке крови была в 1,5 раза ниже (р 0,05), чем у пациентов НС с сопутствующим СД, в то время как содержание СРБ в группе ИМ на фоне СД имело тенденцию к повышению, но достоверно не отличалось от группы с ИМ. Проведенный корреляционный анализ свидетельствует о прямой достоверной связи (г=0,56; р 0,001) тяжести ОКС и уровнем СРБ.
Примечание: при р 0,05 изменения считались достоверными. рі-б;2-б;з-б;4-б; 5-6 - р полученное при сравнении групп 1 и 6, 2 и 6, 3 и 6, 4 и 6, 5 и 6 соответственно. рг-5;4-5 - р полученное при сравнении групп 2 и 5, 4 и 5 соответственно. рі-2;і-з;з-4 - р полученное при сравнении групп 1 и 2, 1и 3, 3 и 4 соответственно.
Данные корреляционного анализа по влиянию тяжести ОКС на содержание sCD40L и СРБ, согласуются и с результатами однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA), при проведении которого выявлено сопряжение между тяжестью заболевания и величиной данных маркеров. Так критерий Фишера составил 20,8, уровень р 0,001при влиянии на sCD40L и 22,7, уровень р 0,001 при влиянии на СРБ (таб 4.1.3.).
Исследование про- и противовоспалительных маркеров у пациентов с различными формами острого коронарного синдрома с сопутствующим сахарным диабетом и без него
Согласно литературным данным, провоспалительным цитокинам отводится не только триггерная роль в инициации дестабилизации атеросклеротической бляшки, но и факторов поддерживающих воспалительный процесс (Гиляров М.Ю., 2009; Apple F.S., Wu А.Н.В., Mair J. et al, 2005). При этом противовоспалительные цитокины подавляют реакции воспалительного каскада.
Анализируя содержание ИЛ-1(3 в исследуемых группах, выявлено достоверно большее его значение при сравнении с контролем, у пациентов с НС (р 0,017), НС на фоне сахарного диабета (р 0,001) и сахарным диабетом 2 типа (р 0,001). В группе НС с сопутствующим сахарным диабетом данный маркер был достоверно выше (р 0,05) в 1,3 раза, чем в группе СД (таб. 4.2.1.).
Выявлено также достоверно большее содержание ИЛ-1(3 в группе НС на фоне СД (р 0,002), как при сравнении с НС без диабета, так и с группой ИМ с сопутствующим сахарнымдиабетом (р 0,001) (таб.4.2.1.).
Важнейшим индуктором синтеза СРБ является ИЛ-6. Содержание ИЛ-6 в сыворотке крови исследуемых групп, достоверно было выше, чем в группе практически здоровых. Анализируя уровень концентрации ИЛ-6 в группах ОКС с сопутствующим СД, выявлено существенное повышение интерлейкина в исследуемых группах при сравнении с СД (р 0,05) (таб. 4.2.2.). При этом в группе ИМ с сопутствующим СД содержание ИЛ-6 было выше в 2 раза, чем в группе НС нафонеСД(р 0,001). Таблица 4.2.2. Содержание ИЛ-6 в сыворотке крови исследуемых групп "" -- Показатель Группа "" - ИЛ-6, пг/мл Значение р полученное при сравнении групп НС(1) 2,9±0,6 Р2-6;3-6;4-6;5-6 0,001Pi-6 0,017;p2.5;4-5 0,05;Рі.2 0,001;Рі.з 0,001р2-4 0,001 НС+СД (2) 6,3±0,6 ИМ(3) 11,6±1,7 ИМ+СД (4) 13,7±2,2 СД(5) 2,8±0,2 ЗД(6) 1,4±0,2 Примечание: при р 0,05 изменения считались достоверными. рі-б;2-б;з-б;4-б; 5-6 - р полученное при сравнении групп 1 и 6, 2 и 6, 3 и 6, 4 и 6, 5 и 6 соответственно. рг-5;4-5 - р полученное при сравнении групп 2 и 5, 4 и 5 соответственно. рі-2;і-з;з-4 - р полученное при сравнении групп 1 и 2, 1и 3, 3 и 4 соответственно.
Содержание в сыворотке крови ИЛ-6 у пациентов с НС на фоне сахарного диабета было выше в 2 раза (р 0,001), а в группе ИМ в 4 раза (р 0,001), чем у пациентов с НС, и не отличалось при сравнении групп ИМ и ИМ с сахарным диабетом между собой.
Анализируя содержание ФНО-а среди групп ОКС с сопутствующим сахарным диабетом и СД, выявлено достоверное увеличение данного маркера в 2 раза (р 0,05). Содержание ФНО-а в группе ИМ с сахарным диабетом было выше в 1,8 раза, чем в группе ИМ (р 0,001), и в 1,5 раза у пациентов с НС на фоне СД при сравнении с группой НС (р 0,008). При сравнении концентрации ФНО-а в группах ОКС без диабета, отмечено достоверно большее значение (р 0,01) данного маркера в группе НС, чем у пациентов с ИМ. При проведении корреляционного анализа тяжести ОКС с содержанием ИЛ-1(3, ИЛ-6 и ФНО-а в сыворотке крове, установлена прямая достоверная связь (г=0,28, р 0,001; г=0,57, р 0,001; г=0,49, р 0,001 соответственно).
При проведении однофакторного дисперсионного анализа по оценке влияния тяжести ОКС на ИЛ-1(3, ИЛ-6 и ФНОа представленного в таблице 4.2.4. выявлено, что от тяжести заболевания статистически значимо зависел провоспалительный цитокиновый ответ. Наибольшее влияние тяжесть ОКС оказывала на ФНО-а критерий Фишера составил 19,0, р 0,001, меньшее на ИЛ-1(3 критерий Фишера-7,0, р 0,001 и среднее влияние на ИЛ-6, при этом критерий Фишера 16,0, р 0,001.
Таким образом, проведенный сравнительный анализ провоспалительного цитокинового каскада свидетельствует о гиперпродукции провоспалительных цитокинов во всех группах ОКС, при этом в группах ОКС с сопутствующим сахарным диабетом она была выше, т.е. ассоциировалась с большей тяжестью ОКС.
Анализируя содержание противовспалительных интерлейкинов, было выявлено достоверно большее их содержание (р 0,05) в исследуемых группах при сравнении с контролем (таб. 4.2.5.). При сравнении групп ОКС с сопутствующим СД и без него, достоверно высокое содержание ИЛ-4 выявлено в группе ИМ, чем в группе ИМ с СД (р 0,019), в то время как содержание данного маркера в группах НС как с сахарным диабетом, так и без него, не отличалось. У пациентов с ОКС с сопутствующим сахарным диабетом, при сравнении с группой сахарного диабета достоверного отличия в содержании ИЛ-4 не выявлено. Однако, в группе
Содержание ИЛ-10 также достоверно менялось в исследуемых группах и было выше, чем в группе контроля (таб. 4.2.6.). Достоверно высокая концентрация ИЛ-10 отмечалась в группе НС (р 0,02), при сравнении с группой ИМ. При сравнении содержания ИЛ-10 среди групп ОКС как с сопутствующим сахарным диабетом, так и без него, было установлено, что в группе ИМ данный маркер был достоверно выше (р 0,005), чем у пациентов с ИМ имеющими сахарный диабет. В группах НС и НС на фоне СД содержание ИЛ-10 было сопоставимо. При сравнении групп ОКС с сопутствующим сахарным диабетом, у пациентов с НС и сопутствующим сахарным диабетом концентрация ИЛ-10 в сыворотке крови была достоверно выше в 1,9 раз (р 0,001), чем в группе ИМ на фоне сахарного диабета (таб. 3.9.). При оценке содержания ИЛ-10 в группах НС и ИМ с сопутствующим сахарным диабетом, при сравнении с группой сахарного диабета, достоверных отличий не выявлено (таб. 4.2.6.).
Исследование про- и противовоспалительных маркеров у пациентов с различными формами острого коронарного синдрома с сопутствующим сахарным диабетом и без него
Площадь под ROC-кривой соответствовала 0,882±0,042 при доверительном интервале от 0,782 до 0,947. Z-статистика соответствовала 9,153 при р 0,0001. При пороге отсечения К, равном 0,15, диагностическая чувствительность составила 97,7%, диагностическая специфичность 77,6%, а диагностическая точность 84,06%. Пример 1 (рис. 5.2.). Больной К. 50 лет, поступил в кардиологическое отделение №2, Городской больницы скорой медицинской помощи с жалобами на сжимающие боли в области сердца в течение 12 часов, связанные с эмоциональным перенапряжением. Прием нитроглицерина, незначительно купирует боль на непродолжительное время. Из анамнеза известно, что пациент страдает стенокардией напряжения в течение 2х лет, гипертонической болезнью в течение 5 лет, постоянной гипотензивной терапии не принимает. Курит в течение 15 лет. Артериальное давление при поступлении 140/90 мм.рт.ст. ЧСС 100 в мин. На ЭКГ ритм синусовый, неполная блокада правой ножки пучка Гиса, Гипертрофия левого желудочка. Маркеры некроза миокарда не превышают нормальных значений. Диагноз при поступлении: ИБС. Нестабильная (прогрессирующая) стенокардия. Гипертоническая болезнь III ст, ст АГ 1, риск 4 (очень высокий). Риск возникновения конечных точек, оценен как низкий. При наблюдении пациента в течение года, развитие события отнесенного к неблагоприятному исходу не отмечено.
Примечание: В первой строке указаны названия показателей; во второй-коэффициенты; в третьей-значения у больного; в четвертой значения полученные при умножении коэффициента и значения у больного. Красным обозначено значение коэффициента К.
Пример 2 (рис. 5.3.). Больной Б. 60 лет, поступил в кардиологическое отделение №1, Городской больницы скорой медицинской помощи с жалобами на давящие боли в области сердца, иррадиирующие в нижнюю челюсть, чувство нехватки воздуха, выраженную общую слабость. Данные жалобы беспокоят в течение 6 часов, появившиеся после физической нагрузки, не купирующиеся приемом нитроглицерина. Из анамнеза известно, что пациент в течение 10 лет страдает ишемической болезнью сердца, гипертонической болезнью в течение 5 лет, дважды в течение 1 года госпитализировался в кардиологическое отделение с диагнозом нестабильная стенокардия. Вредных привычек не имеет. Артериальное давление при поступлении 100/60 мм.рт.ст. ЧСС 110 в мин. На ЭКГ ритм синусовый, очаговые изменения нижней стенки левого желудочка. Миоглобиновый, тропониновый тест положительные. Диагноз при поступлении: ИБС. Острый инфаркт миокарда нижней стенки левого желудочка с зубцом Q. Гипертоническая болезнь III ст, ст АГ достигнуто целевое, риск Z - коэффициент множественной регрессии, рассчитываемый по формуле Z= -5,57+l,6 T+0,015 CD40-0,03 CPB+13,0 ATII+0,12 NaC+0,0045 ILl+0,02 IL4 +0,07 IL10 -0,04 IL6 - 0,07 ФНОа, T- тяжесть состояния: 1 - НС на фоне СД, 2 - ИМ на фоне С Д. sCD40L - уровень растворимого лиганда CD40 в сыворотке крови, нг/мл СРВ - уровень С-реактивного белка в сыворотке крови, мл/л АТП - уровень ангиотензина-П в сыворотке крови, нг/мл CNP - уровень натрийуретического пептида С в сыворотке крови, пмоль/мл ILlp - уровень интерлейкина-1 (3 в сыворотке крови, пг/мл IL4 - уровень интерлейкина-4 в сыворотке крови, пг/мл IL6 - уровень интерлейкина-6 в сыворотке крови, пг/мл IL10 - уровень интерлейкина-10 в сыворотке крови, пг/мл
131 ФНОа - уровень фактора некроза опухоли-а в сыворотке крови пг/мл. При определении риска развития сердечно-сосудистых осложнений определяются числовые значения параметров модели, рассчитывается коэффициент множественной регрессии путем умножения каждого параметра на соответствующий коэффициент, находится сумма полученных значений, учитывая свободный член -5,57. Далее коэффициент Z подставляется в выражение для расчета коэффициента прогнозирования и определяется его значение.
Больной Л. 65 лет, поступил в кардиологическое отделение №3, Городской больницы скорой медицинской помощи с жалобами на сжимающие боли в области сердца, в течение 24 часов, умеренно купирующиеся после приема нитро 133 глицерина на непродолжительное время, одышку при прохождении расстояния 100 метров. Из анамнеза известно, что пациент страдает стенокардией напряжения в течение 10 лет, в 2006 году перенес инфаркт миокарда, лечился стационарно, гипертонической болезнью в течение 10 лет, постоянной гипотензивной терапии не принимает. Кроме того у пациента имеется Сахарный диабет 2 типа в течение 15 лет, принимает постоянно гипогликемическую терапию, контроль гликированного гемоглобина был 1 месяц назад -8%. Вредные привычки отрицает. Артериальное давление при поступлении 150/90 мм.рт.ст. ЧСС 90 в мин. На ЭКГ ритм синусовый, неполная блокада правой ножки пучка Гиса, рубцовые изменения передне-перегородочной стенки левого желудочка, гипертрофия левого желудочка. Маркеры некроза миокарда не превышают нормальных значений. Диагноз при поступлении - ИБС. Нестабильная (прогрессирующая) стенокардия. ПИКС (2006г.) Гипертоническая болезнь III ст, ст АГ 1, риск 4 (очень высокий). Сахарный диабет 2 типа, рекомендованный уровень гликированного гемоглобина 7,5%. При рассчете коэффициента К риск возникновения неблагоприятного исхода оценен как низкий. При наблюдении пациента в течение 12 месяцев, развитие конечных точек не зарегистрировано.
Больной Р. 57 лет, поступил в кардиологическое отделение №2, Городской больницы скорой медицинской помощи с жалобами на сжимающие боли в области сердца, иррадиирующие в левую руку, не купирующиеся после приема нитроглицерина, перебои в работе сердца, выраженную одышку, общую слабость, потливость в течение 14 часов. Из анамнеза известно, что пациент страдает стенокардией напряжения в течение 7 лет, гипертонической болезнью в течение 10 лет, принимает постоянно гипотензивную терапию, сахарным диабетом в течение 7 лет, постоянной гипогликемической терапии не принимает. Вредные привычки отрицает. Артериальное давление при поступлении 90/50 мм.рт.ст. ЧСС ПО в мин. На ЭКГ ритм синусовый, одиночная желудочковая экстрасистолия, очаговые изменения пе-реде-перегородочной, верхушечной областей левого желудочка, гипертрофия левого желудочка. Тропониновый тест -положительный. Диагноз при поступлении- ИБС. Острый инфаркт миокарда передне-перегородочной, верхушечной областей левого желудочка, без Q. Гипертоническая болезнь III ст, ст АГ 0, риск 4 (очень высокий). Сахарный диабет 2 типа, рекомендованный уровень гликированного гемоглобина 7,5%. Риск возникновения неблагоприятного исхода оценен как высокий. По истечение 7 месяцев наблюдения, у пациента отмечено возникновение частой желудочковой экстрасистолии высокой степени градации.
