Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 14
1.1. Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний у больных ревматоидным артритом 14
1.2. Факторы риска и клинические проявления сердечнососудистых осложнений у больных ревматоидным артритом 16
1.3. Роль хронического воспаления в развитии атеросклероза
1.3.1. Факторы риска атеросклероза, обусловленные ревматоидным артритом 22
1.3.2. Значение цитокинов в атеросклеротическом воспалении 25
1.3.3. С-реактивный белок как маркёр сердечно-сосудистого риска у больных ревматоидным артритом
1.4. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе ишемической болезни сердца у больных ревматоидным артритом 30
1.5. Иммунная система как предиктор эндотелиальной дисфункции и методы её коррекции у больных ревматоидным артритом 36
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 41
Клиническая характеристика больных 41
Методы исследования 48
Инструментальные методы исследования 50
Лабораторные методы исследования 53
Статистическая обработка результатов исследования 56
Результаты собственных сследований 58
Роль традиционных факторов риска в развитии кардиоваскулярной патологии у больных ревматоидным артритом 60
Значение маркёров воспаления в развитии клинических проявлений сердечно-сосудистых осложнений у больных ревматоидным артритом 64
Цитокиновый статус у больных ревматоидным артритом, связь с клиническим течением заболевания и факторами риска сердечно-сосудистых осложнений 68
Показатели эндотелиальной функции у больных ревматоидным артритом с различными проявлениями ишемической болезни сердца 76
Эндотелиальная дисфункция и цитокиновый статус у больных ревматоидным артритом 87
Динамическое наблюдение с оценкой эффективности базисной терапии у больных ревматоидным артритом и ревматоидным артритом в сочетании с ишемической болезнью сердца. 92
Оценка качества жизни больных ревматоидным артритом, взаимосвязь с наличием кардиоваскулярной патологии и эффективностью терапии.
Заключение
Выводы
Практические рекомендации
Список литературы
- Факторы риска атеросклероза, обусловленные ревматоидным артритом
- Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе ишемической болезни сердца у больных ревматоидным артритом
- Инструментальные методы исследования
- Эндотелиальная дисфункция и цитокиновый статус у больных ревматоидным артритом
Факторы риска атеросклероза, обусловленные ревматоидным артритом
Кардиоваскулярная патология развивается у пациентов с РА значительно раньше, чем в популяции, и патогенетически связана как с неконтролируемым ревматоидным воспалением, так и с токсичностью противоревматических лекарственных препаратов. При РА наблюдается двукратное увеличение риска ИМ и инсульта, а в течение 10-15 лет от начала болезни кардиоваскулярные осложнения развиваются более чем у 1/3 пациентов с РА и у многих сразу приводят к летальному исходу. Причиной такой высокой сердечно-сосудистой летальности при РА является раннее, ускоренное развитие атеросклеротического поражения сосудов и артериальной гипертонии (АГ) [220, 218].
ССО при РА характеризуются множественным поражением коронарных сосудов, высокой частотой безболевой ишемии миокарда и «бессимптомного» ИМ, увеличением риска ИМ (в том числе «бессимптомного») ещё до развития клинических проявлений РА, ранними рецидивами ОКС, увеличением летальности после первого ИМ, связью с активностью воспаления [97, 240, 138, 151, 173]. Самую раннюю стадию атеросклеротического поражения сосудов отражают дисфункция эндотелия, снижение эластичности мелких и крупных сосудов, увеличение системной сосудистой резистентности, увеличение толщины комплекса интима-медиа. Эти изменения наблюдаются уже в дебюте РА, причём степень выраженности их нарастает с увеличением длительности болезни [232, 85, 154]. Для выявления ранних субклинических атеросклеротических изменений в сосудах, широко распространённых при РА, рядом авторов в качестве скринингового доступного и относительно недорогого метода применялось ультразвуковое исследование (УЗИ) сонных артерий [174, 240, 138, 151, 187, 216]. Средние значения толщины комплекса интима-медиа были достоверно выше у больных РА, чем в контроле. При этом отмечена ассоциация с длительностью болезни, внесуставными проявлениями и наличием РФ, деструкцией суставов, инвалидностью. Причём поражение сонных артерий не зависело от традиционных ФР. Было показано, что увеличение толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии на каждые 0,1 мм сопряжено с нарастанием риска ИМ на 11%. В диапазоне значений толщины комплекса интима-медиа от 0,6 до 1 мм частота ИБС у мужчин была повышена в 4,3 раза, у женщин - в 9,5 раз [97, 168].
Результаты многочисленных исследований демонстрируют высокое распространение клинических и субклинических проявлений АС у пациентов с РА, что диктует необходимость разработки тактики углублённого обследования данной категории больных на предмет сердечно-сосудистых катастроф и выработки профилактических мероприятий, способствующих предупреждению ССО, связанных с атеросклеротическим поражением сосудистой стенки.
В прогрессировании атеросклеротического поражения сосудов и связанных с ним осложнений при аутоиммунных заболеваниях участвует несколько факторов: накопление традиционных ФР развития ССЗ, аутоиммунное воспаление, лежащее в основе этих заболеваний, побочные эффекты противоревматической терапии (нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды (ГК) и др.) [56, 57, 127, 242].
Неоднозначны мнения в отношении доминирующего вклада традиционных факторов кардиоваскулярного риска у больных РА. В многочисленных работах подчеркивается, что традиционные ФР имеют ключевое значение лишь до формирования развернутого РА. В последующем более значимыми становились показатели активности заболевания, которые отражают выраженность системного аутоиммунного воспаления [205]. Согласно мнению F.Wolfe и соавт., основанному на данных эпидемиологического исследования, РА - независимый предиктор ИБС в общей популяции [245]. Почти у половины пациентов, страдающих РА, по результатам суточного мониторирования электрокардиограммы (ЭКГ) была обнаружена безболевая ишемия. Наличие РА, особенно в сочетании с гиперлипидемией, статистически значимо повышало риск развития ИМ [122].
Распространённость ССО и связь сосудистых катастроф с традиционными ФР и клиническими проявлениями РА была проанализирована в исследовании QUESTRA, проведенном в 2008г., включившем 4363 пациентов с РА из 48 клиник 15 стран. Анализ результатов показал, что распространённость ССЗ у больных РА в среднем составила 9,3% (3,6%-11,8%). Причём наиболее часто ИМ и ИБС наблюдались у мужчин и ассоциировались с традиционными ФР ССЗ и внесуставными проявлениями РА. Из традиционных ФР чаще встречались дислипопротеинемия (ДЛП), АГ и курение [183].
Некоторые авторы отмечали отсутствие существенных различий в уровнях общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), а также холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) у больных РА по сравнению с данными показателями в популяции [148]. Однако многочисленные экспериментальные, клинические и эпидемиологические данные убедительно свидетельствуют о ключевой роли ДЛП в развитии атеросклеротического поражения сосудов и его осложнений при РА [46, 193].
Несмотря на то, что причины возникновения некоторых ДЛП хорошо изучены, тем не менее, механизмы происхождения большинства ДЛП, в частности гипертриглицеридемий, а именно - несемейных форм комбинированной ДЛП и изолированной гипертриглицеридемий, до настоящего времени окончательно не выяснены.
Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе ишемической болезни сердца у больных ревматоидным артритом
Цитокины являются одними из основных медиаторов иммунной системы, опосредующих функцию эндотелия [68]. Ряд цитокинов - ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а, претендуют на роль маркёров прогрессирования ЭД и АС [68, 151]. Провоспалительные цитокины участвуют в иммунных и воспалительных реакциях, регулируя степень их выраженности и продолжительности, а также усиливают протромбогенную и вазоконстрикторную активность эндотелия. ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а и другие провоспалительные цитокины, участвуя в привлечении лейкоцитов к эндотелию, увеличивают связывание эндотелиальных клеток с липопротеидами низкой плотности, изменяют гомеостатические свойства эндотелия. Цитокины обладают не только локальным, но и системным эффектом - индуцируют острофазные реакции [59].
Ключевая роль в развитии воспалительных реакций отводится провоспалительным цитокинам - ИЛ-1, ФНО-а и особенно ИЛ-6 [11, 68]. ИЛ-6 запускает каскад локальных и системных воспалительных реакций посредством стимуляции выработки в гепатоцитах белков острой фазы: СРБ, фибриногена, компонентов комплемента и др. [39]. ИЛ-6 регулирует активность ингибиторов матриксных металлопротеиназ, поэтому от его уровня зависит содержание в коронарных поражениях белков внеклеточного матрикса. Увеличение содержания в стенках артерий ИЛ-6 ассоциируется с прогрессированием АС, ростом бляшек и их трансформацией в осложнённые коронарные поражения [198]. Ковалев И.А. с соавт. обнаружили экспрессию м-РНК ИЛ-6 в адипоцитах. Авторы предположили, что повышенный уровень ИЛ-6 у пациентов с ожирением может рассматриваться как фактор, предрасполагающий к развитию ССЗ [37].
Ряд работ демонстрирует, что провоспалительные цитокины усиливают экспрессию адгезивных молекул, рекрутируют в очаг атеросклеротического воспаления клетки общевоспалительного назначения и повышают их функциональную активность, стимулируют прокоагулянтную активность эндотелия [13, 38]. Характерной особенностью РА является дисбаланс между гиперпродукцией провоспалительных цитокинов преимущественно макрофагальной природы (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6 и др.) и антивоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, растворимый антагонист ИЛ-1), с преобладанием продукции первых над вторыми [78, 22].
ИЛ-10 относится к плейотропным цитокинам, продуцируемым Th2 типом Т-клеток, В-клетками, моноцитами и макрофагами. ИЛ-10 является важным эндогенным регулятором продукции воспалительных цитокинов макрофагами и Т-лимфоцитами в воспаленном суставе при РА, ингибирует широкий спектр иммунных реакций, включая продукцию цитокинов лимфоцитами, антигенпрезентацию и антигенспецифичную Т-клеточную пролиферацию [251, 91]. ИЛ-10 вызывает замедление продукции воспалительных цитокинов по принципу отрицательной обратной связи [91]. Имеющиеся в литературе сообщения о роли ИЛ-10 в развитии АС малочисленны и противоречивы.
Учитывая отсутствие достоверных данных о возможной роли цитокинов в развитии эндотелиальной дисфункции и АС у больных РА в сочетании с ИБС дальнейшие исследования в этом направлении представляются перспективными. Поскольку некоторые из маркёров и медиаторов воспаления (провоспалительные цитокины, СРБ) имеют самостоятельное прогностическое значение, следует рассмотреть возможность включения их в перечень традиционных ФР ССЗ. Кроме того, помимо диагностики и прогнозирования, механизмы воспаления являются ещё одной «мишенью» для воздействия лекарственных средств.
Анализ литературных данных свидетельствует о значимой роли иммунного воспаления в развитии атеросклеротического поражения сосудов и ЭД при сердечно-сосудистой патологии у больных РА. В связи с этим, особый интерес представляет изучение влияния БПВП на иммунные механизмы формирования и прогрессирования ЭД при РА, что позволит оптимизировать методы профилактики и терапии ССО у данной категории больных.
Как показывают данные ряда исследований, метотрексат или другие БПВП, несмотря на некоторые возможные токсические эффекты, снижают сердечно-сосудистый риск при РА [53, 66, 57, 101, 104]. Это подтверждает доминирующую роль системного воспаления в развитии и прогрессировании АС у больных РА.
В настоящее время доказано противовоспалительное и атеропротективное действие метотрексата у больных с хроническими воспалительными заболеваниями суставов [53, 66, 57, 118, 132]. Установлено, что терапия метотрексатом при РА влияет на синтез провоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов, повышение концентрации которых рассматривают как ключевые медиаторы атерогенеза и предикторы риска ССО в общей популяции и у больных РА [152].
Метотрексат обладает иммуномодулирующей активностью, подавляя синтез «провоспалительных» (ТЫ-тип) цитокинов и стимулируя синтез «противовоспалительных» (ТЬ2-тип) цитокинов. Применение метотрексата способствует снижению выработки и подавлению биологической активности провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6 и др.), лейкотриенов, ФНО-а, увеличению синтеза противовоспалительных цитокинов — ИЛ-4 и ИЛ-10 [101, 104, 152]. Полагают, что в результате действия ИЛ-4 и ИЛ-10 (Th2-цитокины) наблюдается снижение экспрессии ТЫ-цитокинов. Приём метотрексата вызывает снижение уровня острофазовых белков, ингибирует хемотаксис нейтрофилов, уменьшает продукцию токсических метаболитов кислорода, препятствует адгезии лейкоцитов к сосудистому эндотелию. В результате уменьшается выраженность сосудистых нарушений, лежащих в основе развития и прогрессирования атеротромбоза.
Инструментальные методы исследования
Биохимический анализ крови: СРБ - 20 мг/мл, ОХС -5,5 ммолъ/л, ХС ЛЕІНЕІ -4,3 ммолъ/л, ХС ЛПВП 0,9 ммолъ/л, ИА=5,1, сахар -4,9 ммолъ/л, ACT-12Ед/л, АЛТ- 8Ед/л, креатинин -99мкмолъ/л, РФ -23МЕ/мл. Ее- 5,3 мкмолъ/л. Фибриноген А-6,1 г/л. Уровень ЭТ-1 составил 10,2 фмолъ/л. Содержание ИЛ-б - 46,4 нг/мл, ИЛ-10-16,6нг/мл. Рентгенография суставов кистей: околосуставной остеопороз, сужение суставных щелей. Рентгенография суставов стоп: околосуставной остеопороз, сужение суставных щелей, кистовидные просветления в эпифизах Vплюсневой кости. ЭКЕ: без патологии. Суточное мониторирование ЭКЕ по Холтеру: за время наблюдения регистрировался синусовый ритм со средней ЧСС днем 80 уд.в мин., ночью -72уд. в мин. Минимальная ЧСС - 56 в мин. Максимальная ЧСС - 112 в мин. Ишемических изменений сегмента ST-Тне выявлено. Эктопическая активность сердца не зарегистрирована. ЭХО-КЕ: Атеросклероз аорты. Полости сердца не расширены. Сократимость миокарда удовлетворительная. Регургитация на митральном клапане 1,5(+). Был выставлен клинический диагноз: Ревматоидный артрит, полиартрит, серопозитивный, активность 3 степени, рентгенологическая стадия 1-2 степени, НФС 2 степени. Железодефицитная анемия лёгкой степени. В данном наблюдении у больной с высокой степенью активности РА и наличием ДЛП был выявлен высокий уровень ЭТ-1 и атеросклеротическое поражение аорты.
В качестве сравнения приводим выписку из истории болезни №23/0952 больного К., 55 лет, находившегося на обследовании и лечении в отделении ревматологии РКБ в декабре 2011г. Больной поступил с жалобами на боли в суставах обеих кистей, в лучезапястных и плечевых суставах постоянного ноющего характера, припухлость левого лучезапястного сустава, утреннюю скованность, продолжающуюся в течение 2-х часов.
Из анамнеза заболевания: страдает ревматоидным артритом около 3 лет. Лечился амбулаторно по месту жительства, принимал НПВС (диклофенак, мовалис, найз) с временным эффектом. С 2010 года получал базисную терапию метотрексатом в дозе 7,5мг в неделю, на фоне чего отмечал улучшение состояния - утренняя скованность стала менее продолжительной. В декабре 2011 года состояние больного ухудшилось: усилилась интенсивность болей в суставах, появилась припухлость левого лучезапястного сустава. В связи с чем больной был госпитализирован в ревматологическое отделение РКБ г. Махачкалы.
Наследственность по ревматическим и сердечно-сосудистым заболеваниям не отягощена. При осмотре состояние больного средней степени тяжести, кожные покровы и видимые слизистые бледно-розового цвета, периферические лимфоузлы не увеличены. Больной умеренного питания. ИМТ=22,4. В лёгких-везикулярное дыхание, частота дыхательных движений 16 в минуту. Тоны сердца при аускулътации ясные, ритм правильный, частота сердечных сокращений 76 в минуту, пульс - 76 в минуту, АД=110/75 мм рт.ст. Печень не увеличена. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. При оценке опорно-двигательного аппарата было выявлено: припухлость периартикулярных тканей левого лучезапястного сустава, болевое ограничение пассивных и активных движений в симметричных суставах кистей, в лучезапястных и плечевых суставах. В клинике проводились исследования: Общий анализ крови: гемоглобин - 140 г /л, эритроциты - 4,2x10 /л, лейкоциты - 4,0x109/л (эозинофилы - 3%, палочкоядерные - О, сегментоядерные - 60%, лимфоциты - 30%, моноциты - 7% ), СОЭ - 14 мм/ч. Общий анализ мочи: удельный вес - 1014, белок не обнаружен, лейкоциты - 0-1-2 в поле зрения, эритроциты - 0, эпителий плоский - 0-1 в поле зрения.
Биохимический анализ крови: СРБ - 6 мг/мл, ОХС - 3,9 ммолъ/л, ХС ЛПНП -3,0 ммолъ/л, ХС ЛПВП - 1,0 ммолъ/л, ИА=2,9, сахар - 3,6 ммолъ/л, ACT -13 Ед/л, АЛТ - 10 Ед/л, креатинин - 115 мкмолъ/л, РФ -отрицательный. Фибриноген А- 3,9 г/л. Уровень ЭТ-1 составил 3,45 фмолъ/л. Содержание ИЛ-6 - 12 нг/мл, ИЛ-10 30,1 нг/мл. Рентгенография суставов кистей: умеренный околосуставной остеопороз, сужение суставных щелей, экзостозные заострения по краю суставных площадок дисталъных отделов первых фаланг обеих кистей. Рентгенография суставов стоп: околосуставной остеопороз, сужение суставных щелей, кистевидные просветления в эпифизах дисталъных фаланг. ЭКГ: без патологии.
Суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру: за время наблюдения регистрировался синусовый ритм со средней ЧСС днём 76уд.в мин., ночью -68 уд. в мин. Минимальная ЧСС 58 уд. в мин. Максимальная ЧСС 125 уд. в мин. Ишемических изменений сегмента ST не выявлено. Эктопичекая активность сердца не зарегистрирована. ЭХО-КГ: Полости сердца не расширены. Клапаны интактны Сократимость миокарда удовлетворительная.
Был выставлен клинический диагноз: Ревматоидный артрит, полиартрит, серонегативный, активность 1 степени, рентгенологическая стадия 1 степени, НФС 1 степени, осложнённый остеоартрозом с преимущественной лолизацией в мелких суставах кистей. В данном наблюдении у больного с низкой активностью воспалительного процесса, хотя и определялось увеличение уровня ЭТ-1 в крови, но показатели его были достоверно ниже по сравнению с данными, полученными у больных с высокой степенью активности РА. Кроме того, при оценке липидного спектра обращает внимание, что уровень ОХС и ИА не превышали допустимых значений.
Таким образом, проведённые исследования показали наличие ЭД у больных РА и у пациентов с сочетанием РА и ИБС, коррелирующей с тяжестью течения заболевания и наличием нарушения липидного спектра крови. При сравнительной характеристике наиболее выраженное нарушение эндотелиальной функции было выявлено в группе больных РА в сочетании с ИБС, которое проявлялось повышением уровня ЭТ-1 в сыворотке крови. В данной группе больных и у пациентов с РА установлена прямая корреляционная связь между уровнем ЭТ-1 и показателями активности воспалительного процесса.
Эндотелиальная дисфункция и цитокиновый статус у больных ревматоидным артритом
Результаты проведённого нами исследования показали достоверное (р 0,01) повышение уровня цитокина провоспалительного профиля - ИЛ-6 в группе больных РА и РА в сочетании с ИБС по сравнению с контрольной группой. Умеренное повышение концентрации ИЛ-6 было выявлено и у больных ИБС, не страдающих РА. При этом было установлено, что наличие клинических проявлений ИБС у больных РА характеризовалось наиболее высокими цифрами ИЛ-6 по сравнению с данным показателем в других исследуемых группах. Полученные данные подтверждают, что ИЛ-6 не только играет существенную роль в инициации и прогрессировании иммунновоспалительного процесса, но и участвует в развитии АС и обусловленных им ССО. Таким образом, воздействие на медиаторы и маркёры воспаления может влиять на атеросклеротическое поражение сосудов как путём подавления воспалительного процесса, улучшая сердечнососудистые исходы, так и напрямую, блокируя иммунновоспалительное звено АС.
В последнее время широкое распространение получила гипотеза об общности ряда звеньев патогенеза ИБС и РА [51, 63, 65]. Одним из общих звеньев развития ИБС и РА является ЭД. Важное практическое значение при выделении групп высокого риска ССО имеет оценка содержания ЭТ-1 в сыворотке крови, как маркёра повреждения сосудистого эндетоелия. Проведенные исследования показали достоверное (р 0,01) повышение содержания ЭТ-1 в сыворотке крови всех исследуемых групп больных по сравнению с контрольной группой. При оценке показателя ЭТ-1 в исследуемых группах наибольшая его концентрация была выявлена в группе больных с сочетанием РА и ИБС и составила в среднем 17,5±3,4. При исследовании корреляционных связей между уровнем ЭТ-1 и клинико-лабораторными показателями активности у больных РА и РА в сочетании с ИБС установлено наличие достоверных связей с показателями индекса активности DAS28, ВАШ, СОЭ, СРБ, серопозитивностью по РФ. При оценке содержания ЭТ-1 в сыворотке крови больных РА с различным уровнем липидов крови наибольшая концентрация ЭТ-1 была выявлена в группе больных с нарушением липидного спектра. Таким образом, проведённые исследования показали наличие ЭД сосудистого русла у больных РА и у пациентов с сочетанием РА и ИБС, коррелирующей с тяжестью течения заболевания и наличием нарушения липидного спектра крови. Эти данные подтверждают важную роль иммунновоспалительного процесса в формировании дисфункции эндотелия на фоне имеющегося атеросклеротического поражения сосудистой стенки.
Учитывая данные, доказывающие, что эндотелиальная дисфункция является ключевым патогенетическим механизмом в развитии сердечнососудистых заболеваний при РА, представляет интерес изучение вазопротективной активности БПВП. Согласно данным исследования Н.К. Choi и соавт. долгосрочная супрессия системного воспаления при РА снижает риск развития ИБС посредством уменьшения сердечно-сосудистых катастроф. В ходе исследования было установлено, что лечение БПВП снижало общую летальность на 60%, главным образом за счёт снижения сердечно-сосудистой смертности на 70% [104].
До настоящего времени «золотым стандартом» среди БПВП остаётся метотрексат. В основе болезнь-модифицирующего действия метотрексата лежит регуляция активности Т-лимфоцитов [33, 66, 104, 215]. Кроме того, было продемонстрировано благоприятное противовоспалительное действие метотрексата на сердечно-сосудистую систему путём усиления образования аденозина, который при взаимодействии со своими рецепторами становится мощным эндогенным противовоспалительным медиатором, индуцирует выработку NO эндотелиальными клетками сосудов [101, 180]. Установлено, что терапия метотрексатом при РА влияет на синтез провоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов, повышение концентрации которых рассматривают как ключевые медиаторы атерогенеза и предикторы риска ССО в общей популяции и у больных РА [152]. Известно, что дислипидемическая модель при РА высоко атерогенна, несмотря на более низкую концентрацию ОХС в сыворотке крови. В формировании липидного профиля при РА существенную роль играют эффекты цитокинов на жировую ткань, посредством которых усиливается выделение свободных жирных кислот, происходит ускорение синтеза ТГ в печени, повреждение сосудистого эндотелия, угнетение активности липаз. Изменения обмена нейтральных липидов,повышение уровня ТГ приводит к угнетению синтеза ХС ЛПВП. Снижение уровня ХС ЛПВП является мощным предиктором сердечно-сосудистых событий [6, 7]. Следовательно, положительное влияние терапии метотрексатом на липидный спектр объясняется его опосредованным действием путём подавления провоспалительной цитокинемии.
В нашей работе изучалась эффективность влияния базисной противоревматической терапии метотрексатом на показатели цитокинового статуса и эндотелиальной функции у больных РА и у пациентов с сочетанием РА и ИБС. На фоне проводимой терапии у всех больных была достигнута положительная динамика клинико-лабораторных показателей. В группе больных РА динамика провоспалительной цитокинемии на фоне терапии метотрексатом характеризовалась достоверным снижением концентрации ИЛ-6 на 62,3% (р 0,05) от исходного уровня. У пациентов с сочетанием РА и ИБС применение метотрексата привело к снижению уровня ИЛ-6 на 28% (р 0,05).Исследование содержания ЭТ-1 в сыворотке крови обследованных больных в зависимости от применения БПРП показало, что у больных РА на фоне терапии метотрексатом отмечается снижение ЭТ-1 на 43,5% от исходного уровня (р 0,05), у пациентов с сочетанием РА и ИБС - на 27,8% (р 0,05).
