Введение к работе
з
Актуальность проблемы
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС) являются ведущими причинами заболеваемости и смертности в мире [GOLD, 2007; Celli B.R. et al., 2004] и обладают высокой коморбидностыо. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) обнаруживаются не менее чем у 50% пациентов ХОБЛ [Sin D.D., 2005, Diez Manglano J., 2011; Rubinsztajn R., 2011, Huiart L. et al., 2005; Sidney S., 2005]. Высокая ко-морбидность ХОБЛ и ССЗ делает актуальным углубленное изучение особенностей соче-танной кардиопульмональной патологии. Однако патологически изменениям сердечнососудистой системы при ХОБЛ уделяется недостаточно внимания, а больные с сочеташюй патологией вообще часто исключаются из протоколов клинических исследований (American Heart Association, Heart Disease and Stroke Statistics-2005).
В настоящее время ХОБЛ определяют как заболевание, характеризующееся развитием локальных и системных воспалительных эффектов [Hogg J.C. et al., 2004; Gan W.Q., 2004], лежащих в основе системных проявлений, включая сердечнососудистые осложнения [Augusti A.G.N, et al., 2003]. Относительно лидирующих причин смертности при ХОБЛ имеются неоднозначные данные. Традиционно ведущей считается легочная патология (35%), затем идут ССЗ (27%) и рак (21%) [TORCH, 2000-2005гг.]. С другой стороны, главной причиной смертельного исхода больных ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения многие считают сердечнососудистые события [Hole D.J., 1996; Anthonisen N.R., 2002]. По данным ряда исследований, риск смерти от ССЗ при ХОБЛ повышен в 2-3 раза и составляет около 50% в структуре общей смертности (Camilli А.Е 1991, Huiart L., 2005).
С учетом противоречивых литературных данных, вопрос о влиянии сердечнососудистых нарушений на отдаленные исходы при ХОБЛ требует уточнения. На сегодня не уточнены основные предикторы неблагоприятного прогноза при ХОБЛ. Среди наиболее важных указываются тяжелая бронхообструкция (ОФВі<40%), легочная гипертензия (ЛГ) (СДЛА>40 мм.рт.ст.), гипертрофия правого желудочка (ПЖ), гиперкинетический тип кровообращения, результат теста с 6-минутной ходьбой<300м и другие параметры, входящие в известные индексы BODE или HODEH, но напрямую не учитывающие состояние левых отделов сердца. В то же время, ввиду большого количества сердечнососудистых событий при ХОБЛ, необходим учет состояния ЛЖ и системных факторов в прогнозировании исходов.
Ремоделирование сердца у больных ХОБЛ имеет основой патофизиологический процесс легочной обструкции. В традиционном понимании, при ХОБЛ развивается ЛГ, которая рассматривается как основная причина поражения правых отделов сердца [Баты-
4 ралиев Т.А., 2006]. С другой стороны, для большинства больных ХОБЛ характерно легкое, реже - умеренное повышение среднего давления в ЛА (СрДЛА); также неизвестна точная распространенность ЛГ [Авдеев С.Н., 2009]. К тому же формирование легочного сердца и СН может происходить и при отсутствии ЛГ [Преображенский Д.В. с соавт., 2009]: Трудно объяснить и поражение левых отделов сердца при ХОБЛ [Rutten F.H., 2005;
MalerbaM.,2011].
Для ИБС ведущими механизмами ремоделирования являются гиперактивность САС, РААС и системного воспаления при участии дисфункции эндотелия (ДЭ). Однако подобные процессы всегда имеют место и при ХОБЛ. Но если их вклад в прогрессирова-ние ИБС доказан и хорошо изучен, то при ХОБЛ данные о нем ограничены, а при соче-танной патологии - единичны (Vanfleteren L.E., 2011).
Имеются сообщения об эффективности длительной блокады РААС у больных с ЛС [Струтынский А.В., 2007; Бакаев Р.Г., 2010; Буторов И.В., 2008], что не исключает роли этого универсального механизма в ремоделировании миокарда [Kaparianos A., et al., 2011; Gonzalez N. et al., 2010]. Кроме того, при ХОБЛ всегда имеется системная воспалительная реакция [Agusti A.G.N., 2003], причем биомаркеры системного воспаления при ХОБЛ аналогичны таковым при сердечнососудистых заболеваниях; это С-реактивный белок (СРБ), фибриноген, ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а [Wouters E.F.M., 2006], что делает возможным их участие в повреждении миокарда.
В другой стороны неясно, насколько значителен вклад нейрогормональных и им-муновоспалительных сдвигов в формирование ЛС, и имеет ли он самостоятельное значение в развитии ремоделирования сердца и неблагоприятных исходов при ХОБЛ. При со-четанной кардиопульмональной патологии, учитывая наличие ИБС, можно предполагать более высокую активность РААС и системного воспаления [Vanfleteren L.E., 2011]. Однако в целом роль активации РААС, системного воспаления, ДЭ в ремоделировании сердца при сочетанной патологии остается неисследованной.
""'' Недостаточно данных о ремоделировании сердца в динамике при длительном наблюдении. Динамическое, в том числе и ЭХОКГ, наблюдение за больными ХОБЛ и ИБС ограничивается незначительными сроками (до нескольких месяцев), обычно при оценке "эффективности р-блокаторов и/или кораксана [Коломоец Н.М., 2008, Агеев Ф.Т., 2010]. ' :;:; На ремоделнрование сердца при изолированной ХОБЛ вообще существуют различные югляды. В классическом представлении ремоделнрование ПЖ при формировании ЛС идет во многом тождественно ЛЖ при ИБС. Вначале развивается гипертрофия миокарда ПЖ на фоне ЛГ, а затем дилатация его полости [Батыралиев Т.А., 2006; Задиончен-ко B.C., 2006]. Ряд авторов не исключают возникновение дилатации ПЖ задолго до появ-
5 ления правожелудочковой СН [Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., 2009], а гипертрофия миокарда ПЖ является очень поздним и даже необязательным этапом ее развития [Палеев Н.Р., Черейская Н.К., 1990; Алтабаев СВ., 1999]. При обсуждении проблемы развития ЛС практически не обсуждается состояние левых отделов сердца, отсутствует четкое представление об этапах формирования ЛС, очень мало данных взаимосвязи структурно- функциональных нарушений сердца при ХОБЛ с уровнем NT-pro-BNP. Все это делает актуальным изучение особенностей и механизмов ремоделирования сердца при ХОБЛ в сочетании с ИБС при длительном наблюдении за данной категорией пациентов.
Максимальный интерес представляет проблема терапии пациентов с ХОБЛ и при сочетании с ИБС, особенно, с учетом частых сердечнососудистых событий в обеих группах. Побочные кардиальные эффекты бронхолитиков и безопасность их применения до сих пор являются предметом дискуссии [Явелов И.С., 2007; Айсанов З.Р., 2006; Cazzola et а!., 2005]. По поводу холинолитиков существуют разноречивые указания на положительный или отрицательный, или несущественный эффект профилактики сердечнососудистых осложнений [исследования LHS, UPLIFT]. При длительной терапии ХОБЛ нередко применяются Р2-агонисты, прежде всего длительного действия, отношение к которым также неоднозначно при ИБС. Тем не менее, есть данные, что при условии их применения в оптимально подобранных комбинациях, они способны снюкать риск сердечнососудистых осложнений при ХОБЛ [INSPIRE]. Однако сведения о безопасности и эффективности р2-агонистов в основном получены при лечении изолированной ХОБЛ. У пациентов с сердечной патологией, по мнению некоторых авторов, применять ингаляционные р2- агони-сты необходимо всегда с осторожностью, поскольку они могут способствовать утяжелению сопутствующего заболевания сердца [Cazzola et al., 2005]. Что касается применения кардиоселективных р-блокаторов, большинство авторов придерживается точки зрения об их относительной безопасности при сочетанной кардиопульмональной патологии, однако, есть ряд работ, которые указывают на нецелесообразность применения при ХОБЛ и ИБС [Dart R.A., 2003; Dorow P., 1990; Козлова Л.И., Айсанов З.Р., Чучалин А.Г., 2005]. Таким образом, остается неясным, как влияют р2-агонисты и р-блокаторы на сердечнососудистый риск и общую смертность у пациентов при ХОБЛ в сочетании с ИБС.
Суммируя литературные данные, можно утверждать, что остается высокая социально-медицинская значимость и актуальность изучения основных аспектов патогенеза и особенностей течения ХОБЛ в сочетании с ИБС. Следует отметить недостаток данных о клинических исходах, предикторах неблагоприятного прогноза, патогенетической роли активации РААС и системного воспаления, особенностях ремоделирования миокарда и об оптимальных вариантах терапии при ХОБЛ в сочетании с ИБС.
С учетом перечисленных фактов была определена цель исследования.
Цель исследования: изучить особенности ремоделирования сердца при ХОБЛ и у больных ХОБЛ и ИБС; выявить ведущие патогенетические механизмы, изучить факторы риска неблагоприятных исходов и определить возможные пути их коррекции.
Задачи исследования:
-
Изучить структурно- функциональное состояние левых и правых отделов сердца у больных ХОБЛ и при ХОБЛ и ИБС, оценить их динамику при длительном наблюдении.
-
Оценить состояние иммуновоспалительных систем, РААС и системы эндотелина-1 при ХОБЛ и кардиопульмональной патологии.
-
Изучить вклад бронхообструктивных нарушений, легочной гипертензии, нейро-гормоналышх и иммуновоспалительных сдвигов в ремоделирование сердца у пациентов с ХОБЛ и при ХОБЛ и ИБС.
-
Изучить последовательность (стадийность) динамических изменений структурно-функционального состояния сердца при ХОБЛ, определить факторы риска агрессивного течения процессов ремоделирования.
-
Изучить состояние системы НУП при стабильной ХОБЛ и кардиопульмональной патологии; сопоставить значения NT-pro-BNP со структурно-функциональным состоянием сердца, ЛГ, показателями системного воспаления и легочной вентиляции.
-
Оценить качество жизни пациентов с ХОБЛ и при ХОБЛ и ИБС, выявить основные влияющие факторы на изменение качества жизни.
-
Провести анализ пятилетней выживаемости пациентов с ХОБЛ, ИБС и при кардиопульмональной патологии, выявить предикторы общей, сердечнососудистой смертности и острых сердечнососудистых событий у больных ХОБЛ и при сочетании ХОБЛ и ИБС.
8. Оценить влияние различных вариантов оптимальной медикаментозной терапии
ХОБЛ и ИБС на сердечно-сосудистую смертность и количество острых сердечно
сосудистых событий у пациентов с ХОБЛ и при ХОБЛ и ИБС.
Основные положения, выносимые на защиту: 1. Ремоделирование сердца при ХОБЛ и при ХОБЛ и ИБС является универсальным процессом; в его основе лежат системные механизмы, включая активацию системного воспаления, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, и эндотелиальную дисфункцию, которые инициируют поражение всех камер сердца, с высокой частотой сердечной недостаточности и кардиоваскулярных осложнений. Понятие хроническое легочное сердце должно подразумевать изменение не только правых, но и
7 левых отделов сердца. Ремоделирование сердца при ХОБЛ и ИБС сопряжено с большей выраженностью гипертрофии миокарда левого и правого желудочков, большим снижением их насосной функции, дилатацисй предсердий.
-
Темпы ремоделирования миокарда при ХОБЛ определяются активацией нейрогор-мональных систем, провоспалительных цитокинов, степенью легочной гипертен-зии и бронхообструкции. Активность нейрогормональных и воспалительных сдвигов взаимосвязана с ухудшением состояния миокарда; максимальная корреляционная связь имеется между быстрым ремоделированием правых отделов и активностью ренина. Ремоделирование сердца при ХОБЛ и ИБС течет более агрессивно, чем при изолированной ХОБЛ.
-
При ХОБЛ с незначительной легочной гипертензией процессы ремоделирования идут не менее активно, чем на фоне высокого давления в легочной артерии, со значимым нарастанием изменений правых отделов и самой легочной гипертензии в динамике. При высокой ЛГ ее уровень относительно стабилен, но активное ремоделирование продолжается, со смещением акцента на левые отделы сердца.
-
Для ремоделирования сердца при ХОБЛ характерна стадийность: на ранних этапах появляется дилатация полости правого желудочка, позже развивается гипертрофия его миокарда.
-
Сердечно-сосудистые причины смерти являются ведущими при ХОБЛ и при сочетании ХОБЛ и ИБС. В число значимых предикторов смерти от всех причин при ХОБЛ и при сочетанной патологии вошли показатели, характеризующие состояние левых отделов сердца; с риском сердечно-сосудистых событий были взаимосвязаны воспалительные сдвиги, особенно повышение ИЛ-6. Общность важнейших факторов риска указывает на глубокую патогенетическую связь отдаленных исходов в обеих группах.
-
Применение бронходилататоров (кроме монотерапии р2-агонистами короткого действия) улучшает прогноз при ХОБЛ и при сочетанной патологии. Применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента при ХОБЛ с проявлениями сердечной недостаточности замедляет структурно-функциональную перестройку сердца. Длительный прием селективных р-адреноблокаторов пациентами с сочетанной патологией способствует улучшению их выживаемости.
Научная новизна результатов исследования:
Впервые дана комплексная сравнительная оценка особенностей и динамики ремоделирования сердца при ХОБЛ и сочетанной патологии. Выявлен универсальный характер
8 ремоделирования, с одномоментным вовлечением правых и левых отделов; уточнены инициирующие поражение всего сердца системные механизмы.
Впервые показано, что выраженность структурно-функциональных нарушений сердца при ХОБЛ в большей степени взаимосвязана с активацией системного воспаления, РААС и эндотелиальной дисфункцией, чем с тяжестью ЛГ и бронхообструкции.
Установлено, что темпы ремоделирования при ХОБЛ определяются комплексом факторов, включая активацию нейрогормональных систем, провоспалительных цитоки-нов, тяжесть ЛГ и бронхообструкции. Впервые показано, что наиболее значимый самостоятельный вклад в ускорение ремоделирования вносят активация системного воспаления и РААС. Впервые дана комплексная оценка роли указанных механизмов в акселерации ремоделирования при сочетаннои патологии; доказана большая значимость бронхообструкции при сохранении ведущей роли системных механизмов.
Получены новые данные о динамике ремоделирования при ХОБЛ с незначительной и высокой ЛГ. Впервые показано, что при незначительной ЛГ оно идет не менее активно, чем при высокой, с нарастанием изменений правых отделов и самой ЛГ, при ведущей патогенетической роли нейрогормональных и воспалительных сдвигов; при высокой ЛГ ее уровень относительно стабилен, но активное ремоделирование продолжается, со смещением акцента на левые отделы и увеличением роли самой ЛГ.
Впервые показана стадийность ремоделирования сердца при ХОБЛ: появление ди-латации полости правого желудочка на ранних этапах, с более поздним развитием гипертрофии его миокарда. Установлено, что особенностями сочетаннои патологии являются большая тяжесть ЛГ и преобладание гипертрофии правого желудочка.
Впервые установлена неблагоприятная прогностическая роль воспалительных сдвигов, особенно повышения ИЛ-б, в развитии сердечно-сосудистых событий при ХОБЛ и при сочетаннои патологии; получены новые данные о предсказующей ценности показателей состояния левых отделов сердца при прогнозировании риска смерти от всех причин. Показано, что общность важнейших факторов риска, глубокие патогенетические связи бронхолегочных и сердечно-сосудистых нарушений ведут к включению ХОБЛ в сердечно-сосудистый континуум, прослеживаясь на всем его протяжении, вплоть до неблагоприятных отдаленных исходов.
Получены новые данные о влиянии разных вариантов бронхолитической терапии на отдаленные исходы при ХОБЛ и при сочетаннои патологии. Уточнена эффективность и безопасность применения ИГКС и иАПФ при ХОБЛ и селективных Р-адреноблокаторов при сочетании ХОБЛ и ИБС.
Практическое значение результатов исследования ..,,,
--;: .-,,.. 9
Данные о стадийности ремоделирования сердца при ХОБЛ могут быть использованы в клинической работе для оценки тяжести состояния больного, в том числе при эхо-кардиографии. При этом на ранних стадиях появляется дилатация полости ПЖ, на более поздних развивается гипертрофия, миокарда ПЖ и МЖП. Особое внимание при проведении ЭХО-КГ исследования следует уделять состоянию левых отделов сердца, которые имеют высокую прогностическую значимость для оценки длительной выживаемости больных с ХОБЛ. Характерной чертой сочетания ХОБЛ и ИБС при проведении ЭХО-КГ будут умеренная и высокая легочная гипертензия, расширение правого предсердия, более выраженная гипертрофия миокарда правого и левого желудочков со снижением их систолической функции.
Повышение уровня ИЛ-6 более 10 пг/мл и более 20 пг/мл повышает риск острых сердечно-сосудистых событий при ХОБЛ соответственно в 4,8 и 8,0 раз.
Показана возможность использования NT-pro-BNP в качестве маркера структурно-функциональной перестройки сердца при ХОБЛ вне обострения: даже незначительное его повышение (>62,8 пг/мл) ассоциируется с начальными этапами ремоделирования сердца.
Предложены пути оптимизации бронходилатирующей терапии при ХОБЛ и при сочетании ХОБЛ и ИБС. Установлено, что при ХОБЛ и, особенно, при сочетанной патологии неконтролируемая монотерапия короткодействующими р2-агонистами, таюке как и отсутствие бронходилатирующей терапии вообще, потенциально опасны и ухудшают отдаленные клинические исходы. С другой стороны, постоянный прием длительно действующих р2-агонистов и антихолипергических препаратов может улучшать длительную выживаемость пациентов с ХОБЛ и с сочетанием ХОБЛ и ИБС.
Установлено, что ингибиторы АПФ при ХОБЛ и легочном сердце обладают выраженным антиремоделирующим действием, уменьшают темпы прогрессировать сердечной недостаточности, ассоциируются с тенденцией к уменьшению количества сердечнососудистых событий при длительном пятилетнем наблюдении, что делает необходимым более широкое их назначение.
Длительный (в течение 5 лет), прием р-блокаторов пациентами с сочетанной патологией приводит к улучшению выживаемости, что таюке позволяет рекомендовать их более широкое применение при ХОБЛ и ИБС.
Реализация результатов исследования
Результаты исследования внедрены в практику работы кардиологического и пульмонологического отделений МДПУ. «Городская клиническая больница №5» г. Нижнего Новгорода, а таюке используется в учебном процессе на кафедре факультетской и поликлинической терапии лечебного факультета ГОУ ВПО НижГМА при чтении лекций, про-
10 ведении практических занятий со студентами, врачами-интенами и клиническими ординаторами.
Апробация работы.
Результаты работы доложены и обсуждены на расширенном заседании кафедры факультетской и поликлинической терапии лечебного факультета ГОУ ВПО НижГМА 1 декабря 2011 г. Материалы и основные положения диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов, 2009г. (Москва, 6-8 октября 2009 г.); на Российском национальном конгрессе кардиологов, 2010г. (Москва, 6-8 октября 2010 г.); на V конгрессе общества специалистов по сердечной недостаточности, 2010г. (Москва, 7-8-декабря 2010 г., 2-е место в рамках конкурса молодых ученых); на V Российском национальном конгрессе терапевтов, 2010г (Москва, 24-26 ноября 2010 г., в рамках конкурса молодых ученых работа признана лучшей в области патофизиологии и патогенеза болезней внутренних органов); на 14-м Конгрессе ISHNE (14-th Congress of the International Society for Holter and Noninvasive Electrocardiology (ISHNE2011), 26-28 апреля 2011г, Москва, 4 доклада). Публикации
По теме диссертации опубликована 51 печатная работа, из них 15 в российских журналах, включенных в перечень периодических научных изданий, рекомендуемых ВАК для публикации диссертационных работ. Структура и объем работы
Диссертационная работа изложена на 278 страницах машинописного текста. Она состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, четырех глав с результатами собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Указатель литературы содержит 156 отечественных и 207 иностранных источников. Работа иллюстрирована 77 таблицами и 60 рисунками.
