Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы "Синдром гипофизарной карликовости: клинические проявления, особенности диагностики и медико-социальной peaбилитации"- 10
Глава II. Материалы и методы исследования. 63
Глава III. Клинико-гормональный полиморфизм гипопитуитаризма . 73
3.1. Состояние тропных функций гипофиза при врожденном гипопитуитаризме. 75
3.2. Частота вторичного гипотиреоза, гипогонадизма, гипокортицизма, гипо- и гиперпролактинемии при МДГА . - 88
3.3. Дифференцировка скелета при гипопитуитаризме. 94
3.4. Конечный рост пациентов с гипофизрной карликовостью . 97
3.5. Конечный рост пациентов с гипопитуитаризмом, получавших 100 заместительную терапию рГР.
Глава IV. Особенности секреции инсулиноподобных факторов роста и связывающих их белков при врожденном гипопитуитаризме. 106
4.1 Содержание ИРФ-1 и ИРФ-2. 106
4.2 Содержание ИФРСБ-1, ИФРСБ-2 и ИФРСБ-3. 111
Глава V. MP-томографическая характеристика гипоталамо- гипофизарной области при врожденном гипопитуитаризме . - 118
Глава VI. Состояние костной ткани при врожденном гипопитуитаризме . 131
6.1 Частота и локализация переломов при гипопитуитаризме. 131
6.2 Минеральная масса и минеральная плотность костной ткани у пациентов с гипопитуитаризмом . - 135
6.3 Толщина и площадь кортикального слоя метакарпальных костей при гипопитуитаризме. 141
Глава VII. Жировой обмен и сердечно-сосудистая система при гипопитуитаризме .
7.1 ИМТ у пациентов с гипопитуитаризмом. 146
7.2 Соотношение ОТ/ОБ у пациентов с гипопитуитаризмом.
7.3 Жировая масса тела (SDS жировой массы тела) и процент жировой массы у пациентов с гипопитуитаризмом.
7.4 Уровни липопротеидов при гипопитуитаризме.
7.5 Содержание лептина при врожденном гипопитуитаризме.
7.6 Толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии у пациентов с гипопитуитаризмом .
7.7 Размеры сердца у пациентов с гипопитуитаризмом. 168
7.8 Функциональные возможности сердечно-сосудистой системы при гипопитуитаризме.
Глава VIII. Социальная адаптация пациентов с гипопитуитаризмом .
8.1 Уровень образования. 175
8.2 Профессиональная занятость. 176
8.3 Семейный статус пациентов. 177
8.4 Тревожно-депрессивные состояния. 178
Глава IX. Эффективность и безопасность заместительной терапии гормоном роста в возрастном аспекте. 180
9.1. Сравнение эффективности и безопасности применения двух различных доз (6-12 мкг/кг/сут и 3-6 мкг/кг/сут) у пациентов с гипопитуитаризмом. 181
9.2. Изучение особенностей заместительной терапии рГР у пациентов достигших конечного роста. 188
9.3. Сравнение эффективности и безопасности применения рГР у па
циентов 18-30 лет. 194
9.4. Изучение метаболических эффектов рГР у пациентов старше 30
лет с гипофизарной карликовостью. 206
9.5 Частота выявления антител к гормону роста на фоне лечения рГР. 217
Заключение 218
Выводы 231
Практические рекомендации 234
Приложения 236
Список литературы
- Частота вторичного гипотиреоза, гипогонадизма, гипокортицизма, гипо- и гиперпролактинемии при МДГА
- Конечный рост пациентов с гипофизрной карликовостью
- Минеральная масса и минеральная плотность костной ткани у пациентов с гипопитуитаризмом
- Толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии у пациентов с гипопитуитаризмом
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Гипофизарная карликовость встречается с частотой 1:10000-15000 населения. В течение последних 15 лет накоплен уникальный опыт отечественных и зарубежных эндокринологов по лечению гипофизарной карликовости в детском возрасте. Показана высокая эффективность и безопасность этого лечения.
Гормон роста является важнейшим анаболическим гормоном, влияющим на все стороны жизнедеятельности организма, включая костное ремоделирование, жировой и углеводные обмены, состояние мышечной системы, психический и эмоциональный статус человека (Дедов И. И. 2000, Bouillon R 2000, Jorgensen J 1999, Attanasio A 1997). Установлено, что дефицит гормона роста сопровождается снижением массы и плотности костной ткани, гипер- и дислипидемией, снижением мышечной массы и силы. Известно, что заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний при гипопитуитаризме в 2-3 раза превышает популяционные показатели (Bulow В 2000, Colao А 1999, 2001).
В последние годы появились работы о применении препаратов гормона роста у взрослых гипофизарных карликов, то есть появилась реальная возможность не только максимального улучшения ростового прогноза у детей с соматотропнои недостаточностью, но и коррекция метаболических нарушений во взрослом состоянии.
Однако, до сих пор не существует четких дозировочных алгоритмов
применения генноинженерных препаратов гормона роста для лечения
пациентов с гипопитуитаризмом во взрослом состоянии. Отсутствует
единое мнение по тактике лечения пациентов с гипопитуитаризмом и
открытыми зонами роста. Практически не изучен вопрос заместительной
терапии препаратами гормона роста у лиц с соматотропнои
недостаточностью достигших конечного роста для оптимального достижения пика костной массы. Особое внимание привлечено к оптимизации лечения пожилых пациентов с соматотропнои недостаточностью. Изучаются новые показания к применению гормона роста во взрослом состоянии.
Крайне малочисленны данные о клинико-гормональных особенностях пациентов с гипофизарной карликовостью. Мало изучены вопросы метаболических эффектов терапии гормоном роста, ее безопасности и эффективности у лиц с гипопитуитаризмом старше 30 лет. Не разработаны вопросы мониторинга и контроля состояния здоровья у пациентов с соматотропной недостаточностью, достигших конечного роста. Проведение дополнительных комплексных исследований, направленных на изучение системных и метаболических особенностей соматотропной недостаточности у взрослых, разработка алгоритмов лечения и мониторинга являются актуальными для современной клинической эндокринологии.
Цель работы.
Изучить клинические, гормональные, метаболические и социально-психологические особенности гипофизарной карликовости во взрослом состоянии. Оценить безопасность и эффективность применения гормона роста у взрослых пациентов с врожденным дефицитом гормона роста в различные возрастные периоды.
Задачи исследования.
Провести комплексное клинико-антропометрическое исследование и оценить показатели конечного роста у пациентов с гипофизарной карликовостью в российской популяции.
Определить частоту встречаемости различных вариантов гипопитуитаризма и взаимосвязь между показателями конечного роста и вариантом аденогипофизарной недостаточности при гипофизарной карликовости.
Изучить базальную и стимулированную секрецию гормона роста, содержание периферических ростовых факторов (ИФР-1 и ИФР-2) и связывающих их белков (ИФРСБ-1, ИФРСБ-2 и ИФРСБ-3) в зависимости от возраста и формы гипопитуитаризма.
Провести анализ морфометрических показателей магнитно-резонансной томографии гипоталамо-гипофизарной области у взрослых гипофизарных карликов.
Исследовать особенности жирового обмена при врожденной соматотропной недостаточности в различные возрастные периоды жизни, особенности липидного спектра, секреции лептина и влияние заместительной терапии рГР на жировой обмен.
Исследовать морфологические и функциональные особенности сердечно-сосудистой системы при гипопитуитаризме.
Изучить состояние костной системы (частота переломов, минеральная масса и плотность костной ткани) при гипофизарной карликовости в различные возрастные периоды и оценить эффективность применения препаратов рГР на процессы костного ремоделирования.
Ретроспективно изучить особенности социальной адаптации пациентов с гипопитуитаризмом (уровень образования, профессиональная занятость, семейный статус).
Изучить эффективность и безопасность заместительной терапии рГР у пациентов с соматотропной недостаточностью в возрастном аспекте и разработать оптимальный алгоритм диагностики, лечения и мониторинга при гипопитуитаризме.
Научная новизна исследования.
Представленная работа является первым в России комплексным исследованием различных аспектов врожденной соматотропной недостаточности у взрослых.
Впервые на большом клиническом материале показано наличие клинического полиморфизма врожденного гипопитуитаризма. Описано шесть различных вариантов гипопитуитаризма у взрослых: изолированный дефицит СТГ, дефицит СТГ/ТТГ/ЛГ,ФСГ, дефицит СТГ/ТТГ/Прл, дефицит СТГ/ТТГ/ЛГ,ФСГ/Прл, дефицит СТГ/ТТГ/ЛГ,ФСГ/АКТГ, дефицит СТГ/ТТГ/ЛГ,ФСГ/АКТГ/Прл. Впервые установлена частота встречаемости различных синдромов в структуре гипопитуитаризма у взрослых (вторичный гипотиреоз -100%, вторичный гипогонадизм - 95,8%, вторичный гипокортицизм - 25,0%, гипопролактинемия - 26,0%) и определен конечный рост пациентов с гипофизарным нанизмом (женщины - 128,6±7,5 см (113,6-139,3), мужчины -139,5±6,9 см (121,7-149,5)).
Впервые установлена частота встречаемости различных аномалий
строения гипофиза: доминирующей является гипоплазия гипофиза
различной степени выраженности (55,5%), сочетание гипоплазии
аденогипофиза с гипоплазией (аплазией) гипофизарной ножки и дистопией нейрогипофиза встречается в 33,6% случаев. Показана высокая частота гиперлипидемии (67,7%), прогрессирующая с возрастом. Впервые показано, что у пациентов с МДГА уровни ОХ, ЛПНП, ЛПОНП и ТГ достоверно выше, чем у аналогичных по возрасту и полу лиц с ИДГР. Впервые в мире изучены уровни лептина у взрослых пациентов с гипофизарной карликовостью, показаны его низкие базальные уровни при соматотропной недостаточности.
Впервые в мире изучены особенности секреции ИФР-1, ИФР-2, ИФРСБ-1, ИФРСБ-2 и ИФРСБ-3 у пациентов с гипопитуитаризмом в возрастном аспекте. Доказана диагностическая значимость только для ИФР1 и ИФРСБЗ.
Доказана высокая частота встречаемости переломов у взрослых лиц с дефицитом гормона роста (26,9%), прогрессивно увеличивающаяся с возрастом и достигающая 59,1% у пациентов старше 50 лет и показано снижение минеральной массы костной ткани (на 42% - 69%). Позитивное влияние терапии препаратами гормона роста на сердечнососудистую систему доказано увеличением толщины миокарда левого желудочка и увеличением фракции выброса.
Впервые в отечественной клинической практике показана эффективность и безопасность заместительной терапии рГР у взрослых пациентов с дефицитом гормона роста в различные возрастные периоды. Разработаны дозировочные алгоритмы применения рГР для лиц 18-30 лет достигших конечного роста, для молодых лиц с открытыми зонами роста, для лиц старше 30 лет с закрытыми зонами роста.
Практическая значимость.
Полученные в работе данные позволяют расширить представления о
соматотропной недостаточности у взрослых, страдающих
гипопитуитаризмом с детского возраста. На основании комплексного
клинико-лабораторного обследования показано, что пациенты с
гипопитуитаризмом входят в группу риска по развитию раннего остеопороза и атеросклероза.
Полученные данные об эффективности и безопасности заместительной терапии рГР позволяют рекомендовать взрослым пациентам лечение препаратами гормона роста с целью улучшения липидного спектра, улучшения состояния мышечной ткани, улучшения процессов костного ремоделирования, достижения пика костной массы. Результаты исследования свидетельствуют о необходимости внедрения в клиническую практику постоянного мониторинга, контроля клинических, гормональных и метаболических показателей у пациентов с гипопитуитаризмом, с целью полноценной медико-социальной адаптации данной категории больных. Разработаны клинические алгоритмы диагностики, лечения и мониторинга взрослых пациентов с гипопитуитаризмом.
Публикации, внедрение в практику. По теме диссертации опубликовано 54 работы (38 в отечественной и 16 в зарубежной печати), в том числе в центральных рецензируемых ВАК Минобразования России медицинских изданиях - 7, в зарубежных журналах - 2, отдельных статей в сборниках -7. Издан цветной атлас «Соматотропная недостаточность у взрослых».
Материалы диссертации доложены и обсуждены на межотделенческих
научных конференциях ГУ ЭНЦ РАМН, заседании ассоциации
эндокринологов г.Москвы (2001), Ученом Совете ГУ ЭНЦ РАМН (2001),
региональных и областных конференциях эндокринологов (Воронеж, 1997;
Якутск, 1998; Пермь, 1998), Российской научно-практической
конференции «Заболевания гипоталамо-гипофизарной системы» (Москва, 1999), Научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии» (Москва, 2000), IV Всероссийском конгрессе эндокринологов (Санкт-Петербург, 2001), XVIII съезде физиологического общества им. И.П.Павлова (Казань, 2001), II Российской научно-практической конференции "Актуальные проблемы нейроэндокринологии", посвященной заместительной терапии гипоталамо-гипофи-зарной недостаточности (Москва, 2001); рабочих совещаниях детских эндокринологов г.Москвы (1999,2000,2003,2004); Российском
национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2001, 2003); Московском съезде эндокринологов (Москва, 2002); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской диабетологии и эндокринологии» (Москва, 2002); III Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы нейроэндокринологии» (Москва, 2003); Медико-фармацевтическом форуме «Аптека-2003» (Москва, 2003); 40, 41, 42 и 43 съездах педиатров-эндокринологов (ESPE - Канада 2001, Испания 2002, Словения 2003, Швейцария 2004), VI Европейском конгрессе по эндокринологии (Франция 2003).
Структура и объем работы.
Диссертация изложена на 286 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, семи глав результатов собственных исследований и их обсуждения, а также заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы, включающего 488 источников отечественных и зарубежных исследователей. Работа содержит 74 таблицы и 67 рисунков.
Частота вторичного гипотиреоза, гипогонадизма, гипокортицизма, гипо- и гиперпролактинемии при МДГА
Проведенный выше анализ встречаемости различных вариантов аденоги-пофизарной недостаточности позволил установить частоту встречаемости вторичного гипотиреоза, вторичного гипогонадизма, вторичного гипокор-тицизма, синдромов гипо- и гиперпролактинемии в структуре МДГА, рисунок 10.
Вторичный гипотиреоз. У обследованных нами пациентов с МДГА старше 18 лет вторичный гипотиреоз диагностирован в 100% случаев. Основным диагностическим критерием вторичного гипотиреоза (помимо харак терной клинической картины) являлся низкий уровень свободного Т4 в сыворотке крови.
Возраст диагностики вторичного гипотиреоза у 166 пациентов (86,5%) варьировал от 5 лет до 14,5 лет (9,2±3,3 года). Заместительная терапия ти-реоидными препаратами когда-либо проводилась у 61,4% (п=102), преимущественно это были пациенты до 25 лет (78/102). Компенсированными на момент первичного осмотра были 60,8% пациентов (62/102). У подавляющего большинства пожилых пациентов (20 из 24) заместительная терапия проводилась крайне нерегулярно. 26 пациентам (13,5%) диагноз вторичный гипотиреоз установлен при первичном осмотре в ЭНЦ РАМН во взрослом состоянии. Никогда ранее эти пациенты не получали заместительной терапии тиреоидными препаратами.
ТТГ, св.Т4. Лабораторная диагностика вторичного гипотиреоза базируется на низких уровнях свободного Т4. Среднее значение свободного Т4 у группы взрослых, не получавших лечение тиреоидными препаратами, составило 4,69±1,55 пмоль/л (1,80-6,70). При этом уровень ТТГ у этих пациентов оказался 1,82±0,91 (0,07-4,50 мЕд/л). Анализ содержания ТТГ в сыворотке крови в различные возрастные периоды у пациентов с центральным гипотиреозом показал постепенное снижение ТТГ с возрастом. Максимальные значения тиреотропного гормона были зафиксированы в возрасте 30-40 лет, при этом они оказались достоверно выше, чем в возрасте старше 60 лет (р 0,001), рис. 11.
УЗИ щитовидной железы. В рамках углубленного обследования 36 пациентам проведено ультразвуковое исследование щитовидной железы (все с МДГА, 20 женщин, 16 мужчин). Средний возраст составил 36,4±14,591 года. У всех пациентов щитовидная железа была значительно уменьшена в размерах, ее объем составлял 3,03±1,561 мм3 (от 1,1 мм3 до 7,6 мм3), достоверно не отличаясь у мужчин (3,42±1,099 мм3) и женщин (3,26±1,719мм3).
Узловых образований в щитовидной железе не было выявлено ни в одном случае. У трех пациентов имела место неоднородность эхо графической структуры щитовидной железы (2 женщины, 1 мужчина), объем щитовидной железы соответственно 1,1 мм3, 7,6 мм3 и 2,52 мм3.
Всем пациентам с вторичным гипотиреозом проводился индивидульный подбор (или коррекция) заместительной терапии Л-Тироксином. Суточная доза составляла от 25 мкг до 175 мкг, у пожилых пациентов доза Л-тироксина была существенно ниже и, как правило, не превышала 25-50 мкг/сут.
Вторичный гипогонадизм встречался - у 95,8% пациентов с МДГА, то есть практически при всех вариантах, за исключением дефицита СТГ/ТТГ/Прл. Критериями диагностики вторичного гипогонадизма являлось отсутствие признаков полового развития при достижении KB 13,5-14 лет для мужчин и 12-12,5 лет для женщин (4). У пациентов старше 30 лет (за исключением 5 человек) зоны роста были закрыты, поэтому на основании выраженности вторичных половых признаков, учитывая анамнестических данные о приеме заместительной терапии половыми гормонами, постановка диагноза вторичный гипогонадизм была правомерна даже клинически. У пациентов 17,9-30 лет ситуация была более сложная, так как из 127 пациентов моложе 30 лет закрытые зоны роста имели только 25 пациентов. У 102 пациентов они были открыты, причем удовлетворяли критериям вторичного гипогонадизма 57 пациентов (KB больше 13,5 лет у мужчин и больше 12 лет у женщин), у 45 человек KB был меньше. Тем не менее, при динамическом наблюдении диагноз вторичный гипотиреоз был выставлен и этим 45 пациентам. УЗИ органов малого таза у женщин с вторичным гипогонадизмом. С целью изучения состояния органов малого таза у пациенток с вторичным гипогонадизмом было проведено ультразвуковое исследование матки и яичников у 55 женщин (9 ИДГР/46 МДГА), таблица 13. Большая часть ясенщин с МДГА (71,1%, 32/45) в разное время получали заместительную терапию половыми гормонами, подтверждением чему служат размеры матки. Объем же яичников достоверно отличался, объем обоих яичников у женщин с МДГА был достоверно меньше, чем при МДГА, р 0,001.
Конечный рост пациентов с гипофизрной карликовостью
разделе проанализированы данные конечного роста пациентов с врожденным гипопитуитаризмом, никогда не получавших заместительной терапии препаратами гормона роста. Всем пациентам предварительно проведена рентгенография кистей рук и в анализ были включены только пациенты с закрытыми зонами роста. Итого были проанализированы показатели роста 85 пациентов (38 женщин, 47 мужчин), средний возраст составил 45,3+14,61 лет (28,1 75,6). Изолированный дефицит гормона роста диагностирован у 20 пациентов (9 женщин, 11 мужчин), множественный дефицит гормонов аденогипофиза у 65 пациентов (29 женщин и 36 мужчин).
Показатели конечного роста пациентов с гипофизарной карликовостью представлены в таблице 21. Средний рост женщин 128,6±7,5см.(113,6 139,3) оказался достоверно ниже среднего роста мужчин - 139,5±6,9 см. (121,7 149,5), р 0,001. Проведя сравнительный анализ показателей конечного роста у мужчин и женщин в зависимости от вида гипопитуитаризма (ИДГР/МДГА) достоверных различий получено не было.
Среди наблюдаемых нами пациентов самой «маленькой» была женщина С. Г. 47 лет с дефицитом 5 гормонов аденогипофиза (СТГ/ТТГ/ЛГ.ФСГ/пролактин), рост которой равнялся 113,6см, a SDS роста: -8,1, рис.8. Самым «маленьким» мужчиной был пациент 44 лет, с пан-гипопитуитаризмом, его рост составлял 121,7 см, SDS роста: -8,0. Учитывая возможное влияние варианта гипопитуитаризма на конечный рост, был проведен анализ показателей роста в зависимости от вида адено-гипофизарной недостаточности, таблица 16.
Конечный рост прогрессивно снижался по мере увеличения количества «выпавших» гормонов. Самые низкие показатели конечного роста были получены при пангипопитуитаризме (дефицит СТГ/ТТГ/ЛГ.ФСГ/ пролак-тин/АКТГ). Однако, достоверных различий в показателях конечного роста у пациентов с различными вариантами МДГА получено не было. Достоверные различия в показателях конечного роста были получены только между крайними вариантами гипопитуитаризма: и у мужчин и у женщин лица с ИДГР были достоверно выше, чем лица с пангипопитуитаризмом, р 0,02 в группе женщин и р 0,01 в группе мужчин.
Таким образом, наши данные свидетельствуют, что при отсутствии заместительной терапии препаратами гормона роста пациенты с гипопитуиат-ризмом в среднем имеют рост на 30-35 см. ниже популяционных значений. Таблица 16. Конечный рост пациентов с гипофизарной карликовостью при различных вариантах гипопитуитаризма.
Финальный рост женщин с дефицитом гормона роста, как правило, не превышал 130 см, мужчин - 140 см, рис. 14-15. Не вызывает сомнения, что низкие показатели роста помимо чисто медицинских аспектов накладывают отпечаток на все стороны жизнедеятельности этой группы людей. С 1985 года с введением в клиническую практику рекомбинантных препаратов гормона роста появилась возможность практически неограниченного применения этих препаратов для заместительной терапии у пациентов с ДГР. Основным эффектом ГР безусловно является влияние на линейный рост костей. Ниже представлен анализ показателей конечного роста у пациентов, получавших лечение рекомбининатными препаратами гормона роста в течение достаточно длительного периода времени.
Конечный рост пациентов с гипопитуитаризмом, получавших в детстве, подростковом возрасте заместительную терапию рГР.
Среди 240 наблюдаемых нами пациентов была выделена когорта молодых людей, состоящая из 69 человек (23 женщины, 46 мужчин) от 18 до 27,7 лет, получавшие в течение достаточно длительного периода времени заместительную терапию препаратами гормона роста. Средний возраст пациентов составил 22,7±2,39 лет. Продолжительность лечения рГР варьировала от 1,6 года до 8 лет, составляя в среднем 4,3±1,45 лет (медиана 5 лет). У мужчин продолжительность лечения была несколько больше, чем у женщин (4,8±1,1 года против 3,4+1,43 года). Зоны роста были закрыты у 73,9% пациентов (п=52).
Рост пациентов, получавших заместительную терапию рГР, представлен в таблице 17. Молодые лица, имевшие возможность получать заместительную терапию препаратами рГР на 20-25 см. выше лиц пожилого возраста, никогда не получавших заместительной терапии по поводу соматотропной недостаточности. Показатели роста девушек, получавших лечение рГР, составляли - 152,6±1,87 см, против 128,6+7,5 см у не леченых пациенток, р 0,0001. Аналогичные показатели имели место и в группе леченных рГР и не леченых мужчин, соответственно 139,5±6,9 см против 163,5±5,71 см, р 0,0001
Минеральная масса и минеральная плотность костной ткани у пациентов с гипопитуитаризмом
Минеральная масса и минеральная плотность костной ткани изучались по данным денситометрического исследования у 66 пациентов (28ж/38м). Средний возраст пациентов составлял 34,2±17,62 года, у 18 пациентов диагностирован ИДГР, у 48 МДГА. Все пациенты с МДГА имели дефицит ГР/ТТГ/ЛГ,ФСГ. кроме того, у 9 пациентов дополнительно имелся дефицит АКТГ, у 8 - дефицит пролактина, у 6 пациентов - пангипопитуитаризм (дефицит ГР/ТТГ/ЛГ,ФСГ/АКТГ/Прл).
Адекватной терапии препаратами ГР в анамнезе никто из обследованных пациентов не получал. Эпизодически лечение ГР получали 36,3% молодых пациентов (п=24), медиана продолжительности терапии ГР составила 7 месяцев (2-18 месяцев). 42 человека никогда не получали лечение препаратами ГР. Заместительную терапию тиреоидными гормонами из 48 пациентов с вторичным гипотиреозом регулярно получали 29,2% пациентов (п=14), часть пациентов получала заместительную терапию эпизодически (58,3%, п=28), оставшиеся 6 пациентов (12,5%) никогда ранее тиреидные препараты не получали. Особое внимание мы уделили анализу предшествующей терапии половыми гормонами, поскольку хорошо известно огромная роль половых стероидов в процессах костного ремоделирования и в частности в формировании пика костной массы. У всех пациентов с МДГА имелся вторичный гипогонадизм. Средний возраст начала заместительной терапии половыми гормонами у мужчин (п=20) составил 23,3±6,43 лет(16-35), у женщин (п=11) - 25,6±4,36 лет (18-33). Терапия половыми гормонами у обследованных пациентов была нерегулярной, медиана продолжительности лечения составляла 3,5 года.
Данные результатов денситометрического исследования пациентов с гипо-питуитаризмом сравнивались с данными группы контроля. Референсные данные ММКТ и МПКТ были получены при проведении DEXA 821 волонтера (494 женщин и 327 мужчин, от 18 до 80 лет), проживающих в Московском регионе без хронических заболеваний, влияющих на костный метаболизм. Референсные данные предоставлены Центром Ос-теопороза Института медико-социальных проблем (профессор В.С.Оганов). Основные демографические данные, показатели роста, состояние зон роста у 66 обследованных пациентов предоставлены в таблице 28. Средние показатели роста не различались у пациентов трех групп, углубленный анализ роста в зависимости от пола показал тенденцию к более высокому росту мужчин во всех трех группах, по сравнению с женщинами.
SDS роста во всех трех группах, значительно отставал от нормы, самое значительное отставание было у пожилых пациентов с МДГА, их SDS роста составлял: -5,25±1,42. Нами был рассчитан не только SDS роста, но и «процент роста» пациентов с ДГР по сравнению с показателями группы контроля. Значимых отличий в процентном отставании показателей роста между пациентами трех групп получено не было, таблица 28.
Минеральная масса костной ткани. Результаты проведенной денситомет-рии продемонстрировали существенное снижение минеральной массы костной ткани у пациентов всех трех групп, таблица 29 (данные представлены в виде M±SD, медиана, (min-max). Достоверных различий между группами не выявлено.
Нами изучалась не только общая минеральная масса костной ткани, но и проводился анализ ММКТ в отдельных частях тела, а именно в поясничной области позвоночника (L1-L4) и области шейки бедра. Анализ величин ММКТ в поясничной области (L1-L4) выявил достоверное снижение этого показателя во всех трех группах. Процентное соотношение ММКТ от нормы (100%) представлены на рисунке 40. Снижение ММКТ по сравнению с контролем наиболее выражено было у молодых пациентов с МДГА -42,0+13,0%, несколько выше этот показатель был у пожилых пациентов (МДГА) - 47,0±11,0%. Самым высокий уровень ММКТ имели молодые пациенты с ИДГР - 54,0±17,0%. В целом, у всех пациентов с ДГР минеральная масса костной ткани в области L1-L4 была на половину (42,05-54,0%) снижена по сравнению с контролем.
ММКТ в области шейки бедра была несколько выше, чем показатели ММКТ в поясничной области, однако тоже имело место значительное снижение этого показателя. Наиболее низкий показатель ММКТ в области шейки бедра имели пожилые пациенты с МДГА (56,0±17,0%), наиболее высокий - пациенты с ИДГР (71,0±20,0%).
В целом показатель общей минеральной массы костной ткани был снижен у всех пациентов с ДГР, самым низким он был у молодых пациентов с МДГА (47,0±17,0%), самым высоким у пожилых пациентов с МДГА (69,0±13,0%).
Толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии у пациентов с гипопитуитаризмом
В соответствии с определением ВОЗ, атеросклероз - это вариабельная комбинация изменений внутренней оболочки (интимы) артерий, включающая накопление липидов, сложных углеводов, фиброзной ткани, компонентов крови, кальцифика-цию и сопутствующие изменения средней оболочки (медии). При диагностическом ультразвуковом исследовании оценивается только толщина комплекса интима-медиа в общей сонной артерии. В норме (данные Ле-люк В.Г. Лелюк С.Э, 1999 (6)) толщина комплекса интима-медиа составляет от 0,4 до 2,1 мм в правой общей сонной артерии (0,95±0,26 мм), и от 0,5 до 2,2 мм в левой сонной артерии (1,0±0,29 мм). У мужчин толщина интима-медиа несколько больше, в правой сонной артерии от 0,5 до 2,1 мм (0,95±0,27 мм), в левой от 0,6 до 2,2 мм (1,0±0,3 мм), у женщин - соответственно от 0,4 до 2 мм (0,94±0,26 мм), и от 0,5 до 2 мм (0,99±0,28 мм). По зарубежным данным, пороговое значение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий составляет 1,0-1,1 мм (76, 203). Собственные данные измерения толщины комплекса интима-медиа в правой общей сонной артерии у пациентов с гипопитуитаризмом представлены в таблице 44. Обследовано 54 пациента, толщина комплекса интима-медиа в общей группе составила -0,64±0,26 мм (референсные данные 0,97±0,27 (от 0,5 до 2,5мм). Анализируя толщину комплекса интима-медиа у пациентов с гипопитуитаризмом, не было выявлено превышения нормативных показатели ни в одном случае. Атеросклеротиче-ская бляшка была обнаружена у 1 пациента 63 лет.
Таблица 44. Комплекс интима-медиа в левой общей сонной артерии у пациентов с врожденным гипопитуитаризмом. Комплекс интима медиа, мм мужчины женщины вся группа ИДГР 30лет, п=14 0,50±0,16 0,52±0,21 0,56±0,18 МДГА 30 лет, п=22 0,53±0,19 0,43±0,17 0,51±0,18 Норма (для лиц 30 лет) 0,63±0,07 (0,5-0,8) 0,6±0,07 (0,5-0,8) 0,62±0,07 (0,5-0,8) МДГА 30лет,п=18 0,91±0,24 0,66±0,33 0,81±0,29
Норма (для лиц 50 лет) 1,14±0,21 (0,7-2.0) 0,96±0,21 (0,6-1,56) 1,04±0,23 (0,6-2,0) - по данным Лелюк 1.Г., Лелюк С.Э., 1 999 (6). Нами проведено измерение комплекса интима-медиа в динамике (через 1 год лечения рГР), существенных изменений этого параметра получено не было. Таким образом, основываясь на общепринятых нормативных критериях, нами не получено убедительных данных об утолщении сосудистой стенки у пациентов с гипопитуитаризмом, возможно оценка толщины сосудистой стенки у данной когорты должна проводиться с учетом их антропометрических особенностей.
Размеры сердца у пациентов с гипопитуитаризмом. Мнения исследователей относительно геометрических параметров сердца у пациентов с гипопитуитаризмом разнятся. Одни приводят данные об уменьшении размеров сердца, другие не находят различий со здоровыми лица 168 ми, однако большинство сходятся во мнении, что заместительная терапия рГР улучшает функциональные параметры сердца (61,159,312). Целью данного раздела работы было изучение влияние заместительной терапии рГР на структурные и функциональные параметры сердца у молодых лиц с врожденным дефицитом гормона роста. Было обследовано 14 молодых пациентов с МДГА (13м/1ж), средний возраст - 23,2±3,2 лет. Состояние сердечно-сосудистой системы оценивалось методом трансторакальной эхокардиографии с помощью ультразвуковой цифровой системы HDI-5000cv (США) до и через 12 месяцев лечения рГР. За время лечения рГР достоверно увеличился рост пациентов (р 0,02), прибавка роста составила в среднем 9,5±0,57 см., таблица 45. Масса тела увеличилась в среднем на 4,9±0,93 кг. Достоверно увеличились уровни ИФР-1, р 0,001.
Динамика роста, массы тела и уровней ИФР-1 на фоне лечения рГР. ХВ, лет Рост, см Масса тела, кг ИФР-1,нг/мл До лечения 23,2±3,2 143,2±9,5 44,1±12,2 18,3±11,0 Через 12 месяцев лечения 24,3±3,4 153,6+10,0 49,1±11,8 94,3±48,9 р 0,02, р 0,001 между данными до и на фоне лечения.
Всем пациентам до назначения и через 1 год лечения было проведено ЭхоЭГ сердца, результаты представлены в таблице 46. На фоне лечения отмечалось увеличение толщины миокарда межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ в диастолу, не достигшие, однако достоверных различий. Относительная толщина стенок ЛЖ и соотношение толщины миокарда МЖП к толщине миокарда задней стенки ДЖ так же достоверно не изменились. На фоне лечения произошло достоверное увеличение масса миокарда ЛЖ с 81,0±5,0 гр. до 96,4±5,4 гр. (р 0,05) и достоверное увеличение сердечного выброса ЛЖ с 24,3±0,3 мл. до 43,7+5,8 мл. (р 0,01), обусловленное в большей мере увеличением конечно-диастолического объёма ЛЖ (р 0,005), чем увеличением конечно-систолического объёма ЛЖ, р 0,02.
Достоверно увеличилась и фракция выброса ЛЖ (по Simpson): с 59,7+1,2%, до 65,0±2,1%, на фоне лечения (р 0,05). Кроме того на фоне лечения, отмечалось достоверное уменьшение относительного размера полости левого предсердия, по отношению к площади поверхности тела (с 22,2+0,7 до лечения до 20,3±0,5, р 0,05) и некоторое снижение пика А трансмитрального диастолического потока (соответственно 53,8±4,5 см/сек. и 51,9±3,4 см/сек, р 0,05).
