Введение к работе
Актуальность темы исследования и степень ее разработанности
Тревожно-депрессивные расстройства (ТДР) являются наиболее распространенным психическим заболеванием среди всех заболеваний общей врачебной практики (ОВП). По данным российской эпидемиологической программы КОМПАС (Клинико-эпидемиологическая программа изучения депрессии в практике врачей общесоматического профиля) (2004 г.), распространенность ТДР в ОВП колеблется от 24 до 64% (Оганов Р.Г. и др., 2005). Отмечается ежегодное увеличение в России на 3-5% количества больных, страдающих ТДР.
Эпидемиологические данные, а также исследования, проведенные отечественными и зарубежными учеными, свидетельствуют о том, что в структуре заболеваемости ТДР зачастую преобладают атипичные и стертые формы (Ушкалова А.В., 2006; Киричкова Г.А. и др., 2005; Parashar S. et al., 2006; Thombs B.D. et al., 2006). Около 50-80% больных ТДР являются пациентами ОВП, обращающихся за медицинской помощью по поводу соматических симптомов. Выявление врачами ОВП случаев ТДР затруднено, в связи с тем, что половина пациентов стараются умолчать об имеющихся симптомах ТДР (Bell R.A. et al., 2011).
ТДР в России не диагностируются и не лечатся, несмотря на высокую распространенность, социальную и экономическую значимость. Это связано с недостаточной информированностью врачей ОВП о распространенности, современных возможностях диагностики и терапии ТДР, а также недостаточно изученными механизмами развития ТДР и потому отсутствием высокоэффективных терапевтических стратегий.
Клеточно-молекулярные механизмы развития ТДР активно изучаются, но по-прежнему отсутствует стройная теория патогенеза этих расстройств. В последние годы внимание исследователей привлекает роль метаболических нарушений в развитии нейропсихической патологии. Активно обсуждается вопрос взаимосвязи ТДР и инсулинорезистентности (ИР), однако данные экспериментальных и клинических исследований противоречивы (Timonen M. et al., 2007). Некоторые исследования, основанные, главным образом, на клинических данных, указывают на связь ИР и ТДР, взаимосвязь между развитием ИР и депрессии была продемонстрирована в молодой популяции, и предполагается, что ИР может быть ключевым фактор формирования ТДР (Golomb B.A. et al., 2002; Frayn K., Kingman S., 1995).
Еще одним актуальным направлением в исследованиях механизмов развития ТДР является изучение особенностей нейрогенеза в головном мозге. Так, убедительно показано, что препараты с антидепрессивной активностью, стимулируют нейрогенез в некоторых регионах мозга (Drew M.R., Hen R., 2007; Jacobs B.L, 2002), однако особенности нарушения нейрогенеза при развитии ТДР практически не изучены.
Метаболические нарушения и повреждения механизмов пролиферации, дифференцировки клеток головного мозга могут быть спровоцированы действием стресса, одного из лидирующих этиологических факторов ТДР (Duman С.Н., 2010). Таким образом, представляется актуальным изучение взаимосвязи развития ТДР, ИР и нарушений нейрогенеза в комплексном клинико-экспериментальном исследовании.
В последние годы ИР рассматривается как один из ключевых механизмов развития ряда заболеваний головного мозга, в частности, болезни Альцгеймера, ряда нейропсихических расстройств (аутизм, шизофрения), тревожно-депрессивных расстройств ( A.I., P.I., C.R., 2012; Frayn K., Kingman S., 1997; Golomb B.A. et al., 2002), однако данные о роли локальной ИР в ткани головного мозга в формировании характерного для конкретной патологии типа нарушения структурной и функциональной пластичности мозга малочисленны и зачастую противоречивы. Изучение клеточно-молекулярных механизмов развития ИР позволит выявить новые молекулы-маркеры и молекулы-мишени для диагностики и терапии широкого круга заболеваний центральной нервной системы.
Цель исследования: изучить взаимосвязь инсулинорезистентности и тревожно-депрессивных расстройств у пациентов с метаболическим синдромом, оценить вклад дизрегуляции нейрогенеза, апоптоза в лимбической системе мозга в развитие тревожно-депрессивных расстройств в эксперименте.
Задачи исследования:
-
Выявить факторы, ассоциированные с развитием тревожно-депрессивных расстройств у пациентов с метаболическим синдромом и изучить особенности метаболических нарушений у пациентов с тревожно-депрессивными расстройствами.
-
Изучить выраженность инсулинорезистентности при метаболическом синдроме у пациентов с тревожно-депрессивными расстройствами.
-
Изучить особенности метаболических нарушений и поведенческих расстройств в экспериментальной модели депрессии у крыс.
-
Оценить особенности экспрессии маркеров нейрогенеза, апоптоза и инсулинорезистентности в ткани головного мозга в экспериментальной модели депрессии у крыс.
Научная новизна
Впервые установлены факторы риска (стресс, одиночество и отягощенная наследственность по АГ и СД 2 типа), ассоциированные с формированием тревожно-депрессивных расстройств у пациентов с метаболическим синдромом.
Впервые показано, что у пациентов с метаболическим синдромом и тревожно-депрессивными расстройствами развитие абдоминального типа ожирения имеет более выраженный характер по сравнению с лицами, имеющими только метаболический синдром.
Впервые показано, что у пациентов с метаболическим синдромом и тревожно-депрессивными расстройствами инсулинорезистентность носит более выраженный характер по сравнению с лицами, имеющими только метаболический синдром.
Впервые изучена экспрессия маркеров нейрогенеза, апоптоза во взаимосвязи с маркером инсулинорезистентности в лимбической системе мозга животных с экспериментальной депрессией и идентифицированы наиболее информативные изменения (экспрессия NLRP3, NeuroD1), соответствующие выраженности метаболических и поведенческих нарушений.
Практическая значимость исследования
Результаты работы демонстрируют, что пациенты с метаболическим синдромом являются группой риска по развитию тревожно-депрессивных расстройств (преимущественно женщины).
Применение госпитальной шкалы тревоги и депрессии HADS рекомендуется для идентификации пациентов с формирующимися признаками тревожно-депрессивных расстройств из числа лиц, страдающих метаболическим синдромом.
Разработка новых подходов к фармакологической коррекции тревожно-депрессивных расстройств у пациентов с метаболическим синдромом должна учитывать модуляцию экспрессии NLRP3 и NeuroD1 и иметь своим результатом нормализацию процессов нейрогенеза и апоптоза в клетках лимбической системы мозга.
Внедрение в практику
Результаты, полученные в ходе диссертационного исследования, внедрены в рабочий процесс отделения ОВП Университетской клиники семейной медицины, в научный и учебный процесс НОЦ «Трансляционная медицина», кафедры поликлинической терапии, семейной медицины и ЗОЖ с курсом ПО ГБОУ ВПО «Красноярский государственный университет им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Предрасполагающими факторами развития ТДР у пациентов с метаболическим синдромом являются стресс, отягощенная наследственность по артериальной гипертонии и сахарному диабету, одиночество.
-
У пациентов-женщин с метаболическим синдромом и тревожно-депрессивными расстройствами абдоминальный тип ожирения и инсулинорезистентность носят более выраженный характер по сравнению с лицами, имеющими только метаболический синдром.
-
Выраженность тревожно-депрессивных расстройств и признаки инсулинорезистентности коррелируют друг с другом у пациентов с метаболическим синдромом.
-
Развитие экспериментальной депрессии у крыс сопровождается изменением экспрессии маркеров локальной инсулинорезистентности в клетках лимбической системы головного мозга.
-
Поведенческие расстройства и метаболические нарушения, формирующиеся у животных с экспериментальной депрессией, сопровождаются подавлением нейрогенеза, интенсификацией апоптоза в коре и лимбической системе головного мозга.
Личный вклад автора:
Автором сформулирована рабочая гипотеза исследования, разработан дизайн эксперимента, проведены экспериментальные и клинические исследования, выполнена статистическая обработка результатов, их интерпретация, подготовка публикаций, диссертации и автореферата. Автор выражает благодарность к.м.н. А. В. Моргуну, к.фарм.н. Н. В. Кувачевой и к.м.н. Н. А. Малиновской за помощь в проведении иммуногистохимических исследований.
Апробация материалов диссертации
Основные положения диссертационного исследования доложены на семинарах НИИ молекулярной медицины и патобиохимии, кафедры поликлинической терапии, семейной медицины, ЗОЖ, НОЦ «Трансляционная медицина» ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России (2012-2013 г.), на 7 Сибирском съезде физиологов с международным участием (г. Красноярск, 2012 г.), на межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 70-летию кафедры психиатрии и наркологии КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого (г. Красноярск, 2012 г.), В, 22-м Всероссийском съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (г. Волгоград, 2013).
Публикации по теме диссертации
По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Работа выполнена при поддержке гранта в рамках ФЦП "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России" (Соглашение № 8061, 2012-2013 гг.).
Структура и объем диссертации
Материал диссертации изложен на 117 страницах машинописного текста, иллюстрирован 24 рисунками, 14 таблицами. Работа состоит из введения, 5 глав, выводов, списка литературы. Список литературы состоит из 235 источников, в том числе 23 отечественных и 212 зарубежных.
