Введение к работе
Актуальность проблемы
Фибрилляция предсердий - наиболее часто встречающееся нарушение ритма сердца, требующее лечения [Go A.S., et al, 2001, Stewart S., et al, 2001]. Фибрилляция предсердий нарушает внутри- и внесердечнуга гемодинамику и создает риск-артериальных тромбоэмболических осложнений, прежде всего, ишемического инсульта [Heppell R.M., et al, 1997, Benjamin E.J., et al, 1998, Prystowsky E.N., 2000].
Регулярное применение антитромботических лекарственных средств достоверно снижает частоту тромбоэмболических осложнений и улучшает прогноз у пациентов с фибрилляцией предсердий [Stewart S., et al, 2002, Hylek E.N., et al, 2003,. Kirchhof P.,et al, 2007]. В связи с этим мониторинг реальной практики использования данной группы препаратов при фибрилляции предсердий, ее соответствия существующим рекомендациям является ключевым компонентом качества оказываемой медицинской помощи.
Профилактика тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий в настоящее время проводится оральными антикоагулянтами или ацетилсалициловой кислотой (аспирином). Из группы оральных антикоагулянтов наиболее изученным и часто назначаемым препаратом является варфарпи [Hart R.G., et al, 1999, Fuster V., et al, 2006, Singer E.J., et al, 2008].
Несмотря на многолетний опыт использования, подбор дозы варфарина до сих пор представляет существенную проблему в связи с такими особенностями препарата, как узкий терапевтический диапазон, вариабельная фармакокинетпка н фармакодннамика, многочисленные лекарственные взаимодействия, создающие угрозу развития избыточной гипокоагуляции, а значит и кровотечений [Linkins L.A., et а!, 2003, Wysowski D.K., et al, 2007].
Одной из причин вариабельного уровня гипокоагуляции при приеме варфарина является индивидуальная чувствительность к препарату, обусловленная присутствием определенных вариантов гена CYP2C9, кодирующего шггохром Р450 CYP2C9, и гена VKORC1, кодирующего витамин К-эпокснд редуктазу [Сычев Д.А., и соавт., 2007, Cooper G.M., et al, 2008, Schwartz U.. et al. 2008, Wadeliiis M., et al, 2009]. Наличие хотя бы одной клинически значимой мутации в гене CYP2C9 (CYP2C9*2 или CYP2C9*3) и/или VKORC1 (VKORC1 *2) при прочих равных условиях определяет потребность пациента в более низкой дозе варфарина и является фактором риска избыточной гипокоагуляции [Сычев Д.А., и соавт., 2007, Cooper G.M., et al, 2008, SchwartzU.I., et al, 2008, Wadelius M, et al. 2009].
Ряд исследований свидетельствует о том, что использование данных о генетических особенностях пациента при подборе дозы варфарина позволяет снизить риск его передозировки и развития кровотечений [Voora D., et al, 2005, Hillman M.A., et al, 2005, Сычев Д.А., и соавт., 2010]. Однако для оценки перспектив использования фармакогенетического скрининга у пациентов с фибрилляцией предсердий в конкретном регионе необходимо изучение локальной эпидемиологии значимых полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1, исследование клинических л экономических преимуществ определения генетических характеристик, являющихся маркерами гиперчувствительности к варфарину.
Цель исследования
Оптимизировать применение оральных антикоагулянтов у пациентов с фибрилляцией предсердий на основании оценки проводимой профилактики тромбоэмболических осложнений в амбулаторных условиях и клинико-экономической целесообразности фармакогенетического скрининга при назначении варфарина.
Задачи исследования
-
Проанализировать практику применения лекарственных средств для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердии в амбу-латорно-поликлинических учреждениях г. Смоленска в сравнении с существующими рекомендациями.
-
Изучить распространенность значимых полиморфизмов генов CYP2C9 (CYP2C9*2. CYP2C9*3) и VKORC1 (VKORCl*2), определяющих пшерчувствителыюсть к варфарину среди пациентов с фибрилляцией предсердий в Смоленской области.
-
Определить возможность более быстрого достижения и стабилизации целевого уровня гипокоагуляции и снижения риска геморрагических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий при назначении им варфарина с учетом полиморфизма генов CYP2C9 и VKORC1.
-
Оценить возможность сокращения затрат на профилактику тромбоэмболических осложнений варфарином у пациентов с фибрилляцией предсердий в амбулаторных условиях с помощью проведения фармакогенетического исследования (определение полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1) до начала терапии по сравнению с традиционным методом подбора дозы варфарина.
Научная новизна Впервые:
-
Проанализирована практика назначения лекарственных препаратов для профилактики тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий у пациентов г. Смоленска в амбулаторных условиях; установлено, что качество профилактики тромбоэмболических осложнений не соответствует существующим рекомендациям.
-
Получены данные о распространенности полиморфизмов генов CYP2C9 (CYP2C9*1, CYP2C9*2, CYP2C9*3) и VKORC 1 (VKORC 1*1, VKORC 1*2) среди пациентов Смоленской области с Фибрилляцией предсердий; показано, что мутации в генах CYP2C9 (CYP2C9*2 и/или CYP2C9*3) и/или VKORCI (VKORCі"*2). определяющие гиперчувствителькость к варфарину. широко распространены среди исследованной популяции.
-
Изучена клиническая и экономическая целесообразность рутинного фармакогенетического скрининга (определение полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC 1) у пациентов Смоленской области с фибрилляцией предсердий при назначении вар-.фарина; выявлена тенденция к снижению частоты случаев избыточной гипокоагуляции и более стабильному пребыванию уровня гипокоагуляции в целевом диапазоне.
Практическая значимость работы
-
Внедрено исследование полиморфизмов генов CYP2C9 (CYP2C9*1, CYP2C9*2, CYP2C9*3) и VKORC1 (VKORCl*l, VKORCl*2) в образцах цельной крови, позволяющие определить индивидуальную чувствительность пациентов к варфарину.
-
Разработан и внедрен алгоритм выбора стартовой дозы варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий, основанный на учете возраста, анамнеза, генотипа, сопутствующих заболеваний и получаемой фармакотерапии, что индивидуализирует подход к использованию оральных антикоагулянтов (варфарина).
-
Разработаны брошюры для пациентов с рекомендациями по применению оральных антикоагулянтов, которые повышают степень их информированности об особенностях антикоагулянтной терапии.
-
Открыт прием специалиста по вопросам использования антитромботических препаратов, повышающий уровень доступности и качества оказания медицинской помощи пациентам, нуждающимся в антикоагулянтной терапии в Смоленской области.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Качество профилактики тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий в амбулаторных условиях г. Смоленска не соответствует существующим рекомендациям.
-
Клинически значимые мутации в генах CYP2C9 и VKORC1, определяющие избыточную чувствительность к варфарину, широко распространены среди пациентов с фибрилляцией предсердий в Смоленской области.
-
Учет генетических особенностей пациентов с фибрилляцией предсердий не ведет к более быстрому достижению целевого уровня гнпокоагуляшш, но может снизить риск избыточной гипокоагуляции и обеспечить более стабильное пребывание международного нормализованного отношения в терапевтическом диапазоне.
-
Определение полиморфизмов генов CYP2C9 (CYP2C94, CYP2C9*2, CYP2C9*3) и VKORC1 (VKORCl*l, VKORCl*2) у амбулаторных пациентов с фибрилляцией предсердий в Смоленской области до начала приема варфарина не приводит к сокращению затрат на профилактику тромбоэмболических осложнений по сравнению с методом традиционного подбора дозы препарата.
Внедрение результатов в практику
Алгоритм подбора дозы варфарина, основанный на учете возраста, анамнеза, генетических особенностей пациентов, сопутствующих заболеваний и получаемой фармакотерапии, информационные брошюры для пациентов используются в работе Смоленской областной клинической больницы и Городского отделения диагностики и лечения заболеваний, сопровождающихся нарушением сердечного ритма и гемостаза г. Смоленска. В работу лаборатории молекулярной диагностики НИИ антимикробной химпотерпии СГМА внедрено исследование генетических нарушений фармакокинетики и фармакодинамики варфарина в образцах цельной крови.
Основные положения работы излагаются при проведении занятий со слушателями, ординаторами, аспирантами кафедры терапии, ультразвуковой и функциональной диагностики ФПК и ППС, со студентами, ординаторами, аспирантами кафедры клинической фармакологии СГМА.
Апробация
Основные положения диссертации доложены" и обсуждены на совместном заседании кафедр терапии, ультразвуковой и функциональной диагностики ФПК и ППС, клинической фармакологии, пропедевтики внутренних болезней, госпитальной терапии, терапии педиатрического и стоматологического факультетов, сотрудников НИИАХ СГМА, сотрудников СОКБ (Смоленск, 2011), круглом столе для врачей: «Применение непрямых антикоагулянтов» (Смоленск, 2006 г.), на научно-практической конференции с международным участием «Достижения клинической фармакологии в России» (Москва, 2009), на 8-й летней школе Европейской ассоциации клинической фармакологии и терапии «Индивидуализированная медицина в постгеномную эру» (Германия, 2010), на 33-ей, 37-ой, 38-ой и 39-ой конференциях молодых ученых (Смоленск 2005, 2009, 2010, 2011), на 10-ом конгрессе Европейской ассоциации клинической фармакологии и терапии (Венгрия, 2011).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 3 статьи в журналах, входящих в перечень, рекомендуемый ВАК. 2 публикации в зарубежных научных изданиях.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста, состоит пз введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, изложения результатов собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Список інтерату-ры включает 232 источников, в том числе 31 отечественных и 201 иностранных Работа иллюстрирована 26 таблицами и 12 рисунками.
Диссертация выполнялась по основному плану научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (номер государственной регистрации темы 01200706229).
