Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы.
1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе диффузного токсического зоба
1.2. Клиническая симптоматика диффузного токсического зоба
1.3. Методы лечения диффузного токсического зоба
ГЛАВА II Материалы и методы исследования
2.1. Клиническая характеристика больных
2.2. Клиническое обследование больных
2.3. Лабораторные методы обследования
2.4. Инструментальные методы диагностики
2.5. Методика оценки качества жизни
2.6. Статистическая обработка данных
ГЛАВА III. Результаты собственных исследований и их обсуждение.
3.1. Влияния возраста больных на эффективность применения терапии
3.2. Влияния длительности заболевания на эффективность применения терапии
3.3. Эффективность применения тиреостатической терапии от степени увеличения щитовидной железы
3.4. Влияние применения тиреостатической терапии на уровень клинико- диагностического индекса
3.5. Влияние тиреостатической терапии на уровень тиреоидных гормонов
3.6. Влияние тиреостатической терапии на сократительную функцию миокарда
3.7. Влияние тиреостатической терапии на уровень тиреоидных антител
3.8. Оценка качества жизни по результатам тестирования с помощью формы SF-36
ГЛАВА IV.Заключение...
Выводы
Практические рекомендации
Список литературы
- Клиническая симптоматика диффузного токсического зоба
- Методы лечения диффузного токсического зоба
- Клиническое обследование больных
- Влияния длительности заболевания на эффективность применения терапии
Введение к работе
Распространенность патологии щитовидной железы в течение последнего десятилетия имеет выраженную тенденцию к дальнейшему росту. Этому способствует влияние неблагоприятных факторов внешней среды. Многочисленность органов и систем, реагирующих на тиреоидные гормоны, ставит проблемы тиреодологии в сферу интересов многих медицинских дисциплин, а возрастающая частота заболеваний щитовидной железы среди населения, выводит эти проблемы на первый план современной эндокринологии.
В настоящее время одной из самых важных проблем является выяснение патогенеза аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, формирующих едва ли не самую распространенную группу тиреоидной патологии. Суть развития аутоиммунных заболеваний щитовидной железы состоит в генетическом дефекте иммунной защиты, генов главного комплекса гистосовместимости (major histocompatibility complex,МНС), который у человека носит название системы лейкоцитарных антигенов (human leukocyte antigens, HLA), сцеплен с системой HLA и характеризуется нарушением антител распознающей функции иммуннокомпетентных клеток [135]. Нарушение в системе иммунорегуляции, приводит к развитию аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. Отчасти они имеют генетические причины [100], а отчасти связанны с воздействием окружающей среды [149, 156]. Наследование аутоиммунных заболеваний щитовидной железы не подчиняется простым генетическим законам, а пенетрантность и проявление зависят от таких внешних факторов, как стресс, инфекции, травмы, лекарственные средства, курение, облучение, питание (в том числе потребление йода), беременность и старение, каждый их которых влияет на иммунную систему [61,112,149,156].
Идеальное лечение гипертиреоза должно устранять его причину. Однако, при наиболее распространенных заболеваниях, вызывающих гиперсекрецию щитовидной железы, это невозможно. В настоящее время лечение направлено на снижение избыточной продукции тиреоидных гормонов щитовидной железы путем торможения их синтеза или освобождения, либо посредством удаления самой щитовидной железы хирургическим способом или радийодом [16].
В лечебной практике нет единого мнения о методах подхода к лечению заболевания, в большинстве случаев предпочтение отдается оперативному вмешательству, и радиойодтерапии как наиболее радикальным методам, что не всегда оправданно и в отдаленном прогнозе приводит к нежелательным последствиям. Несмотря на достаточно большой опыт, накопленный современной тиреоидологией, остаются спорные вопросы относительно выбора метода лечения в той или иной клинической ситуации при ДТЗ. Ни один из существующих методов не является идеальным, у каждого есть свои плюсы и минусы и ответственность за принятие решения всегда остается на практикующем враче, обуславливающем свой выбор конкретной клинической ситуацией у конкретного больного. В связи, с чем необходимость углубленного и всестороннего изучения данной проблемы обуславливает актуальность проводимой работы.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:
Оценить клинико-иммунологческие показатели и качество жизни больных с диффузным токсическим зобом на фоне тиреостатической терапии.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
Оценить динамику клинического диагностического индекса на фоне лечения у больных с диффузным токсическим зобом;
Изучить влияние возраста больных, длительности заболевания и степени увеличения щитовидной железы на эффективность применения тиреостатической терапии;
Оценить влияние тиреостатической терапии тирозолом на уровень АТ-гТТГ, АТ-ТПО и АТ-ТГ у больных с диффузным токсическим зобом;
Изучить динамику сократительной функции миокарда у больных с диффузным токсическим зобом на фоне лечения тирозолом;
Провести оценку качества жизни пациентов с диффузным токсическим зобом.
НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ:
Оценена клиническая эффективность тиреостатической терапии тирозолом в лечении диффузного токсического зоба. Определено клиническое значение иммунологических маркеров диффузного токсического зоба.
Впервые произведена оценка качества жизни больных с диффузно- токсическим зобом по данным методики Medical Outcomes Study 36-Item Short Form Health Survey (SF-36). На фоне полугодовой комплексной терапии препаратом тирозол, доказано значительное улучшение качества жизни пациентов. На основании проведенного корреляционного анализа выявлена достоверная связь между субъективными показателями качества жизни и объективными методами обследования у пациентов с диффузным токсическим зобом.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:
Лечебная тактика, направленная на улучшение клинико- иммунологических параметров у больных с диффузным токсическим зобом.
Зависимость между клинико-иммунологическими показателями, а также возрастом и длительностью заболевания у больных ДТЗ.
Особенности качества жизни пациентов с ДТЗ и его оценка на фоне терапии.
Клиническая симптоматика диффузного токсического зоба
Одно из ведущих мест в патологии щитовидной железы принадлежит диффузному токсическому зобу (ДТЗ). В России в качестве синонима термина болезнь Грейвса традиционно используется термин диффузный токсический зоб, который имеет ряда существенных недостатков. Во-первых, он характеризует лишь макроскопическое и функциональное изменение ткани щитовидной железы, которое не является единственным для болезни Грейвса. С одной стороны, увеличения железы может не быть, с другой стороны, зоб может быть не диффузным. Диффузное увеличение щитовидной железы в сочетании с тиреотоксикозом может иметь место при других заболеваниях, в частности при так называемой функциональной диффузной автономии. Использование более широкого термина "болезнь" применительно к обсуждаемому заболеванию более целесообразно, поскольку он в большей мере подчеркивает системность аутоиммунного процесса. А так же, во всем мире традиционно наиболее часто используется и, таким образом, узнается именно термин болезнь Грейвса [26].
ДТЗ является одним из наиболее часто встречающихся аутоиммунных заболеваний — его распространенность достигает 0,1% населения [158].
При ДТЗ характерно наличие HLA-B8, В15, DR3, DR4 [70, 141]. В одном из исследований было показано, что у больных с ДТЗ значительно чаще встречается и HLA-DQA 1 0501. Эти данные свидетельствуют о том, что HLA-DQA1 0501 или сцепленный с ним неизвестный ген определяет большую восприимчивость к ДТЗ [167].
Ряд исследователей изучали значение генетической предрасположенности в патогенезе ДТЗ. В ретроспективном исследовании, в которое было включено 4883 пары близнецов, исследователи пришли к выводу, что доминирующее значение в патогенезе ДТЗ имеет наследственная предрасположенность, а не воздействие факторов окружающей среды [38].
Так было установлено, что конкордантность у однояйцевых близнецов по ДТЗ составляет 20 — 30%, при этом роль генетической предрасположенности в его патогенезе ДТЗ, по сравнению с факторами окружающей среды, достигает 80% [39]. Риск развития заболевания для сибсов составляет порядка 5 — 10%, при этом для HLA-идентичных сибсов — только 7%, что значительно меньше, чем для однояйцовых близнецов и свидетельствует о том, что гены комплекса HLA вносят весьма умеренный вклад в генетическую предрасположенность к ДТЗ. Многие исследования выявили ассоциацию ДТЗ с HLA-DR3 у лиц европейской расы и различные ассоциации других аллелей HLA для других этнических групп [79].
Частота заболевания составляет 23 на 100 тыс. населения, встречается у лиц любого возраста, но особенно часто после 20-30 лет (самый трудоспособный возраст).
В районах зобной эндемии это отношение составляет 5:1 [17]. Значительное увеличение потребления йода в регионах йодного дефицита с одной стороны может привести к увеличению заболеваемости тиреотоксикозом за счет декомпенсации функциональной автономии щитовидной железы, а, кроме того, может ускорить манифестацию ДТЗ у предрасположенных лиц [53, 115]. Болеют ДТЗ преимущественно женщины молодого возраста, пик заболеваемости приходится на возраст между 25 и 40 годами[14, 23]. Все аутоиммунные заболевания, включая, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, с большой частотой поражают женщин [148, 149, 155]. Считается, что это связанно не столько с влиянием определенных генов главного комплекса гистосовместимости, сколько, наиболее вероятно, с действием гормональных факторов [102,107,142,150].
В не эндемичных по зобу местностях, отношение больных женщин и мужчин может достигать 7:1 [129]. В регионах с адекватным йодным обеспечением (например, в США, Великобритании, Канаде, странах Скандинавии) ДТЗ является наиболее частой причиной тиреотоксикоза.
Методы лечения диффузного токсического зоба
Основная клиническая симптоматика обусловлена повышенной секрецией тиреоидных гормонов и повышенной чувствительностью к катехоламинам. Избыток тиреоидных гормонов увеличивает обмен веществ в организме, вызывая калоригенный эффект, усиливает катаболизм белков и жиров. Все это ведет к проявлению многочисленной клинической симптоматики.
Клиническая картина весьма вариабельна - варьирует от предельно ярко очерченных форм с очевидным с первого взгляда диагнозом, главным образом, благодаря сочетанию экзофтальма с резким похуданием и тремором, до стертых, моносимптомных вариантов.
1. Сердечно сосудистая система: постоянная, реже пароксизмальная синусовая тахикардия, экстрасистолия, пароксизмальная, реже постоянная мерцательная аритмия, преимущественно систолическая артериальная гипертензия, миокардиодистрофия, сердечная недостаточность ("тиреотоксическое сердце").
2. Катаболический синдром: похудание, субфебрилитет, горячая кожа, потливость, повышенный аппетит, мышечная слабость.
3. Нервная система: повышенная возбудимость, плаксивость, суетливость, симптом Мари (тремор пальцев вытянутых рук), тремор всего тела («симптом телеграфного столба»).
4. Глазные симптомы развиваются в результате нарушение вегетативной иннервации глаза. Их описано более 50, наиболее часто встречающиеся симптомы Грефе, Кохера, Мебиуса, Жоффруа, Штельвага.
5. Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) - поражение периорбитальных тканей аутоиммунного генеза, в 95% случаев сочетающееся с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы, клинически проявляющееся дистрофическими изменениями глазодвигательных мышц и других структур глаза. Выделяют 3 степени тяжести ЭОП. В ряде случаев ДТЗ манифестирует позднее ЭОП. Соотношение мужчины и женщины 5:1, в 10% случаев ЭОП односторонняя. Антитела к рецепторам ТТГ (АТ-гТТГ) имеют несколько функционально и иммунологически различных субпопуляций. Мутантные варианты АТ-гТТГ могут вызывать иммунное воспаление ретробульбарной клетчатки. Иммунное воспаление ретробульбарной клетчатки приводит к избыточному отложению гликозаминогликанов и уменьшению объема полости глазницы с развитием экзофтальма и дистрофии глазодвигательных мышц. Тяжесть ЭОП не коррелирует с тяжестью сопутствующей тиреопатии. ЭОП начинается постепенно, часто с одной стороны. Хемоз, чувство давления за глазными яблоками, повышенная светочувствительность, ощущение инородного тела, "песка в глазах". Далее симптоматика нарастает. Инструментальные методы исследования (УЗИ- , МРТ орбит) позволяют определить протрузию глазного яблока, толщину глазодвигательных мышц в том числе в рамках контроля и оценки, эффективности лечения [29].
6. Эктодермальные нарушения: ломкость ногтей, выпадение волос.
7. Дермопатия встречается менее, чем у 2% пациентов, локализуется, как правило, в местах травматизации (голень) и практически всегда сочетается с тяжелой эндокринной офтальмопатией. [125].
8. Система пищеварения: боли в животе, неустойчивый стул со склонностью к поносам, тиреотоксический гепатоз.
9. Эндокринные железы: дисфункция яичников вплоть до аменореи, фиброзно-кистозная мастопатия, гинекомастия, нарушение толерантности к углеводам, тирогенная относительная, то есть при нормальном или повышенном уровне секреции кортизола, надпочечниковая недостаточность (умеренной выраженности меланодермия, гипотония).
Клиническое обследование больных
Диагностика тиреотоксикоза, оценка адекватности тиреостатической терапии осуществлялась путем исследования состояния гипофизарно- тиреоидной системы, для чего проводилось определение свободной фракции тироксина (свободный Т4), свободной фракции трийодтиронина (свободный Тз), а также тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ) в сыворотке крови. Кровь получали путем пункции локтевой вены пациента натощак. Исследования гормонов проводились в лаборатории кафедры эндокринологии и диабетологии РМАПО.
ТТГ определялся иммунолюминометрическим методом (твердофазный двухсайтовый анализ с использованием пары мышиных моноклональных антител к разным эпитопам молекулы ТТГ) с помощью реактива TSH ILMA фирмы "IMMUNOTECH" (Чехия) на анализаторе Amersham фирмы AmerCard (Франция). Нормальными показателями для ТТГ являлись рамки от 0,17 до 4,05 mlU/1.
Для определения свободного Т4 применялся иммунолюминесцентный метод (твердофазный конкурентный анализ с использованием специфических мышиных моноклональных антител к тироксину) с использованием тест наборов Free Т4 LIA фирмы "IMMUNOTECH" (Чехия). В качестве нормативов для свободного Т4 были приняты значения от 10,9 до 23,2 pmol/1.
Определение свободного Тз так же проводилось с помощью иммунолюминесцентного метода (твердофазный конкурентный анализ с использованием специфических мышиных моноклональных антител к тироксину) с использованием тест наборов Free Тз LIA фирмы "IMMUNOTECH" (Чехия).Нормальными результатами считались значения от 2.30 до 5.80 pmol/1.
С целью диагностики заболевания и определения выраженности аутоиммунных процессов в щитовидной железе определялись уровни циркулирующих в крови аутоантител к рецептору 111, тиреоглобулину, тиреопероксидазе.
Значимые патогенетические антитела к рецептору ТТГ (Ат-гТТГ) определялись методом, основанном на конкурентном связывании этих рецепторов с бычьим ТТГ, меченным J. Использовались реактивы фирмы CIS bio international (Франция). Антитела к рецептору ТТГ исследовались у больных до начала и через 6 месяцев тиреостатической терапии. За норму принимали уровень концентрации антител к рецептору ТТГ не превышающие 11 ед/л.
Исследование антител к тиреоглобулину (АТ-ТГ) осуществлялось путем анализа типа «сэндвич» с помощью реактивов ANTI-hTg IRMA фирмы IMMUNOTECH (Чехия), для чего использовался гамма-счетчик MULTIGAMMA 1261 фирмы WALLAC. Концентрация антител тиреоглобулину от 0 до 150 ед/л считались нормальными.
Антитела к тиреопероксидазе (АТ-ТПО) определялись методом иммуноферментного анализа с хемилюминесцентной детекцией с применением тест наборов AntiMsA фирмы AmerCard (Франция) на анализаторе AmerLite (AmerCard (Франция)). За норму принимали концентрацию антител от 0 до 1 ед/л.
На начальном этапе всем пациентам проводился полный биохимический анализ крови, и общий анализ мочи, для исключения наличия острых инфекционных процессов, тяжелых нарушений функций печени и почек. Контроль токсического действия препарата проводился клинический анализ крови с обязательным подсчетом лейкоцитарной формулы, раз в десять дней, для верификации возможных клеточных сдвигов в системе кроветворения.
Влияния длительности заболевания на эффективность применения терапии
Для определения влияния длительности заболевания больных на эффективность применения проводимой терапии пациенты были поделены на три подгруппы: длительность заболевания до 6 месяцев от начала заболевания, длительность заболевания от 6 месяцев до 12 месяцев и с длительностью заболевания более года.
Длительность заболевания в первой подгруппе составила в среднем 3.06±1.97 месяца, от 3 месяцев до 6 мес. В данной подгруппе пациентов с длительностью заболевания до 6 месяцев вошло 25 пациентов, что составило 39,68% от общего числа обследуемых пациентов.
Во второй подгруппе длительность заболевания составила в среднем 8.31±2.09 месяца, от 6 месяцев до 12 месяцев. Пациентов с длительностью заболевания от 6 месяцев до года наблюдалось 23 человека. Что составило 36,51% от общего числа обследуемых пациентов.
И в третьей подгруппе с длительностью заболевания более года наблюдалось 15 пациентов, что составило 23,81% от общего числа обследуемых пациентов, в среднем длительность заболевания была 13,31 ±3,45 месяца.
Данные представлены в таблице 15 Как видно из выше приведенной таблицы во всех подгруппах с различной длительностью заболевания прослеживается достоверное (р 0,001) снижение уровня св.Т4 от исходного показателя, до начала лечения и в процессе проводимой терапии.
В первой группе, у пациентов с длительностью заболевания до 6 месяцев уровень св.Т4 снижается от 44,52±4.48 pmol/1 до 18,34±1,22 pmol/1 со статистической достоверностью р 0001 по сравнению с исходными показателями.
Во второй подгруппе уровень св.Т4 снижается от 44,66±5.46 pmol/1 до16.26+0.97 рто1Л с длительностью заболевания от 6 месяцев до года, через месяц проводимой терапии. Динамика уровня СВ.Т4 в зависимости от длительности заболевания (М±т)
В третьей подгруппе исходно уровень св.Т4 в данной подгруппе составил 33.80±2.12 pmol/1, через месяц проводимой терапии, уровень св.Т4 снизился до 18.47±0.99 pmol/1, данная динамика статистически достоверна с р 0.01.Кроме того, через три месяца уровень св. Т4 так же снижается с достоверностью р 0,001 по сравнению с исходными показателями, у всех пациентов не зависимо от длительности заболевания ДТЗ.
Таким образом, можно говорить, что независимо от длительности заболевания при назначении проводимой адекватной терапии тирозолом в дозе 20 мг/сут отмечается достоверное снижение св.Т , то есть наблюдается достижение эутиреоидного статуса, через месяц и данная динамика сохраняется и через три месяца, на фоне поддерживающей терапии.
В исследовании наблюдались пациенты с различной степенью увеличения щитовидной железы. В первой группе больных с увеличением щитовидной железы I степени составило 16 человек (47% от общего числа обследуемых пациентов данной группы), с объемом щитовидной железы в среднем 23.03±1.37 см . И со II степенью увеличения щитовидной железы 18 пациентов (53% от общего числа обследуемых пациентов данной группы), объем в среднем составил 39.93±3.41 см, по результатам ультразвукового исследования щитовидной железы. Изначально объем щитовидной железы составил 37.8±3.20 см3, через месяц он составил 38.1413.07 см3 (р 0.5) и через три месяца 41.0513.57 см3 (р 0.5), в исследовании нами не было установлено уменьшения объема щитовидной железы в процессе лечения.
Во второй группе наблюдались так же пациенты со I и II степенью увеличения щитовидной железы. II степень увеличения щитовидной железы определялась у 10 пациентов -62.5% (от общего числа обследуемых пациентов данной группы), объем щитовидной железы в среднем составил 26.09±1.22 мл по результатам ультразвукового исследования. II степень увеличения щитовидной железы определялась у 6 пациентов -37.5% (от общего числа обследуемых пациентов данной группы), объем щитовидной железы в среднем составил 38.211.61мл по результатам ультразвукового сканирования.
В третьей группе наблюдалось 13 пациентов со II степенью увеличения щитовидной железы. Средний объем щитовидной железы у мужчин составил 50,08 1 3,31см3 и средний объем щитовидной железы у женщин составил 63,73 19,77 см3 по результатам ультразвукового сканирования.
Для оценки эффективности проводимой терапии все пациенты были поделены на две подгруппы, в зависимости от степени увеличения щитовидной железы. Результаты представлены в таблице 16.
Как видно из таблицы у пациентов в первой группе с щитовидной железой I степени увеличения отмечается статистически достоверное снижение уровня СВ.Т4 с 48.2415.64 pmol/1 до 16.3910.85 pmol/1 соответственно (р 0.001) и в подгруппе пациентов с увеличением щитовидной железы II степени увеличения с 43.3414.15 pmol/1 до 18.4611.36 pmol/1 соответственно (р 0.001). В процессе лечения не наблюдалось статистически достоверной динамики в изменении объема щитовидной железы по сравнению с исходными показателями как через 1 месяц так и через 3 месяца.
