Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 13
1.1. Роль нейрогуморальных факторов в формировании и поддержании артериальной гипертензии, избыточной массы тела и ожирения 13
1.2. Современные представления о механизмах формирования эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением 18
1.3. Методы медикаментозной коррекции повышенного артериального давления, эндотелиальной дисфункции, избыточной массы тела и ожирения с позиций доказательной медицины 26
Собственные данные
ГЛАВА 2. Клиническая характеристика больных и методы исследования 32
2.1. Общая характеристика больных и структуры исследования 32
2.2. Общеклинические методы исследования 36
2.3. Лабораторные и инструментальные методы
исследования 39
2.3.1. Стандартные методы диагностики 39
2.3.2. Исследование эндотелиальной функции 42
2.3.3. Исследование показателей нейрогуморального профиля... 45
2.3.4. Исследование активности симпатоадреналовой системы... 46
2.4. Методы статистической обработки данных 46
ГЛАВА 3. Особенности метаболических нарушений и дисфункции эндотелия у больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением 48
3.1. Характеристика нейрогуморальных нарушений у больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением 48
3.2. Особенности эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением 57
3.3. Роль нейрогуморальных нарушений в поддержании эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением 62
3.4. Характеристика эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией с нормальной массой тела 69
ГЛАВА 4. Обоснование индивидуальной медикаментозной терапии у больных артериальной гипертензией в сочетании с избыточной массой тела и ожирением 75
Заключение 89
Выводы 101
Практические рекомендации 103
Список литературы
- Современные представления о механизмах формирования эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением
- Методы медикаментозной коррекции повышенного артериального давления, эндотелиальной дисфункции, избыточной массы тела и ожирения с позиций доказательной медицины
- Исследование эндотелиальной функции
- Особенности эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением
Введение к работе
Актуальность проблемы. Риск сердечно-сосудистых катастроф при артериальной гипертензии (АГ) (инфаркта миокарда и мозгового инсульта) возрастает пропорционально увеличению индекса массы тела (ИМТ) (Мамедов М.Н., 2007, Асташкин Е.И., 2008, Дедова И.И., 2010). Численность людей, страдающих ожирением, прогрессивно увеличивается каждые 10 лет (Чазова И.Е., 2008, ВНОК, 2009, Дедова И.И., 2010). По данным современных исследований метаболические нарушения выявляются не только при ожирении, но и при незначительном повышении массы тела, когда ИМТ по классификации ВОЗ находится в пределах 25-29,9 кг/м2 (избыток массы тела), а следовательно, необходимо обращать особое внимание на пациентов с избыточной массой тела и ожирение и стремиться к нормализации ИМТ и окружности талии (Чазова И.Е., 2008, ВНОК, 2009, Дедова И.И., 2010). Для коррекции АГ у больных с избыточной массой тела и ожирением выбор антигипертензивного препарата во многом определяется метаболическими эффектами лекарственного средства. Предпочтение должно отдаваться препаратам, позволяющим не только эффективно контролировать артериальное давление, но и оказывающим положительное метаболическое действие (снижение массы тела, уменьшение явлений гиперинсулинемии и гиперлептинемии и т.д.) (Оганов Р.Г., 2004, Мамедов М.Н., 2005, Мычка В.Б., 2006, ВНОК, 2009, Шальнова С.А, 2009). Органами-мишенями при АГ и избыточной массе тела являются не только сердце, головной мозг и почки, но и эндотелий, повреждающийся как на фоне повышенного артериального давления, так и метаболически активными веществами, образующимися при избыточной массе тела и ожирении (Аметов А.С., 2004, Задионченко В.С., 2009, Lobato N.S., 2012).
Учитывая вышеизложенное, актуальным является подбор индивидуальной тактики ведения больных АГ с избыточной массой тела и ожирением с оценкой эффективности терапии и обязательным учетом развивающихся нарушений нейрогуморального звена и дисфункции эндотелия.
Цель исследования – разработать рекомендации по ведению больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением.
Задачи исследования:
-
Выявить особенности клинического течения артериальной гипертензии у больных с избыточной массой тела и ожирением, длительно принимающих ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, с определением изменений нейрогуморального звена и проведения комплексной оценки состояния эндотелия.
-
Определить влияние нейрогуморальных нарушений на эндотелий у больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением.
-
Разработать индивидуализированную медикаментозную терапию больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением, направленную на коррекцию метаболических нарушений и дисфункции эндотелия.
-
Оценить эффективность разработанной тактики медикаментозного ведения больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением.
Научная новизна. Доказано, что у больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением гиперлептинемия, которая развивается до гиперинсулинемии и инсулинорезистентности, способствует формированию и поддержанию дисфункции эндотелия. Вклад гиперлептинемии в формирование дисфункции эндотелия у больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением составляет 77%. Установлено, что вклад уровня лептина в формирование нарушений эндотелийнезависимой вазодилатации составляет 99 %. Выявлено, что эндотелиальная дисфункция у больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением не корригируется на фоне медикаментозной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.
Практическая значимость. Показано, что добавление препарата из группы I1-агонистов имидазолиновых рецепторов (моксонидина) к медикаментозной терапии у больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением оказывает положительное влияние на клиническое течение артериальной гипертензии, метаболические нарушения и дисфункцию эндотелия, что способствует достижению целевых цифр артериального давления, снижению массы тела, уменьшению гиперлептинемии и коррекции эндотелиальной дисфункции.
Предложенная индивидуализированная медикаментозная терапия артериальной гипертензии ведет к снижению гиперлептинемии и уменьшению воспалительного процесса в сосудистом эндотелии.
Положения, выносимые на защиту:
-
У больных артериальной гипертензией, 1-3 риска с избыточной массой тела и ожирением назначение монотерапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента не позволяет достигнуть целевых показателей артериального давления и улучшить нейрогуморальные показатели, что связано с повышением уровня лептина в сыворотке крови и дисфункцией эндотелия.
-
Больным артериальной гипертензией, 1-3 риска с избыточной массой тела и ожирением и исходной гиперлептинемией добавление к стандартной антигипертензивной терапии агонистов I1-имидазолиновых рецепторов приводит к статистически значимому снижению уровня лептина в сыворотке крови, что ассоциируется с уменьшением дисфункцией эндотелия, приводит к стабильной коррекции цифр артериального давления и снижению массы тела.
Внедрение результатов исследования. Результаты работы применяются при обследовании и лечении больных в Бюджетном учреждении здравоохранения Омской области «Городская клиническая больница № 1 имени Кабанова А.Н.» и в Бюджетном учреждении здравоохранения Омской области «Городская клиническая больница № 4». Материалы диссертации, ее выводы и рекомендации используются в учебном процессе на кафедре факультетской терапии с курсом профессиональных болезней и на кафедре пропедевтики внутренних болезней Омской государственной медицинской академии. Методы лабораторной диагностики внедрены в работу Академического центра лабораторной диагностики Омской государственной медицинской академии. По материалам диссертации получено два свидетельства на интеллектуальный продукт: № 73200700108 от 24 декабря 2007 г., «Ранняя (доклиническая) диагностика атеросклероза методом количественного определения межклеточных молекул адгезии sICAM-1 у больных артериальной гипертонией без метаболических нарушений (область применения, обоснование внедрения)»; № 73200800015 от 28 февраля 2008 г., «Ассоциированные с индексом массы тела специфические предикторы гемостазиологической дисфункции у больных артериальной гипертонией (область применения, обоснование внедрения)».
Апробация результатов работы. Результаты работы и основные положения диссертации представлены на Международном молодежном медицинском конгрессе (Санкт-Петербург, 2005), I съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005), IV Всероссийской научно-практической конференции «Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертонии» (Москва, 2008), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008), Ежегодной научной конференции молодых ученых и студентов, посвященной памяти заслуженного деятеля науки, члена-корреспондента РАМН, профессора А.С. Зиновьева «Зиновьевские чтения» (Омск, 2010).
Публикации
Материалы диссертации опубликованы в 10 печатных работах; из них 5 статей, 4 из которых - статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, и 2 свидетельства на интеллектуальный продукт.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста и включает следующие главы: введение, аналитический обзор литературы, характеристику материала и методов исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение (в двух главах), заключение, выводы и практические рекомендации. Библиографический список включает 322 источника (122 отечественных и 200 зарубежных). Диссертация содержит 12 рисунков, 17 таблиц и 2 схемы.
Вклад соавторов отражен в публикациях по теме диссертации.
Всем коллегам, внесшим вклад в выполнение данной работы, автор выражает глубокую признательность.
Современные представления о механизмах формирования эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением
ФВ синтезируется в эндотелиальных клетках и мегакариоцитах. Местом хранения ФВ в эндотелиальных клетках являются секреторные органеллы - тельца Вейбеля-Палладе. Плазменный уровень ФВ зависит, прежде всего, от синтеза эндотелиальными клетками и повышается при гиперфункции или повреждении эндотелия. Активация тромбоцитов может приводить к увеличению ФВ в кровотоке за счет выделения его из альфа-гранул тромбоцитов [226].
Повышение ФВ в плазме крови выявляется у пациентов с ИБС, СД, ожирением, дислипидемией и коррелирует с активностью атеросклеротического процесса [281].
При наличии АГ, избыточной массы тела и ожирения нарушается вазорегулирующая функция эндотелия, проявляющаяся «повышенной готовностью» к спазму артерий [38, 39, 313]. Механизмы, посредством которых нарушается функция эндотелия, во многом неизвестны, однако, большинство исследователей главную роль отводят оксидативному стрессу, который определяет повышенную деградацию N0 под действием супероксидных анионов [39, 51, 129, 207, 309].
На сегодня предложено несколько механизмов развития ДЭ у больных с ожирением [107, 112, 240]. Один из них - это развитие у таких пациентов инсулинорезистентности. В норме инсулин стимулирует продукцию NO эндотелием сосудов. Это происходит за счет активации фосфатидилинозитол-3-киназы и Akt-киназы. У здоровых людей инсулин увеличивает эндотелий-зависимую вазодилатацию, а у пациентов с ожирением и инсулинорезистентностью эндотелийзависимая вазодилатация снижена [94, 107, 112, 122].
Дополнительно установлено, что объем инсулинзависимого распада глюкозы обратно пропорционален степени нарушения эндотелиизависимои вазодилатации [122]. Данный феномен может быть объяснен изменениями внутриклеточных сигнальных систем, в результате чего уменьшается продукция NO. С другой стороны, инсулинорезистентность у больных с ожирением сопряжена с повышенным высвобождением большого количества свободных жирных кислот, которые, в свою очередь, нарушают функцию внутриклеточных сигнальных систем, что вносит вклад в уменьшение активности NO-синтазы и способствует снижению продукции NO при инсулинорезистентности. В результате этих процессов формируется дисфункция эндотелия, что способствует увеличению продукции вазоконстрикторных простаноидов и эндотелина. Эндотелии-1 играет важную роль в патогенезе сосудистых нарушений при инсулинорезистентности. Он обладает провоспалительными свойствами и вызывает сокращение и рост гладкомышечных клеток сосудов, что ведет к увеличению кровотока в артериях и повышению АД. Нарушение регуляции функции гладкомышечных клеток сосудов дополнительно усугубляется нарушенным функционированием СНС при ожирении [109, ПО, 122, 136, 195,248,250].
Также инсулинорезистентность способствует повышению уровня ангиотензина II (связано с прекращением подавления инсулином глюкозо-стимулируемой экспрессии гена ангиотензина), усилению всасывания натрия в проксимальных канальцах почек (возникает параллельно с усиленным обратным всасыванием глюкозы), активации РААС (вследствие снижения почечного кровотока и развития тканевой ишемии), что ведет к прогрессированию дисфункции эндотелия и артериальной гипертензии [86, 109].
В последнее время для оценки инсулинорезистентности в практике используется разработанная D. Matthews гомеостатическая модель (НОМА he Homeostatic Model Assessment). Критерий НОМА более удобен в использовании по сравнению с наиболее точным методом оценки инсулинорезистентности - эугликемическим инсулиновым клэмп-тестом [70].
Большое количество TNF-a и IL-6, вырабатываемых адипоцитами висцеральной жировой ткани, стимулируют экспрессию адгезивных молекул (ICAM-1, VCAM-1) на поверхности эндотелиальных клеток. Также экспрессии адгезивных молекул способствует широкий спектр провоспалительных медиаторов: фактор активации тромбоцитов, факторы роста, а также адреналин. Под действием цитокинов активируется NO-синтетаза II типа, способствующая синтезу большого количества оксида азота и токсических доз пероксинитрита (ONOO-), повреждающего эндотелий [39, 46, 76]. Все это ведет к повышению сосудистого тонуса и нарушению атромбогенности сосудистой стенки [225, 234].
Эксперссия ICAM-1, VCAM-1 на эндотелии сосудов имеет постоянный характер, но значительно усиливается при его стимуляции провоспалительными цитокинами и модифицированными липопротеинами [258, 279]. Данные литературы о диагностической и прогностической значимости ICAM-1 и VCAM-1 разноречивы. Zapolska-Downar D. с соавторами (2001) в своих исследования предпочтение отдают VCAM-1, а Jean-Philippe Empana с соавторами (2008) - отдают предпочтение ICAM-1 -как маркеру воспаления в сосудистой стенке, маркеру атеросклероза и предиктору сердечно-сосудистых заболеваний. Поэтому в проведенном нами исследовании определялся уровень ICAM-1 и VCAM-1. По данным Zapolska-Downar D. с соавторами (2001) и Yamamoto Н. с соавторами (1997) повышенный уровень VCAM-1 определяется при манифестном атеросклеротическом поражении сосудов и клинических проявлениях ИБС. Роль адгезивных молекул в развитии и поддержании ДЭ до конца не изучена, а литературные данные зачастую носят противоречивый характер [155, 191, 265, 285].
Методы медикаментозной коррекции повышенного артериального давления, эндотелиальной дисфункции, избыточной массы тела и ожирения с позиций доказательной медицины
Помимо инструментальных методов диагностики дисфункции эндотелия необходимо использовать и лабораторные методы диагностики. Из лабораторных маркеров дисфункции эндотелия были взяты такие показатели как фактор Виллебранда и адгезивные молекулы (sICAM-1, sVCAM-1).
Фактор Виллебранда является лабораторным маркером 3 фазы дисфункции эндотелия - фазы декомпенсации. Однако более актуальным является диагностика дисфункции эндотелия в более ранней фазе с возможностью ее коррекции. В качестве таких маркеров были выбраны две адгезивные молекулы из семейства иммуноглобулинов (их растворимые формы) - sICAM-1, sVCAM-1. ICAM-1 и VCAM-1 участвуют в адгезии лейкоцитов к эндотелию. Их синтез резко увеличивается при активации эндотелия провоспалительными цитокинами, которые вырабатываются в повышенном количестве аципоцитами у больных АГ с избыточной массой тела и ожирением [135, 291]. Таким образом, повышенное содержание в крови адгезивных молекул sICAM-1, sVCAM-1 свидетельствует о развитии в сосудистой стенке воспаления, являясь маркером дисфункции эндотелия и атеросклероза. Определение фактора Виллебранда проводилось с помощью количественного иммуноферментного метода на анализаторе «Elisys Quattro» («Human GmbH», Германия). При этом взятие крови происходило венопункцией в 0,11 моль/л тринатрий цитрате с соблюдением соотношений объемов антикоагулянта и взятой крови. Взятие выполнялось без использования шприца. Кровь центрифугировалась для получения плазмы без тромбоцитов, затем переносилась в пластиковую пробирку. Реактив для определения фактора Виллебранда представлял собой носитель твердой фазы, покрытый моноклональными иммуноглобулинами против фактора Виллебранда. Принцип исследования сочетал двухшаговый иммуноферментный анализ с конечным флюоресцентным энзимсвязанным анализом. Результат автоматически рассчитывался прибором относительно калибровочной кривой. Уровень ФВ в плазме крови выражали в МЕ/мл. Значения показателя в пределах 0,5-1,5 МЕ/мл расценивались как нормальные. Активность ФВ рассчитывалась по формуле (колличествох 100%). Определение уровня растворимых форм адгезивных молекул ICAM-1 и VCAM-1 в сыворотке крови проводилось с использованием стандартных коммерческих тест-систем (Bender MedSystems, Austria) для проведения иммуноферментного анализа с помощью иммуноферментного анализатора «Elisys Quattro» («Human GmbH», Германия) в ЦНИЛ Омской государственной медицинской академии (руководитель - профессор Т.П. Долгих). Количество анализируемых показателей выражали в нг/мл. За нормальные принимали значения sICAM-1 129,9-297,4 нг/мл, sVCAM-1 675,0-1693,0 нг/мл.
С целью изучения нейрогуморального профиля проводилось определение уровней лептина, инсулина, серотонина, растворимого рецептора лептина в сыворотке крови с использованием стандартных коммерческих тест-систем (Diagnostics Biochem Canada Inc., B-Bridge International, Inc.) для проведения твердофазного иммуноферментного анализа с помощью иммуноферментного анализатора «Elisys Quattro» («Human GmbH», Германия) в Академическом центре лабораторной диагностики Омской государственной медицинской академии (руководитель - профессор Т.И. Долгих). Сущность иммуноферментного анализа заключалась в специфическом взаимодействии антитела и антигена с последующим присоединением к полученному комплексу коньюгата (антивидового иммуноглобулина, меченного ферментом). Для ферментативной метки коньюгата применялась пероксидаза хрена, в связи с ее высокой удельной каталитической активностью, доступностью, стабильностью, простотой детекции. Фермент вызывал разложение хромогенного субстрата с образованием окрашенного продукта, который выявлялся фотометрически. Регистрацию результатов реакции проводили на специальных фотометрах (спектрофотометр для определения оптической плотности исследуемого раствора в лунках стандартного планшета с набором светофильтров) с вертикальным лучом при определенной длине волны. Количество анализируемых метаболитов выражали в нг/мл (серотонин, лептин, растворимый рецептор лептина) или мМЕ/л (инсулин). За нормальные значения принимали уровни лептина у мужчин 0,5 - 15,0 нг/мл, у женщин 2,0 - 40,0 нг/мл; инсулина 2,0 - 25,0 мМЕ/л, серотонина 170,2 - 367,8 нг/мл, растворимого рецептора лептина 10,0 - 23,6 нг/мл. Критерий HOMA-IR рассчитывался по формуле: НОМА= инсулин (мМЕ/л) х глюкоза (ммоль/л) / 22,5. За норму принимались значения ниже 2,24.
Для оценки активности симпатоадреналовой системы больным определяют уровень бета-адренореактивности организма методом изменения осморезистентности эритроцитов под влиянием бета-адреноблокаторов (БАБ) [96]. Биохимический метод оценки адренореактивности организма по величине Р-адренорецепции мембран эритроцитов (Р-АРМ) основан на изменении функционального состояния Р-АРМ в ответ на воздействие адреноактивного вещества. Показатель Р-АРМ зависит от количества активных адренорецепторов на мембране эритроцитов. Доказано, что показатель адренореактивности клеток можно экстраполировать на функциональные системы организма в целом [96]. Суть метода заключается в количественной оценке степени ингибирования гипоосмотического гемолиза в присутствии БАБ. В контрольной пробе эритроциты в гипоосмотической среде частично гемолизируются, степень гемолиза измеряется колориметрическим способом. В опытной пробирке, содержащей в гипоосмотической среде БАБ, эритроциты гемолизируются в меньшей степени вследствие связывания адреноблокатора клеточными рецепторами. Поэтому, после осаждения центрифугированием негемолизированных клеток надосадочный слой в опытной пробирке окрашен слабее, чем в контрольной. Нижней границей физиологической нормы Р-АРМ следует считать 2 усл. ед., а верхней - 20 усл.ед.
Расчеты и графический анализ данных проводились с использованием STATISTICA 6.0 (русифицированная версия) [18, 19, 83, 103, 117]. Первоначально был определен характер распределения полученных данных по статистическому критерию Шапиро-Уилка и определены дальнейшие методы статистической обработки данных. В случае нормального распределения данные представлены в виде М ± s, где М - это среднее значение, s - стандартное отклонение, а в случае ненормального распределения - с указанием медианы(Ме) 25-ого (Р25) и 75-ого персентиля (Р75). Значимость результатов выражалась в виде р = 0,... Результаты считались значимыми при р 0,05 [27, 29, 84].
В процессе статистической обработки данных для всех показателей применены методы описательной статистики и графического анализа данных. В случае характера распределения данных отличного от нормального и при анализе качественных переменных применялись методы непараметрической статистики: для сравнения двух независимых групп -критерий Манна-Уитни (z), трех независимых групп - критерий Краскела-Уоллиса (Н), для сравнения двух связанных групп - критерий Вилкоксона (Z), для сравнения качественных данных двух и более независимых групп использовался критерий хи-квадрат Пирсона (х2). Причинно-следственные связи определялись в ходе корреляционного анализа Спирмена (rs), моделирования методом регрессионного анализа (R , R) и с использованием канонического анализа для выявления взаимосвязей между списками переменных (Хд, R сап). [29, 37, 84, 95, 103, 117].
Статистическая обработка данных проведена при консультативной помощи доктора мед. наук, доцента Гудиновой Ж.В., заведующей кафедрой общей гигиены с курсом гигиены детей и подростков.
Исследование эндотелиальной функции
При исследовании уровня адгезивных молекул у больных, страдающих артериальной гипертензией, и имеющих избыточную массу тела и ожирение уровень sICAM-1 был значительно выше нормальных показателей, а уровень sVCAM-1 в пределах нормы и даже снижен (табл. 9). По данным Zapolska-Downar D. с соавторами (2001) и Yamamoto Н. С соавторами (1997) повышенный уровень sVCAM-1 определяется при манифестном атеросклеротическом поражении сосудов и клинических проявлениях ИБС [265, 285], в то время как в наше исследование были включены больные, не имеющие данных проявлений, что может объяснить отсутствие повышения уровня sVCAM-1. Исходя из полученных данных, sICAM-1 является более ранним маркером дисфункции эндотелия и воспаления в сосудистой стенке у больных АГ, риск 1-3 с избыточной массой тела и ожирением. Повышение уровня ФВ является индикатором повреждения эндотелия и предиктором острого коронарного синдрома [78, 187, 226, 315]. У больных, включенных в исследование, содержание ФВ в плазме крови было в пределах нормы и составило Me 0,573 (Р25 0,502; Р75 0,65) МЕ/мл, при норме 0,5-1,5 МЕ/мл. Полученные данные позволяют сделать вывод об отсутствии выраженного повреждения эндотелия у данных больных.
Так как патогенетические механизмы поражения сердечнососудистой системы (эндотелиальной дисфункции) у больных с инсулинорезистентностью доказаны и описаны в многочисленных научных исследованиях, то целью нашего исследования стал поиск иного патогенетического механизма поражения сердечно-сосудистой системы, который является ведущим у больных АГ с ИМТ 25 кг/м2 и более, не имеющих инсулинорезистентности.
При проведении корреляционного анализа Спирмана между всеми полученными показателями были выявлены следующие взаимосвязи: «стаж ожирения» и уровень адренореактивности организма (rs = 0,63; р = 0,049), между «стажем ожирения» и уровнем sICAM-1 (rs = 0,49; р = 0,016), ИМТ и уровень адренореактивности организма (rs = 0,4; р = 0,049), ИМТ и ВДПА (rs = 0,71; р = 0,021), ИМТ и уровень sICAM-1 (rs = 0,4; р = 0,005), выявлена сильная связь между длительностью АГ и уровнем sICAM-1 в сыворотке крови (rs = 0,9; р = 0,038), выявлена отрицательная сильная связь между уровнем ЛПВП и sVCAM-l(rs = - 0,92; р = 0,028), выявлена взаимосвязь средней силы между уровнем ИМТ и инсулина (rs = 0,34; р = 0,019), ИМТ и лептина (rs = 0,4; р = 0,0009), лептина и инсулина (rs = 0,31; р = 0,035), о/ лептина и уровнем ЛПОНП (rs = 0,51; р = 0,046), уровнем лептина и уровнем триглицеридов (rs = 0,51; р = 0,046), уровнем лептина и уровнем адренореактивности организма (rs = 0,82; р = 0,007), выявлена сильная отрицательная взаимосвязь между уровнем лептина и растворимого рецептора лептина (rs = - 0,8; р = 0,03), также выявлена взаимосвязь между уровнем адренореактивности организма и уровнем серотонина (rs = 0,9; р = 0,037), положительная связь средней силы между уровнем адренореактивности организма и уровнем растворимого рецептора лептина (г,= 0,6; р = 0,029).
Таким образом, на основании проведенного предварительного статистического анализа были определены дальнейшие шаги в поиске зависимостей между исследуемыми показателями.
Так у больных с избыточной массой тела и ожирением при отсутствии инсулинорезистентности при проведении регрессионного анализа выявлена зависимость уровня sICAM-1 в сыворотке крови от длительности АГ. Вклад длительности АГ в формирование повышенного уровня sICAM-1 составляет 78% (у = 192,33 + 17,19 - Х(дл. АГ R = 0,89, R2 = 0,78, F = 10,78, р = 0,046, Sy = 36,72 ). Таким образом, чем длительнее протекает АГ, тем интенсивнее воспаление в сосудистой стенке и тем выше риск сердечно-сосудистых катастроф.
Выявлена зависимость уровня sICAM-1 от уровня адренореактивности организма и от уровня sVCAM-І сыворотки крови. Совокупный вклад адренореактивности и sVCAM-І в формирование повышенного уровня sICAM-1 у больных АГ с избыточной массой тела и ожирением составил 37% (у = 246,1 + 3,74 Х(адр) + 0,47 X(SVCAM-.), R = 0,61, R2 = 0,37, F = 6,2, p = 0,008, sy = 14,37). Полученное уравнение доказывает, что увеличение уровня sICAM-1 у больных АГ с избыточной массой тела и ожирением зависит от активности симпатической нервной системы, а именно от уровня адренореактивности организма. Модель высоко значима (р = 0,008), вклад повышения уровня адренореактивности организма в формирование дисфункции эндотелия у больных АГ с избыточной массой тела и ожирением достигает 37%, ошибка регрессии составляет 14,37 (рис. 6).
Особенности эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением
С целью выявления взаимосвязей между показателями нейрогуморального профиля, антропометрическими данными и показателями уровня адгезивных молекул в сыворотке крови у больных АГ с избыточной массой тела и ожирением был проведен канонический анализ. В результате чего была выявлена корреляция множеств «ИМТ и лептин» и «адренореактивность , sICAM-1, sVCAM-1» (Хд=15,87, р = 0,015, Rcan = 0,7).
В связи с вышеперечисленным нам представляется отрицательное влияние гиперлептинемии на дисфункцию эндотелия у больных АГ с избыточной массой тела и ожирением при отсутствии инсулинорезистентности следующим образом: сочетание АГ и ИМТ 25 кг/м в большом проценте случаев сопровождается изолированной гиперлептинемией. Стойкое повышение уровня лептина в сыворотке крови ведет к патологической активации СНС, развитию дисфункции эндотелия, воспаления и ремоделирования в сосудистой стенке. Каскад выше перечисленных изменений реализуется у больных, преимущественно женского пола, с нормальным уровнем инсулина в сыворотке крови и в отсутствии инсулинорезистентности, и приводит к развитию клинических проявлений артериальной гипертензии.
Для подтверждения отрицательного влияния лептина на показатели дисфункции эндотелия было проведено простое, открытое, проспективное, сравнительное исследование. Основной задачей данного исследования являлась оценка влияния агониста 11 -имидазолиновых рецепторов моксонидина на уровень лептина сыворотки крови и показатели дисфункции эндотелия у больных артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением. По литературным данным на фоне терапии моксонидином статистически значимо снижается уровень лептина у больных АГ с ожирением, однако не ясным остается влияние данного препарата на выраженность воспаления в сосудистой стенке [97, 123, 168, 231, 261].
Для реализации поставленной задачи больные артериальной гипертензией с избыточной массой тела и ожирением и повышенным уровнем лептина сыворотки крови (66 человек) методом «конвертов» были разделены на 2 равные группы, сопоставимые по возрасту, полу, длительности АГ и индексу массы тела (ИМТ). Всем, включенным в исследование, больным было проведено определение уровня гормонов и адгезивных молекул.
В 1-й группе была назначена медикаментозная терапия в виде эналаприла малеата в дозе 10 мг 2 раза в сутки. Во 2-й группе была назначена комбинированная терапия: эналаприла малеат в дозе 10 мг 2 раза в сутки и моксонидин в дозе 0,2 мкг/сутки. Исследование длилось 12 недель. Из включенных в исследование больных АГ с избыточной массой тела и ожирением, и гиперлептинемией через 2 недели выбыло трое больных: один - из-за отсутствия достижения целевого уровня АД, двое - вследствие проявления побочных эффектов (сухость во рту и слабость). В ходе исследования проводился регулярный мониторинг АД. Конечными точками исследования являлось изменение уровня лептина и ICAM-1 сыворотки крови, уровня офисного АД и ЧСС во время визита к врачу.
На фоне медикаментозной терапии в обеих группах был достигнут целевой уровень АД и проведено повторное исследование уровня лептина и адгезивных молекул.
В конце периода наблюдения уровень лептина в 1-й группе составил Me 93,62 (Р25 53,28; Р75 105,64) ng/ml , во 2-й группе - Me 54,9 (Р25 37,3; Р75 74,8) ng/ml. Различия в группах статистически значимы (z = 2,93; р = 0,003). Значимость различий во второй группе (до и после лечения) проверена критерием Вилкоксона (Z = 6,03 р = 0,0001). На основании полученных данных установлено, что в группе больных АГ с гиперлептинемией умеренная гипотензивная терапия с добавлением в схему моксонидина в дозе 0,2 мкг/сутки оказала благоприятный эффект на уровень лептина сыворотки крови. Полученный результат свидетельствует о том, что добавление моксонидина статистически значимо снижает концентрацию лептина в сыворотке крови, что позволяет снизить негативное влияние гиперлептинемии на организм больного АГ.
Также по окончании 12 недель в обеих группах был определен уровень ICAM-1 в сыворотке крови. В 1-й группе данный показатель составил Me 312,6 (Р25 263,058; Р75 369,35) во 2-й группе Me 284,2 (Р25 215,7; Р75 325,8) нг/мл Различия в группах статистически значимы (z = 2,93; р = 0,003). Значимость различий во второй группе (до и после лечения) проверена критерием Вилкоксона (Z = 5,83, р = 0,001).
Таким образом, у больных АГ с избыточной массой тела и ожирением, и гиперлептинемией антигипертензивная терапия с добавлением в схему моксонидина в дозе 0,2 мкг/сутки оказала благоприятный эффект на уровень sICAM-1 сыворотки крови за счет снижения уровня лептина в сыворотке крови. Полученный результат свидетельствует о том, что добавление моксонидина статистически значимо снижает концентрацию лептина в сыворотке крови, что способствует уменьшению дисфункции эндотелия.
Дополнительно установлено, что на фоне терапии моксонидином (0,2 мкг/сут) отмечено снижение ИМТ, показателей офисного АД и ЧСС, что свидетельствует о комплексном положительном влиянии моксонидина на течение АГ в целом и сосудистый эндотелий в частности. Применение препарата характеризуется незначительной частотой побочных эффектов.
Таким образом, применение моксонидина в комплексном лечении АГ может быть рекомендовано для индивидуальной и дифференцированной терапии в лечении больных АГ, риск 1-3 с избыточной массой тела и ожирением, и гиперлептинемией. Данная индивидуализированная терапия способствует не только стабилизации АД на целевом уровне, но дополнительно способствует коррекции метаболических нарушений и дисфункции эндотелия.
