Введение к работе
Актуальность темы
Многие аспекты патогенеза инсулинзависимого сахарного диабета (ИЗСД) остаются недостаточно изученными.
Известна важная роль перекисного окисления липидов (ПОЛ) в развитии поздних сосудистых осложнений сахарного диабета /Старо-сельцева Л.К. с соавт, 1986; Jennings Р.Е. et al., 1987; Ефимов А.С, 1989/. Между тем. у больных с впервые выявленным инсулин-зависимым сахарным диабетом состояние ПОЛ и антиоксидантних ферментов невыяснено.
В основе,патогенеза ИЗСД лежат сложные процессы, связанные с потенциальным дефектом иммунной системы /Eisenbarth G.S.,1986, Drell D.W. et al.. 1987/. Вместе с тем, недавно были опубликованы данные о. гон, что цитокины выделенные из островков Лангерган-са разрушают бета-клетки путем образования свободных радикалов кислорода, вызывающих нарушения в структуре ДНК. /Sumoski W. et al., 1989; Pozzilli P. et al., 1990; Mandrup-Poulsen T. et al.. 1993/. Burkart V. et al. (1992) показали, что свободные радикалы кислорода оказывают токсическое воздействие на бета-клетки, вызывая повышение активности поли(АДФрибоз)синтетазы, ответственной за репликацию ДНК. Патологическая активация этого фермента приводит к повышению утилизации никотинамидадениндинуклеотида (НАД+) с последующим истощением его запасов в клетке, что является причиной снижения синтеза протеинов, включая проинсулин и последующей гибели клетки /Uchigata Y. et al., 1983/.
С другой стороны, повышенная продукция свободных радикалов кислорода, накопление первичных (гидроперекиси липидов - ГП) и вторичных (малонового диальдегида - МДА, шиффовых оснований) продуктов перекисного окисления липидов ослабляет гидрофобные связи мембран клеток организма, увеличивая их проницаемость, разобщая окислительное фосфорилирование. вызывая лабилизацию лизо-сом (в частности бета-клеток островков Лангерганса) /Корязова Л.К. с соавт., 1990/.
Результаты последних исследований активности антиоксидантних ферментов далеко неоднозначны. Одни авторы /Tho L. et al., 1988, Hacelof В et al.. 1983/ в эритроцитах больных сахарным диабетом выявили снижение активности супероксиддисмутазы (СОД) и глутати-онпероксидазы (ГЛП); другие /Watala С.et al,1986.,Godin D. et al., 1988/ не обнаружили никаких изменений в активности ГЛП.
Протекторный эффект с целью сохранения бета-клетрк на ранних стадиях развитая ИЗСД возможно реализовать путем снижения ак-
тивности ііоли(АДФрибоз>синтетазьі и использования антиоксидантною терапии /Pozzilli P. et al.. 1990; Horio F. et al.. 1994/.
Одним йз таких препаратов является никотинамид - ингибитор активности поли (ЙДФ)рибозсинтетазы /Okamoto Н. et al.. 1985)/. препятствующий снижению содержания НАД4 в клетке /Radones J. el al., 1993/ и стимулирующий синтез проинсулина. Одновременно, никотинамид непосредственно воздействует на гидроксильные радикаль /LeDoux S, et al. 1988/, может реагировать также с гидроперекисями 'липидов с образованием N-оксида никотинамида /Абакумов- ГЗ. с соавт., 1988/, оказывая, таким образом) двойное положительное влияние. Кроме того, никотинамид оказывает нормализующее действие на внутриклеточную регуляцию углеводного обмена /Обросовг И.Г. с соавт.,1988; Великий Н.Н. с соавт.,1992 /.
Другим веществом, обладающим защитным эффектом, является витамин Е - антиоксидант фенольного типа, который способствует образованию малоактивных, неспособных поддерживать цепные реакцш ПОЛ, радикалов, увеличивает плотность упаковки мембранных фосфо-липидов /Liebler D. et al., 1986: Packer L..1992 /, является одним из наиболее эффективных естественных жирорастворимых антиок-сидантов. защищающим клеточную мембрану от поражения продуктам} липопероксидации /Ерин А.Н. с соавт., 1988/.
В ряде клинических исследований у больных, получавших никотинамид достигнута стабильная компенсация углеводного обмена (п( гликемии, уровню гликозилированного гемоглобина, С-пептида), /Vague Р, et а!.. 1989: Meridola G.. et al.. 1989/. В то же время отсутствуют клинические данные о влиянии никотинамида на состояние перекисного окисления липидов у больных с впервые выявленным инсулинзависимым сахарным диабетом.
Предложено также применять антиоксиданты. в частности, витамин Е. для коррекции состояния перекисного окисления ЛИПИДОВ J больных сахарным диабетом. Однако исследования были выполнены j больных с большой длительностью заболевания, наличием поздни; сосудистых осложнений /Colette С. et al., 1988; Ефимов А.С., 1989; Науменко В.Г. І986; Kuklinski В, 1992/.
Таким образом, изучение состояния перекисного окисления ли пидов и антиоксидантных'защитных ферментов у больных с впервьи выявленным инсулинзависимым ' сахарным диабетом представляет ш только теоретический, ко и практический интерес, так как откры^
вает реальную перспективу защиты бета-клеток от токсического воздействия продуктов перекисного окисления липидов с целью сохранения их остаточной функции.
Цели и задачи исследования
Целью исследования явилось изучение состояния перекисного окисления липидов и антиоксидантных ферментов у больных с инсу-линзависимым сахарным диабетом в дебюте заболевания. Для этого было необходимо решить следующие задачи:
-
Исследовать содержание продуктов перекисного окисления липидов (гидроперекиси - ГП. малонового диальдегида - МДА); резистентность мембран эритроцитов в дебюте ИЗСД.
-
Исследовать состояние антиоксидантных ферментов по показателям активности супероксиддисмутазы { СОД), глутатионпероксида-зы ( ГЛП) у больных с впервые выявленным ИЗСД.
-
Изучить взаимосвязь между указанными показателями, состоянием углеводного обмена и остаточной функцией в-клеток (по уровню С-пептида).
-
С помощью антиоксидантов (никотинамида, альфа-токоферола ацетата) изучить возможность коррекции клинического течения, углеводного обмена, состояния перекисного окисления липидов у больных с впервые выявленным ИЗСД.
Научная новизна
Проведено комплексное изучение состояния углеводного обмена, перекисного окисления липидов и антиоксидантных ферментов в дебюте заболевания (инсулинзависимого сахарного диабета) у больных в возрасте 17-30 лет.
При этом впервые обнаружено, что уже в первые недели болезни резко активизированы процессы перекисного окисления липидов на фоне угнетения активности антиоксидантных ферментов.
Уточнены механизмы патогенеза инсулинзависимого сахарного диабета: выявленная положительная корреляция между уровнем базального С-пептида и активностью супероксиддисмутазы и глутатконпе-роксидазы. а также отрицательная корреляция базального С-пептида с уровнем гидроперекисей липидоз, свидетельствует о важной роли перекисного окисления липидов в процессе деструкции бета-клеток индуцированной аутоиммунной агрессией у больных ИЗСД.
Никотинамид тормозит процессы перекисного окисления ЛЙПИДОВ. оказывая протекторное действие на бета-клетки, благотворно влияет на клиническое течение заболевания.
Практическая значимость.
Предложены практические меры по предупреждению - токсического воздействия продуктов перекисного окисления липидов на бета-клетки с целью сохранения их остаточной функции, стабилизации течения заболевания, и,, следовательно, профилактики поздних осложнений диабета.
Доказано, что комплексное лечение больных с впервые выявленным ИЗСД инсулином в сочетании с альфа-токоферолом ацетатом и никотинамидом улучшает ..клиническое течение болезни, стабилизирует углеводный обмен, приводит к нормализации показателе?! перекисного окисления липидов и повышению активности антиоксидантних ферментов. Полученный эффект выявляется уже к 3 месяцу и достигает максимума к б месяцу лечения.
Публикации.
По результатам исследования опубликовано.5 работ, из них.З -в отечественных журналах, и 2 - в материалах Международных симпозиумов .
Апробация работы. -
Материалы диссертации доложены на 9 Международном конгрессе эндокринологов в г. Ницце (Франция) в 1992, на межотделенческой, научной конференции ЭНЦ РАМН 30.VI.93 года.
Структура и объем.диссертации
Диссертация изложена на ... страницах и состоит из Введения.
4 глав. Выводов. Списка литературы. Иллюстративный материал
представлен 6 таблицами и 12 рисунками. Указатель литературы со
держит отечественных работ и зарубежных авторов.
