Введение к работе
Актуальность темы
Болезни органов дыхания (БОД) являются одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения во всем мире, и занимают лидирующее положение среди причин заболеваемости и смертности в большинстве стран мира (WHO, 2008).
Для Кыргызстана БОД представляют собой важную социально-экономическую и медицинскую проблему и занимают первое место в структуре заболеваемости взрослых и подростков, и третье место в общей структуре смертности, составляя 9,4% от общего числа умерших (Здоровье населения и деятельность учреждений здравоохранения Кыргызской Республики, 2008). По результатам европейского научно-аналитического обзора, в нашей стране показатель смертности от БОД в абсолютных цифрах превышает аналогичный среднеевропейский показатель в 2-3 раза, составляя 165 на 100 000 населения, при его среднеевропейском значении 65 на 100 000 (European Lung White Book, 2003). При этом значительную долю болезней органов дыхания составляет хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), которая в условиях высокогорья имеет существенные особенности течения (Истамбекова Д.Н., 1979; Миррахимов М.М. и соавт., 1997), и чаще приводит к развитию тяжелых осложнений, таких как легочная гипертензия и хроническое легочное сердце (GOLD, 2006). В результате, у пациентов с ХОБЛ значительно чаще и раньше наступает летальный исход. По данным европейского обзора, Кыргызстан занимает первое место по смертности от ХОБЛ среди других европейских стран (European Lung White Book, 2003).
На сегодняшний день ХОБЛ является четвертой причиной смертности в мире. Более того, во всем мере отслеживается тенденция к ухудшению эпидемиологической ситуации по ХОБЛ. В частности, к 2030 году ХОБЛ будет третьей причиной смертности в мире (WHO, 2008).
Высокие показатели смертности, по-видимому, объясняются комплексом факторов, как социально-экономических, так и этиопатогенетических (GOLD, 2006). Параллельно накоплению знаний о факторах риска ХОБЛ, все выше стала оцениваться роль взаимодействия генетического фактора и факторов окружающей среды. ХОБЛ является полигенным заболеванием и классическим примером взаимодействия факторов внешней среды и генов, при этом доказанным генетическим фактором является наследственная недостаточность альфа-1-антитрипсина (ААТ) (GOLD, 2006; Stoller J.K., Aboussouan L.S., 2005).
В списке возможных причин высокой смертности от БОД в Кыргызстане, включающем климато-географические особенности Кыргызстана (Истамбекова Н.Д., 1979; Brimkulov N.N. et al., 1992), влияние факторов внешней среды, высокую распространенность курения (Мейманалиев Т.С., Бекбасарова Ч.Б., 1999), недостаточно рациональную
систему оказания медицинской помощи больным БОД на национальном уровне, наименее изученными являются генетические факторы.
Дефицит альфа-1-антитрипсина (ААТ) является наследственным заболеванием, с аутосомно-рецессивным характером наследования, с неравномерной распространенностью в различных популяциях (Аверьянов А.В., Поливанова А.Э., 2007; Дидковский Н.А., Лебедев Ю.А., 1974; Миррахимов М.М., Ибраимов А.И., 1977; М. Luisetti, 2004; de Serres F, 2002). Роль дефицита ААТ как генетического фактора риска ХОБЛ доказана и относительно хорошо изучена (GOLD, 2006; Stoller J.K., Aboussouan L.S., 2005), однако классическое понимание дефицита ААТ на самом деле отражает суть заболевания лишь частично, и вопросов, на которые предстоит ответить, достаточно много. Стало ясно, что при дефиците ААТ возможны различные клинические особенности и функциональные проявления (McElvaney N.G. et al., 1997). Мнение о том, что врожденный дефицит встречается только у популяций белой расы, также изменилось, так как обнаружилось, что дефицит ААТ встречается во всех популяциях (М. Luisetti, 2004; de Serres F, 2002).
Ввиду отсутствия эффекта обычной базисной терапии у пациентов с ХОБЛ, имеющих недостаточность ААТ, быстрого прогрессирования заболевания и ранних сроков инвалидизации таких пациентов, раннее выявление недостаточности ААТ крайне важно. В США и других развитых странах диагностика и выявление лиц с дефицитом ААТ внедрены в практическое здравоохранение. На данный момент в США и странах Европы созданы специальные Национальные регистры пациентов с ААТ, и потому распространенность врожденной недостаточности ААТ относительно известна, хотя даже в этих странах дефицит ААТ считается мало диагностируемым заболеванием (ATS/ERS statement, 2003; Luisetti V., 2001; Schluchter М. D., et al, 1994; Wencker M., 1998). Считается, что в настоящее время выявляется лишь 5-10% ожидаемых случаев (ATS/ERS, 2003).
Дефицит ААТ, являясь наиболее распространенным генетически-обусловленным заболеванием, встречается относительно редко, с частотой около 0,02-0,06% (Hutchison D. С, 1998). Поэтому создание Национальных регистров и объединение их в международную единую базу данных, которая бы суммировала результаты по больным с дефицитом ААТ стран-участниц, является важнейшим способом расширения знаний о данной патологии. Именно поэтому одной из рекомендаций встречи экспертов ВОЗ в Женеве в 1996 году, было создание регистров.
В Кыргызстане до настоящего исследования проблема ААТ не
изучалась. Имеется единичное генетическое исследование жителей Памира
на территории Таджикистана, включающего в том числе небольшую выборку
кыргызской популяции (Спицын В.А., 1989). Более того, медицинские
лаборатории Кыргызстана, в том числе частные, не включают определение
дефицита ААТ в спектр предлагаемых исследований, не говоря уже о
генетических анализах. Все вышеперечисленное свидетельствует об
особой актуальности анализируемой проблемы для здравоохранения Кыргызстана. Необходимы исследования, направленные на изучение уровня ААТ в кыргызской популяции, изучение распространенности дефицита ААТ в Кыргызстане. Отсутствие разработок в данном направлении стало обоснованием для проведения данного исследования.
Связь темы диссертации с крупными научно-исследовательскими программами
Данное исследование выполнялось в рамках программы научно-исследовательских работ Кыргызско-Российского Славянского Университета и соответствовало приоритетным задачам Республиканской программы «Легочное Здоровье» на 2007-2010 гг.
Цель исследования - оценить уровень ААТ у кыргызов-пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и изучить его взаимосвязь с клинико-функциональными особенностями течения болезни с целью обоснования оптимизации ведения больных с ХОБЛ.
Задачи исследования
Изучить уровень ААТ в сыворотке крови у кыргызов-пациентов с ХОБЛ, в сравнении с контрольной группой.
Провести анализ клинико-функциональных особенностей ХОБЛ в зависимости от уровня ААТ.
3. Обосновать разработку рекомендаций по оптимизации ведения пациентов
ХОБЛ в Кыргызстане.
Научная новизна
Впервые исследован уровень ААТ у кыргызов-пациентов с ХОБЛ и здоровых кыргызов, что вносит определенный вклад в понимание роли дефицита ААТ в азиатских популяциях в целом.
Впервые выявлены случаи дефицита ААТ в Кыргызстане, подтвержденные фенотипированием, которым выявлены как гомозиготный, так и гетерозиготные фенотипы.
Подтверждены клинико-функциональные особенности хронической обструктивной болезни легких при дефиците ААТ, позволяющие адаптировать и использовать международные рекомендации в практическом здравоохранении.
Практическая значимость полученных результатов
Определен сывороточный уровень ААТ у кыргызов-пациентов с ХОБЛ и здоровых кыргызов.
Выявлены пациенты с ХОБЛ, имеющие дефицит ААТ.
Предложен алгоритм диагностики дефицита ААТ для практического здравоохранения.
Обоснована необходимость внедрения диагностики и ведения дефицита ААТ.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
Уровень ААТ у пациентов с ХОБЛ достоверно ниже уровня ААТ у здоровых лиц.
У кыргызов-пациентов с ХОБЛ встречается дефицит ААТ.
У пациентов с дефицитом ААТ хроническая обструктивная болезнь легких протекает с клинико-функциональными особенностями.
Целесообразно внедрить в практическое здравоохранение алгоритм диагностики дефицита ААТ.
Личный вклад соискателя
Сбор первичного материала, оценка, статистическая обработка и анализ полученных данных проведены лично автором. Автором освоена методика определения уровня альфа-1-антитрипсина в лаборатории, специализированной по диагностике дефицита альфа-1-антитрипсина (г. Марбург, Германия).
Внедрение в практику
Определение уровня сывороточного ААТ внедрено в практику
отделения пульмонологии Национального Госпиталя при Министерстве
Здравоохранения Кыргызской Республики. Результаты работы используются
в процессе додипломного обучения студентов лечебного факультета
Кыргызской Государственной Медицинской Академии им. И.К. Ахунбаева,
медицинского факультета Кыргызско-Российского Славянского
Университета.
Апробация результатов исследования
Материалы диссертационной работы были представлены на заседании Ассоциации врачей внутренней медицины (Бишкек, 2007); на IV Конгрессе Евро-Азиатского респираторного общества (Ташкент, 2008); конгрессе Европейского респираторного общества (Берлин, 2008); на объединенном заседании кафедры терапевтических дисциплин №1 Кыргызско-Российского Славянского Университета и кафедры госпитальной терапии Кыргызской государственной медицинской академии им. И.К. Ахунбаева (г. Бишкек, 07.10.2009); на заседании Научного Совета медицинского факультета Кыргызско-Росийского Славянского Университета (Бишкек, 2010); на 5-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (г. Бишкек, 2011).
Также материалы диссертационной работы были представлены на клинической конференции отделения пульмонологии Национального Госпиталя при МЗ КР, отделения пульмонологии ГКБ №6.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 14 работ, из них 7 статей и 7 тезисов.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста, иллюстрирована 16 таблицами и 4 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка использованной литературы. Библиография включает 180 источников литературы, в том числе 158 иностранных наименований.
