Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы. современные представления о распространенности, этиологии, патогенезе, диагностике и подходах к лечению метабол ического синдрома и гипогонадизма у мужчин 14
1.1. Современные предсчавлеиия о метаболическом синдроме: определение, этиология, эпидемиология, патогенез, диагностика, лечение. Метаболический синдром у мужчин: особенности распространенности, клиническое значение, роль в структуре причин мужской смертности 14
1.2. Гипогопадазм у мужчин с МС: особенности этиологии, патогенеза, диашостики и лечения 29
1.3. Современные представления о взаимосвязи гипогонадизма и компонентов метаболического синдрома у мужчин: рациональные подходы к лечению 40
1.4. Метаболический синдром, гипогонадизм и маркеры воспаления: взаимосвязи и прогностическое значение 45
Глава II. Материалы и методы исследования 55
2.3 Материалы исследования 55
2.1.1, Планирование исследования 55
2.1.2. Объект: исследи и алия: характеристика выборки, пациентов 56
2.2. Методы исследования 65
2.2.1. Клиническое обследование 65
2.2.2. Анкетирование 66
2.2.3. Лабораторные методы исследования 68
2.2.3.1. Клинический анализ крови (гемоцитограмма) 68
2.23.2. Сиохимический анализ крови 68
2.2.3.3. Гормональный анализ крови 68
2.2.3.4. Определение маркеров воспаления 69
2.2.4. Инструментальные методы исследования 69
2.2.5. Статистические методы анализа данных 70
Глава III Результаты собственных исследований и их обсуждение 71
3.1. Влияние терапии гипогопадизма тестостерона ундеканоатом на антропометрические показатели у пациентов с МС и гипогонадизмом. 78
3.2. Влияние терапии гипогонадиша тестостерона ундеканоатом на клинические симптомы дефицита тестостерона (общее самочувствие, половую функцию и выраженность депрессивного состояния) у пациентов сМС и гипогонадизмом 83
3.3. Влияние терапии гипогопадизма тестостерона ундеканоатом на гормональные показатели у пациентов сМС и гипогонадизмом 86
3.4. Влияние терапии гипогонадизма тестостерона ундеканоатом на биохимические показатели крови (липиды и уровень гликемии натощак) у пациентов сМС и гипогонадизмом 95
3.5. Влияние терапии гипогопадизма-тестостерона ундеканоатом па маркеры воспаления у пациентов сМС и гипогонадизмом Ї00
3.6. Влияние терапии гипогопадизма тестостерона ундеканоатом на показатели емоцитограммы у нациептовс МС и гипогонадизмом 105
3.7. Влияние терапии гипогонадизма тестостерона ундеканоатом на состояние предстательной железы у пациентов с МС и гипогонадизмом 107
Выводы 114
Практические рекомендации 115
Список литературы 116
Приложения 129
- Гипогопадазм у мужчин с МС: особенности этиологии, патогенеза, диашостики и лечения
- Современные представления о взаимосвязи гипогонадизма и компонентов метаболического синдрома у мужчин: рациональные подходы к лечению
- Влияние терапии гипогопадизма тестостерона ундеканоатом на гормональные показатели у пациентов сМС и гипогонадизмом
- Влияние терапии гипогонадизма тестостерона ундеканоатом на состояние предстательной железы у пациентов с МС и гипогонадизмом
Введение к работе
Актуальность работы
Метаболический синдром (МС) является одной из наиболее актуальных проблем современной медицины, привлекающей пристальное внимание специалистов различных медицинских направлений.
МС является широко распространенной патологией (по дашіьім разных авторов - от 15 до 30 % в популяции) [58,64], причем.число пациентов с МС поспияппо увеличивается. В последнее время обращают на себя внимание данные о широкой распространенности МС в мужской популяции (более 30% мужчин старше 40 лет) [35], а также о доминируЕощем значении МС среди причин мужской смертности [5,48,93], что придает проблеме исключительную актуальность в сочетании с данными о постоянно увеличивающемся количестве больных МС it уменьшении продолжительности жизни у мужчин.
К настоящему времени накоплены данные о сочетании и связи дефицита тестостерона с развитием висцерального ожирения [6,24,51, 89,101], ипсулиноре:іИстентности [91], метаболического синдрома [35, 56,68] ,и сахарного диабета [92]. Получены данные как о взаимосвязи между избыточной массой тела и низким уровнем тестостерона [6,24], так и о связи между инсулинорезистентностью и снижением содержания тестостерона у мужчин с ожирением [68,101]. В большинстве популяцжшпых иселедонании обнаружена обратная корреляция между уровнями общего и свободного тестостерона и индексом массы тела у мужчин [49,105],
В многолетнем Масс анус етском исследовании по ичучению вопросон старения мужчин (Massachusetts Male Aging Study, MM AS) путем проспективного наблюдения за когортой (1156 человек) в возрасте 40-70 лет в течение 7-10 лет была выявлена корреляция между низкими уровнями свободного тестостерона, ГСПС и риском развития инсулинорезистентности
и СД 2 типа. Риск составлял 1.58 при снижении свободного тестостерона па 3 стандартное отклонение (3,9 нт/дл) и 1.89 для снижения ГСПС на 1 стандартное отклонение (15,8 нмоль/л) |92].
В исследовании TELECOM при обследовании 1292 пациентов была выявлена четкая отрицательная связь между уровнями тестостерона и инсулина, не утратившая своей значимости после поправки с учетом веса, возраста, наличия ожирения, уровня гликемии, потребления алкоюля и курения [91].
Таким образом, учитывая высокую распространенность МС у мужчин, его клиническую значимость, роль в структуре сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, а также данные о частом сочетании МС с гипо гонад изм ом [18,56,72], являются актуальными исследования, направленные на разработку новых подходов к лечению МС. Принимая во внимание влияние дефицита тестостерона на развитие и прогрессирование симптомов МС, представляется актуальным изучение влияния заместительной терапии препаратами тестостерона- на биохимические и антропометрические параметры МС у мужчин с гипо гонад изм ом.
Цель и задачи исследования
Изучить влияние терапии гипогонадизма препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоат) па антропометрические и биохимические показатели МС у мужчин с гипогонадизмом, включая маркеры воспаления, а также на общее самочувствие, половую функцию и выраженность депрессивного состояния у пациентов с МС и гипогонадизмом.
В соответствии с поставленной целью сформулированы следующие
задачи:
1, Изучить влияние терапии гипогонадизма пролонгированным препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоат) па антропометрические показатели МС у мужчин с гипо гона дизмом, а
также оценить эффективность терапии тестостероном в отношении устранения ключевого компонента МС — абдоминального ожирения.
Изучить влияние і-ерапии гипогонадизма пролонгированным препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоат) на биохимические показатели МС у мужчин с гипогонадизмом, а такж^ оценить эффективность терапии1 тестостероном в отношении устранения таких компонентой метаболического синдрома, как. гипертриглицеридемил, гипергликемия и снижение уровня ЛПВП.
Изучить влияние терапии гипогонадизма пролонгированным препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоат) на маркеры воспаления у мужчин с МС и гипогонадизмом.
Изучить влияние терапии гипогонадизма пролонгированным препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоат) на симптоматику андрогенпого дефицита, половую функцию и выраженность депрессивного состоянияу мужчин с МС и гипогонадизмом.
Оценить безопасность терапии пролонгированным препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоат) МС у мужчин с гипогонадизмом в отношении влияния на показатели гемоцитограммы.
Оценить безопасность чч^апии пролонгированным препаратом тестостерона' (тестостерона ундеканоат) МС у мужчин с гипогонадизмом в отношении влияния на состояние предстательной-железы
Научная новизна
Впервые как в России, так и в мире проведено рандомизированное, плацебо-контролируемое двойное слепое исследование в параллельных группах, » котором изучено влияние терапии гипогонадизма пролонгированным препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоат) на биохимические и антропометрические показатели МС у мужчин с гипогонадизмом, а также па маркеры воспаления. Впервые разработан комплексный подход к лечению МС у мужчин с гипогонадизмом.
Практическая значимость
9.
Разработка нового подхода к терапии МС у мужчин с гипогонадизмом позволит с большей эффективностью проводить лечение данной категории пациентов и уменьшить риск развития обусловленных МС заболеваний. Результаты данного исследования позволят разработать новые стандарты лечения МС и гипогонадизма, повышающие эффективность лечения МС.
О с но иные положения, выносимые на защигу
Терапия гипогонадизма пролонгированным препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоатом) оказывает положительное влияние на антропометрические и биохимические показатели, а также на маркеры воспаления у мужчин с метаболическим синдромом и гипогонадизмом.
Терапия гипогонадизма пролонгированным препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоатом) у мужчин с метаболическим синдромом эффективна в уменьшении клинических симптомов андр о генного дефицита,
Терапия пролонгированным препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоат) безопасна в отношении предстательной железы.
Внедрение резулы атов исследовании в практику
Результаты работы внедрены в клиническую практику отделения андрологии и урологии ФТУ Эндокринологического научного центра, а также используются в лекционном курсе и семинарских занятиях курсантов кафедры эндокринологии и диабетологии ФППО ММА им. Сеченова,
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на:
L Пятом Всероссийском Конгрессе Эндокринологов (30 октября - 2 ноября 2006 года, Москва, РФ).
Всероссийской Научной Конференции Молодых Эндокринологов (22 мая 2007 года, ФГУ ЭНЦ, Москва, РФ)
Первом Европейском Конгрессе Aging Male (14-16 июня 2007 года, Варшава, Польша).
10 Европейском Эндокринологическом Конгрессе (3-7 мая 2008 года, Берлин, Германия).
TV Всероссийском Диаб етологи песком Конгрессе (19-22 мая 2008 года, Москва, РФ).
90 Ежегодном Конгрессе Американского Общества Зндоіфинолої ou
(15-Ї8 июня 2008 года, Сан-Франциско, США),
IV Всероссийском Конгрессе «Мужское здоровье» (12-14 ноября 2008 года, Москва, РФ),
11 Европейском Эндокринологическом Конгрессе (24-20 апреля 2009 года, Стамбул, Турция).
Межотделенческой научной конференции ФГУ ЭНЦ (8 июня 2009 года, г. Москва, РФ).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 8 — и
международной и 4 - в центральной печати:
Г Калинченко С.Ю., Титова Ю.А, Роль коррекции гипогонадизма в лечении метаболического синдрома у мужчин // Ожирение и метаболизм, № 5, 2006.
Калинченко С.Ю., Титова Ю.А НЕБИДО: Новые возможности в лечении возрастного гипогонадизма и метаболического синдрома у мужчин, // Ожирение и метаболизм, № 5, 2006.
Калинченко С.Ю., Титова Ю.А Влияние коррекции гипогонадизма на состояние углеводного обмена у мужчин с
сахарным диабетом 2 типа, // Русский Медицинский Журнал, том 14, №13,2006.
4, Уряднова М.Н., Титова Ю_А., Ворслов Л.О., Калинченко СЮ.
Ультразвуковой мониторинг в оценке- эффективности и
безопасности андроген отер ап и и у пациентов с андрогенным
дефицитом и метаболическим синдромом. // Ожирение VI
метаболизм, № 3 (16) 2008, стр. 37-41.
5. Y.A.Tishova, G.Z. Mskhalaya. F.Saad, S. Y.Kalinchenko. Effect of
testosterone treatment on inflammatory markers hi men with late-onsel
hypogonadism (LOU) and metabolic syndrome (MS) // Abstracts of the
5th Biennial World Congress of Men's Health and Genger, Austria,
Vienna, September 21-23; 2007.
6, S:Y, KaJinchenko, Y»A- Tishova, R.V. Rozhivanov, GJ. Mskhalaya.
Leptin and its negative influence on testosterone secretion in obese men
with late onset hypogonadism. Presented at XVIII World'Congress of the
WAS, 1st World Congress for Sexual Health. April 15-19, 2007.
Sydney, Australia, Abstract book 2007, OP1 -1 2.
7. Tishova Y.p Mskhalaya G., Saad R, Kalinchcnko S. May testosterone
therapy be the key to metabolic syndrome (MS) treatment in men?
Presented at 10th European Congress of Endocrinology 2008, Berlin,
Germany. Endocrine Abstracts (2008), vol.16, P208.
8, Y.A.Tishuva, G.Z.Mskhalaya, F.Saad, S.Y.Kalinchenko. Effect of
testosterone treatment on cardiovascular risk factors and variables of the
metabolic syndrome (MS) in hypogonadal men.//Thc Aging Male,
2008;11(1):1-41.
9. Marina Uryadnova , Svedana Kalinchcnko, Yuliya Tishova, George
Mskhalaya, Leonid Vorslov, Farid Saad, Is testosterone therapy safe for
cardiovascular system? The impact of cardiac ultrasound monitoring.
Presented,at 11th European Congress of Endocrinology 2009, Istanbul,
Turkey, Endocrine Abstracts (2009), voUO, P407.
lO.SvetianaKalinchenko , Earid Saad, George Mskhalaya, Yuliya Tishova. Can testosterone therapy be included into diabetes treatment in men with metabolic syndrome (ms) and hypogonadism? Presented at 11th European Congress of Endocrinology 2009, Istanbul, Turkey. Endocrine Abstracts (2009), vol.20, P432.
ll.SY Kalinchenko, YA Tishova, GZ Mskhalaya,F Saad. Can testosterone therapy improve glycaemic control in men with metabolic syndrome (MS) diabetes mellitus type 2 (DMT2) and hypogonadism? Presented at The Endocrine Society Annual Meeting, Washington, June 9-14, 2009, FNDO Abstracts 2009, PL-450.
12.YA Tishova, GZ Mskhalaya, LO Vorslov, F Saad, SY Kalinchenko. Is testosterone therapy safe for the cardiovascular system? The impact of cardiac ultrasound monitoring. Presented at The Endocrine Society Annual Meeting, Washington, June 9-14, 2009, ENDO Abstracts 2009, P3-317.
Объём и структура диссертации
Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и указателя литературы, включающего 9 отечественных и 111 зарубежных источников.
Работа иллюстрирована 35 ірафическими рисунками, 2 схемами, 1 диаграммой и 13 таблицами.
Гипогопадазм у мужчин с МС: особенности этиологии, патогенеза, диашостики и лечения
Гипогопадизмом у мужчин — патологическое состояние, характеризующееся функциональной недостаточностью яичек, сопровождающейся снижением уровня тестостерона крови е характерными клиническим проявлениями. Различают первичный (гипергопадотропный) и вторичный (гипогонадотропный) гипогонадизм. Чаще всего, данной классификацией и вышеприведенным определением гииогонадизма пользуются в тех случаях, когда речь идет о врожденных формах гипогонадизма Данные состояния хорошо изучены и, как правило, сложностей в их диагностике и лечении у врача не возникает. Однако, помимо классических форм гипогонадизма, существуют состояния, при которых гипогонадизм (дефицит тестостерона) возникает к рамках возрастного процесса, а также в случае тяжелых соматических заболеваний, осложняя их течение и затрудняя лечение. Часто дефицит тестостерона выявляется у мужчин с ожирешем и другими проявлениями МС. Этнология- и патогенез гипогонадизма у мужчин с МС Ключевым фактором в развитии гипогонадизма у мужчин с МС является основной компонент МС — абдоминальное ожирение, Взаимосвязь между недостаточной функцией половых желез и развитием ожирения была замечена достаточно давно. Известно, что евнухи, как правило, бывают тучными, причем ожирение у них развивается пепоередеї пенно после кастрации. У экспериментальных животных также было показано развитие ожирения, после кастрации. Для врожденных форм гипогонадизма (синдром. Клайнфельтера, синдром Каллманна и др.) в большинстве случаев характерно развитие ожирения. Кроме того, в последнее время появляется все больше работ, в которых показано, что гипогонадизм развивается в качестве «вторичного» процесса, на фоне возникшего ранее алиментарного ожирения, которое приводит к изменению метаболизма половых гормонов. Жировая ткань испытывает определенное "сродство11 к стероидным гормонам. Это проявляется в том, что глюкокортикоиды и ПОЛОВЬЇС гормоны оказывают влиянии па лшюлиз и/или липогеиез и способны воздействовать на репликацию преадипоцитов и последующее их превращение в истинные жировые клетки; таким свойством обладает, п частности, эстрадиол [86]. Одной из важнейших особенностей синтезу стероидов. По содержанию стероидов жировая ткань эквивалентна, по некоторым расчетам, 40-400 л крови, и понятно, что при увеличении объема жировой массы в ней может и возрастать суммарная концентрация стероидов [112]. Увеличение жироной ткани ШЇДТ к повышению количества ароматазы, фермента, участвующего и превращении андрогенон (тестостерона и андростендиона) в эстрогены (-2 и Е-13 соответственно) в жировой ткани. Повышение содержания эстрогенов ведет к подавлению (по амплитуде и частоте) секреции, как гонадотропні рил и зи ж-гормона, так и ЛГ, что проявляемся снижением секреции тестостерона в клетках Лейдига, т.е. вторичным гипогонадизмом, Согласно современным данным, вировая ткань, являясь самостоятельным эндокринным органом, декретирует адипокины -биологически активные пептиды, когорыс оказывают свое действие как локально так и системно (эндокринно). В жировой ткани вырабатываются гормоны, ферменты, провосп ал и тельные цитокины и другие биологически активные вещества [25,50,59,100], которые могут являться дополнительным фактором в процессе развития андрогенного дефицита при МС у мужчин Недавно проведенные эпидемиологические работы также показали, что относительно низкий уровень тестостерона является самостоятельным фактором риска для развития висцерального ожирения [101]. Получены данные как о взаимосвязи, между избыточной массой тела и низким уровнем тестостерона [6,24], так и о связи между инсулинорезистентностыо и снижением содержания тестостерона у мужчин с ожирением [63,80]. В большинстве nonyj і анионных исследований обнаружена обратная корреляция между уровнями общего и свободного тестостерона и индексом массы тела у мужчин [49,105], В исследовании Tromss при обследовании 1548 мужчин одной области проживания в возрасте 25-84 лет была обнаружена обратная корреляция с поправкой по возрасту между окружностью талии и уровнем общего и свободного тестостерона (г--0,34 (р 0.001)), причем у всех мужчин, у которых окружность талии превышала 102 см, уровень тестостерона бьш ниже нормальных значений (рисунок 1), На основании полученных данных было сделано заключение о том, что окружность талии мояшг являться" самисгоятеїгетіїм ітреди Я гирож ур&&н т едиг ннипт тестостерона [94]. Общий Т, имоль/л Обнаружена взаимосвязь между гормоном жировой ткани лептином и тестостероном. Назначение тестостерона ведет к снижению синтеза лептина [40]. Лептин, в свою очередь, подавляет секрецию тестостерона.
Отмечена зависимость между увеличением уровня лептина и понижением уровня тестостерона. Такая же отрицательная корреляция между уровнем лептина и содержанием тестостерона обнаружена и у мужчин с ожирением, причем вне зависимости от ИМТ. Рецепторы к лептину обнаружены на клетках Лейдига, воздействуя на них избыточный уровень лептина ингибирует в них синтез тестостерона [43]. В отделении андролоіии ЭНЦ РАМН в пилотном исследовании с участием 13 мужчин в возрасте 50-60 лет была отмечена статистически значимая отрицательная корреляция между уровнем лептина и тестостерона (г=-0,7;р=0,007), а также отрицательная связь между уровнями ЛГ и лептина [46,116]. В некоторых исследованиях было показано, что коррекция гипогонадизма у мужчин с ожирением путем назначения андрогенов ведет к снижению ИМТ за счет уменьшения количества висцеральной жировой ткани, инсулинорезистентности, снижение диастолического давления и способствует улучшению липидного профиля [69, 81].
Современные представления о взаимосвязи гипогонадизма и компонентов метаболического синдрома у мужчин: рациональные подходы к лечению
К настоящему времени накоплены данные о сочетании и связи дефицита тестостерона с развитием иисцерального ожирения [6,24,51,89,101], инсулинорезистентносги [91], метаболического синдрома [35,56,68] и сахарного диабета [92],
В многолетнем Массачусетсом исследонании по изучению вопросов старения мужчин (Massachusetts Male Aging Study, MMAS) путем проспект и и по го наблюдения за когортой (1156 человек) в возрасте 40-70 лет в-течение 7-10 лет была выявлена корреляция между низкими уровнями свободного тестостерона, ГСПС и риском развития инсулинорезистентности и СД 2 типа. Риск составлял L58 при снижении свободного тестостерона на 1 стандартное отклонение (3,9 нг/дл) и 1.89 для снижения ГСПС на 1 стандартное отклонение (15,8 нмоль/л) [92].
В исследовании TELECOM при обследовании 1292 пациентов была выявлена четкая отрицательная связь между уровнями тестостерона и инсулина, не утратившая своей значимости после поправки с учетом1 веса, возраста, наличия ожирения, уровня гликемии, потребления алкоголя и курения [9 її].
Показано наличие независимой ассоциации более высоких уровней общего Т и СССГ с более высокими показателями чувствительности к инсулину и сниженным риском развития МС вне зависимости от уровня инсулина и антропомеїрических показателей (в исследовании участвовали 400 мужчин в возрасте от 40 до 80 лет) [72].
В популяционном когортном исследовании с участием 1896 мужчин среднего возраста было показано, что низкие показатели Т и СССГ значимо ассоциированы не только с наличием компонентов МС, но и с развитием самого МС5 вне зависимости от ІЇМТ [56].
Результаты MMAS подтвердили, что низкий уровень общего Т ассоциирован с повышенным риском развития МС у мужчин, не страдающих ожирением (п = 1709).[18].
При обследовании 77 мужчин в возрасте 20-60 лет было показана отрицательная значимая корреляция уровня СССГ с ИМТ? уровнем инсулина и индексом инсулпнорезистентности [74].
При обследовании 452 мужчин в возрасте старше 65 лет было показано, что уровни общего Т и СССГ негативно ассоциированы с наличием МС [60].
Также еще в 1994 были опубликованы данные, демонстрирующие взаимосвязь между нарушением липидпого обмена и снижением уровня тестостерона [76], что позволяет предположить, что недостаточность андрогенов является фактором риска возникновения сердечно-сосудистой патологии.
Кроме того, получены данные о наличии обратной зависимости между уровнем андрогенов крови и риском развития атеросклероза у мужчин [97].
Интересные данные получены при изучении распространенности эрсктильной дисфункции, являющейся проявлением тяжелых форм гипогонадиша, у мужчин с МС. Так, у. мужчин с МС очмечалаеь более тяжелая степень эректильпой дисфункции по сравнению с группой контроля [26]. И наоборот, 43% мужчин с жалобами на эректильную дисфункцию отвечают критериям ТИС NCHP III [9]. Риск развития эректильпой рдоїг окпии кпвделш ует. с наличием компонентов МС [261, При этом результаты некоторых исследований у пациентов с гипогонадизмом демонстрируют, что при нормализации уровня тестостерона отмечается снижение негативных проявлений МС [24].
Приведенные отечественные и зарубежные литературные данные о распространенности МС в мужской популяции, клинической значимости МС, а также данные о тесной связи проявлений МС с гипогонадизмом у мужчин [56], являюісн актуальными исследования, направленные на разработку новых подходов к лечению МС, включая проспективные плацебо-контр о лиру ем ые исследование, направленные на определение роли гормональной терапии при МС и гипогоиадизме у мужчин.
Поскольку жировая ткань является одним из патогенетических факторов формирования и поддержания как инсулинорезистетности, гак и гипогонадизма, ведущее значение в патогенетической терапии мужчин с МС и гипогонадизмом должно быть уделено уменьшению количества жировой ткани, 1 їа первом этапе лечения МС главную роль иірает изменение пищевого поведения, разработка индивидуальной программы, направленной на уменьшение потребляемых калорий и повышение физической активности. Однако, в том случае, когда наличие МС у мужчин сочетается с гипогонадизмом, а также, учитывая тот факт, что социальное значение пищи у мужчин в целом намного выше, чем у женщин, добиться уменьшения потребления калорий с применением одних лишь диетических рекомендаций практически невозможно. Поэтому у мужчин с МС и гипогонадизмом более целесообразным представляется применение комплексного подхода к снижению веса [106], включающего, наравне с изменением образа жизни (пищевого поведения, физической активности), гормональную терапию, направленную на нормализацию уровня тестостерона [107], а также, в случае необходимости фармакотерапию, направ л енпую и а уменьшение потребления калорий.
Влияние терапии гипогопадизма тестостерона ундеканоатом на гормональные показатели у пациентов сМС и гипогонадизмом
Снижение уровня ЛГ в группе, получавшей терапию тестостероном, обусловлено подавлением гонадтропной функции гипофиза по механизму обратной связи. В группе, получавшей тестостерон (группа 1, Небидо) было отмечено значимое статистически достоверное снижение и в большинстве случаев (у 45 (42,8%) пациентов (таблица 12)) нормализация уровня лептина - с 25,6 [11,7;50] до 14,05 [7,8;27,9] нг/мл (норма 0,5-15). В группе, получавшей плацебо (фуппа 2), также было отмечено статистически достоверное снижение уровня лептина - с 20,5 [13;33] до 18,2 [10,2;28] нг/мл, однако изменения расценены как клинически незначимые (Таблица L1). Наглядно изменения результатов определения уровня лептина в обеих группах представлены графически (Рисунок 16). Снижение уровня лептина согласуется с гипотезой о том, что лептин, являясь гормоном жировой ткани, повышен у больных ожирением и уменьшение выраженности ожирения приводит к снижению уровня лептина. Дополнительно в пользу данной гипотезы свидетельствуют данные корреляционного анализа, проведенного в обеих группах. Статистически достоверные положительные корреляции между основными антропометрическими показателями и содержанием лептина были получены в обеих группах (Рисунки 17,18). Возможно, контроль уровня лептина обладает диагностической и прогностической ценностью в оценке эффективности лечения ожирения, Отсутствие клинически выраженных изменений в уровне инсулина, было обусловлено, вероятнее всею, спецификой выборки пациентов. Поскольку при определении критериев включения были использованы критерии 1DF (2005) (см. обзор литературы), согласно котором для установления диагноза МС наличие инсулинорезистентности или гиперинсулинемии не является необходимым, то большинство пациентов, включенных в исследование, имели нормальные показатели уровня инсулина (Таблица 8 - общая характеристика пациентов (п=184), включенных в исследование). Следовательно, ожидать каких-либо существенных изменений в уровне инсулина в данном случае было бы нецелесообразно. Тем не менее, изучение влияния коррекции гипогонадизмау пациентов с МС на состояние гиперинсулинемии представляет большой интерес. С этой целью нами были отобраны пациенты, у которых на момент включения в исследование уровень инсулина (ИР1І) превышал норму. Отобранные пациенты (п=47) были разделены на 2 группы в зависимости от получаемого препарата: 31 пациент получал Небидо и 16 пациентов плацебо- Результаты статистической обработки результатов представлены в таблице 13. В группе 1 наблюдалось клинически и статистически значимое снижение уровня инсулина (у большинства (75%) пациентов - до нормальных значений (таблица 12)). В группе 2 статистически значимых изменений отмечено не было. Немаловажен тот факт, что, в отличие от лептина, корреляций между изменением основных антропометрических показателей и снижением уровня инсулина выявлено не было. Таким образом, коррекция гипогонадизма у пациентов с гиперинсулинемией способствует ее уменьшению. Несомненно, что жировая ткань является одним из патогенетических факторов формирования и поддержания как инсулинорезистетности, так и состояния гиперинсулинемии, однако, отсутствие корреляции уровня инсулина с количеством жировой ткани подтверждает также и гипотезу о том, что тестостерон необходим как фактор, обуславливающий чувствительность клеток к инсулину. Подробные механизмы данного взаимодействия к настоящему времени до конца не выяснены. Наиболее распространенная гипотеза говорит о том, что тестостерон является неким подобием «медиатора», стимулирующим выработку ИФР-1 и необходимым, наряду с ИФР-1, для проникновения инсулина в клетку [7,42,90). Статистически значимых колебаний уровня эстрадиола в обеих группах получено не было (Таблица 11, Рисунок 20).
Влияние терапии гипогонадизма тестостерона ундеканоатом на состояние предстательной железы у пациентов с МС и гипогонадизмом
В группе 1 (Небидо) было- получено статистически достоверное, однако, клинически невыраженное изменение уровня ПСА общего, в то время как в группе 2 (Плацебо) было отмечено значимое статистически достоверное повышение уровня ПСА общего в среднем на 0,2 нг/мл за 30-недельный период наблюдения (Таблица 11, Рисунок 34).
Повышение уровня ПСА в группе плацебо не отличается от такового происходящего в среднем в течение данного периода времени в популяции мужчин аналогичного возраста. Отсутствие же роста ПСА в группе Небило представляет собой интересный результат и вносит свой вклад в производящийся на сегодняшний день пересмотр концепции о влиянии тесюстерона на предстательную железу [23,39,71].
При оценке размеров предстательной железы с помощью УЗИ статистически достоверных изменений в обеих группах пациентов получено не было (Таблица 11, Рисунок 35),
Таким образом, в заключение можно отметить, что, согласно полученным результатам, в целом терапия гипогонадизма тестостерона ундеканоатом у пациентов с МС и гипогонадизмом показала свою эффективность в сравнении с плацебо.
Было проведаю проспективное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах, целью которого явилась оценка влияния заместительной терапии гипогонадизма тестостерона ундеканоатом (Небидо, Байер-Шерииг) на антропометрические и биохимические параметры метаболического синдрома, а также на маркеры воспаления. В исследование было включено 184 мужчин, статистической обработке были подвергнуты данные 170 мужчин, из них тестостерона ундеканоат (Небидо) получали 105 пациентов, плацебо — 65 пациентов.
При оценке антропометрических показателей у обследуемых пациентов было показано, что терапия гипогонадизма пролонгированным препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоатом), в отличие от плацебо, оказывает положительное влияние на антропометрические показатели у мужчин с метаболическим синдромом и гипотнадизмом и является эффекшшой, приводя к уменьшению окружность талии, соотношения ОТ/ОБ и выраженности основного компонента метаболического синдрома, -абдоминального ожирения: Эффективность такой терапии подтвердил и тот факт, что при анализе количества пациентов в обеих группах, не соответствовавших критериям диагноза «метаболический синдром» спустя 30 недель терапии было показано, что в группе Небило диагноз МС был снят у 29 (27,6%) пациентов, в группе Плацебо - всего у 2 (3%) пациентов.
В процессе изучения влияния терапии гипогонадизма пролонгированным препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоатом) на биохимические параметры, было показано положительное влияние на биохимические показатели у мужчин с метаболическим синдромом и гипогопадизмом (уровень холестерина, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП, уровень гликемии натощак), вплоть до нормализации таких компонентов МС, как уровень триглицеридов (в 12% случаев) и ЛПВП (в! 8,2% случаев), Для оценки влияния терапии гипогонадизма пролонгированным препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоатом) у мужчин с метаболическим синдромом и гипогонадизмом на состояние гипсринсулинемии была сформирована группа пациентов (п=47) с повышенным уровнем инсулина до лечения. При оценке результатов через 30 недель терапии тестостероном снижение уровня инсулина вплоть до его нормализации у 75% пациентоы было отмечено и іруїше, получавшей тестостерона уЕідеканоат.
Кроме і ого, в ходе проведенной работы была выявлена высокая концентрация маркеров воспаления у пациентов с МС, а также было показано, что терапия гипошнадизма и ро лонги рої ишным препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоатом) у мужчин с метаболическим синдромом и гипогонадизмом снижает уровень провоспалительных маркеров (СРВ, ФНО-а) в крови, в то время как отсутствие коррекции гипогонадизма сопровождается повышением уровня СРБ3 что наблюдалось в группе пациентов, которая получала плацебо.- Полученные результаты подтверждают не только тесную взаимосвязь гипогонадизма, МС и процесса воспаления, но и необходимость применения новых патогенетических подходов к лечению МС у пациентов с гипогонадизмом, поскольку отсутствие коррекции гипогонадизма ведет к усугублению процесса воспаления, а, следовательно, к развитию наиболее неблагоприятных последствий МС — сердечно-сосудистых осложнений.
При анализе количества пациентов в обеих группах, не соответствовавших критериям диагноза «метаболический синдром» спустя 30 недель терапии было показано, что в группе Небидо диагноз МС был снят у 29 (27,6%) пациентов, в группе Плацебо - у 2 (3%)чіациентов.
При оценке выраженности клинических проявлений андрогенного дефицита, нарушений половой функции и депрессивного состояния было показано, что терапия гипогонадизма пролонгированным препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоатом) у мужчин с метаболическим синдромом эффективна в отношении уменьшения клинических симптомов андрогенного дефицита вплоть до их полного устранения в 27,2% случаев, а также в отношении улучіления половой функции вплоть до ее полного восстановления в 13,4% случаев и уменьшения симптомов депрессии вплоть до их полного исчезновения в 21,9% случаев.
При оценке влияния терапии гипогонадизма инъекционным внутримышечным пролонгированным препаратом тестостерона (тестостерона ундеканоатом) у большинства пациентов было отмечено влияние на гематологические показатели в виде повышения количества эритроцитов, уровня гемоглобина, и гематокрита, в 13,4% случаев — выше верхних пределов нормальных значений. Вероятнее всего; повышение показателей красной крови связано с гиперстимуляцией эритропоэза во время вызываемых в первые недели после введения препарата «пиков» концентрации. В связи с этим, при применении тестостерона ундеканоата-необходим систематический контроль параметров красной крови с целью своевременной коррекции интервала между инъекциями
