Введение к работе
Актуальность проблемы. Хроническая обструктивная болезнь легких занимает одно из ведущих мест в структуре смертности и заболеваемости современного цивилизованного общества и, согласно прогнозам ВОЗ, к 2020 году займет четвертое место, уступая только сердечно-сосудистым и онкологическим заболеваниям [GOLD, 2010]. Несмотря на высокий интерес медицинского сообщества к причинам роста распространенности ХОБЛ, вопросам диагностики ранних стадий заболевания уделяется небольшое внимание. Так, согласно данным Европейского Респираторного Общества, только 25% случаев заболевания диагностируются своевременно.
Важнейшим фактором риска ХОБЛ является курение. Ежегодное снижение ОФВ1 у курильщиков может составлять до 80 мл в год, у некурящих лиц – 20-30 мл в год, начиная с третьего десятилетия жизни. Кумулятивное потребление сигарет от 20 пачка-лет сопровождается ограничением функции легких на 10-15%, при 60 пачка-лет – на 50% [Баур К., 2010].
Несмотря на тесную связь между интенсивностью курения табака и скоростью падения легочной функции, заболевание развивается не у всех курильщиков. Согласно данным Mannino D.M., 2002, Hu G., 2008, только 10-25% курильщиков имеют стойкое снижение показателей функции внешнего дыхания, приводящее к ХОБЛ. Кроме того, около 5% больных ХОБЛ не являются курильщиками [He J.Q., 2004].
Ведущее значение в индивидуальной реакции организма на продукты сгорания табака имеют генетически опосредованные реакции. Поиск значимых генетических маркеров предрасположенности к ХОБЛ остается актуальным вопросом предиктивной диагностики для наиболее эффективного планирования профилактических мероприятий и выявления ранних стадий заболевания.
Цель исследования - определение значимости полиморфизмов генов второй фазы детоксикации ксенобиотиков в виде распределения частот встречаемости делеционных вариантов и точечных мутаций для оценки риска развития ХОБЛ.
Задачи исследования:
1. Изучить распределение частот встречаемости делеционного генотипа глутатионтрансферазы T1 у активных курильщиков и пациентов с ранними стадиями ХОБЛ в сравнении с некурящими добровольцами.
2. Проанализировать распределение частот встречаемости делеционного генотипа глутатионтрансферазы M1 у некурящих лиц, курильщиков и пациентов с ранними стадиями ХОБЛ.
3. Изучить распределение полиморфных вариантов точечных мутаций гена глутатионтрансферазы P1 у курильщиков и пациентов с ранними стадиями ХОБЛ в сравнительном аспекте с некурящими лицами.
4. Выяснить распределение полиморфных вариантов точечной мутации гена микросомальной эпоксидгидролазы у некурящих лиц, курильщиков и пациентов с ранними стадиями ХОБЛ.
5. Определить вклад изученных мутаций генов глутатионтрансфераз T1, M1, P1 и микросомальной эпоксидгидролазы в относительный риск развития ХОБЛ.
Научная новизна
Определены возможности предиктивной диагностики ранних стадий ХОБЛ, основанной на данных исследования генов второй фазы биотрансформации ксенобиотиков глутатионтрансфераз T1, M1, P1 и микросомальной эпоксидгидролазы. Максимальный вклад в относительный риск развития ранних стадий ХОБЛ вносит гетерозиготная мутация локуса Ile105Val гена глутатионтрансферазы P1, в меньшей степени гетерозиготные варианты локуса Ala114Val гена глутатионтрансферазы P1 и локуса Tyr113His гена микросомальной эпоксидгидролазы. Выявлено протективное влияние «нормальных» генотипов глутатионтрансферазы P1 и микросомальной эпоксидгидролазы на риск развития ХОБЛ как у некурящих лиц, так и у курильщиков.
Практическая значимость
Расширены представления о влиянии полиморфных вариантов генов детоксикации ксенобиотиков на механизмы развития ранних стадий ХОБЛ. Выявлена необходимость исследования точечных гетерозиготных мутаций, а также «нормальных» вариантов генотипов глутатионтрансферазы P1 и микросомальной эпоксидгидролазы у лиц из групп повышенного риска развития ранних стадий ХОБЛ, в частности, у курильщиков.
Результаты нашего исследования могут применяться в практической медицине при составлении персонифицированных программ ранней диагностики и профилактики ХОБЛ.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Увеличение риска развития ХОБЛ у курильщиков и некурящих лиц в большей степени связано с наличием точечных мутаций 105I/V и 114A/V гена глутатионтрансферазы P1 и точечной мутации 113T/H гена микросомальной эпоксидгидролазы, а не с увеличением доли делеционных генотипов глутатионтрансфераз T1 и M1.
2. Наибольший вклад в относительный риск развития ХОБЛ у курильщиков вносит наличие гетерозиготных вариантов 105I/V и 114A/V гена глутатионтрансферазы P1. У некурящих лиц увеличение относительного риска развития ХОБЛ обусловлено присутствием гетерозиготного варианта 113T/H гена микросомальной эпоксидгидролазы.
3. Уменьшение риска развития ХОБЛ у безусловных курильщиков связано с наличием делеционного генотипа глутатионтрансферазы T1 и «нормальных» генотипов 105I/I и 114A/A глутатионтрансферазы P1, а у некурящих лиц – с присутствием генотипа 113T/T микросомальной эпоксидгидролазы.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, из них 4 статьи - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.
Апробация работы
Основные результаты работы были представлены на научных конференциях и симпозиумах регионального, российского и международного уровней: на XX и XXI Европейском респираторном конгрессе (Барселона, 2010; Амстердам, 2011); VI, VII Дальневосточном региональном конгрессе ученых с международным участием (Владивосток 2009, 2010); XI, XII Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием (Владивосток 2010, 2011).
Структура и объем диссертации
Материал диссертации изложен на 127 страницах машинописного текста и состоит из списка сокращений, введения, четырех глав, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего в себя 152 источника (28 – отечественных и 124 – зарубежных авторов). Материал иллюстрирован 15 рисунками и 4 таблицами.
