Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1 Роль пролактина в мужском организме в норме и патологии 12
1.2 Эпидемиологические и тендерные особенности при пролактин-секретирующих опухолях :24
1.3 Особенности эпидемиологии и клинической симптоматики у мужчин при гиперпролактинемии 27
1.4 Особенности диагностики гиперпролактинемии у мужчин 33
1.5 Особенности лечения синдрома гиперпролактинемии у мужчин 42
1.6 Резистентность к терапии агонистами дофамина 58
Глава 2. Материалы и методы исследования 64
2.1. Дизайн и объекты исследования 64
2.2. Методы исследования 65
2.3. Статистический анализ 70
Глава 3. Результаты исследования и их обсуждение 72
3.1 Клинические признаки синдрома гиперпролактинемии 72
3.1.1 Оценка первых симптомов заболевания у мужчин с синдромом гиперпролактинемии опухолевого и неопухолевого генеза 72
3.1.2 Оценка первых симптомов заболевания у мужчин с синдромом гиперпролактинемии в различных возрастных группах 80
3.2 Диагностические аспекты синдрома гиперпролактинемии 84
3.2.1 Базальный уровень пролактина в диагностике синдрома гиперпролактинемии у мужчин 85
3.2.2 Состояние гипофизарно-гонадной системы у мужчин с синдромом гиперпролактинемии 87
3.2.3 Анализ оценки полового статуса с использованием анкет Международного Индекса Эректильной Функции (МИЭФ) и опросника по оценке симптомов андрогенодефицита - Aging Males' Symptoms (AMS) 89
3.2.4 Роль определения свободного тестостерона в слюне в диагностике гиперпролактинемического гипогонадизма 92
3.2.5 Морфологический анализ семенной жидкости, клиническая и диагностическая значимость 99
3.2.6 Молекулярная гетерогенность иммунореактивного пролактина, ее клиническая и диагностическая значимость 102
3.2.7 Минеральная плотность кости и показатели костного метаболизма у мужчин с синдромом гиперпролактинемии различного генеза 113
3.2.8 Состояние липидного обмена у мужчин с синдромом гиперпролактинемии различного генеза 117
3.2.9 Характеристика аденом гипофиза у пациентов с гиперпролактинемии при магнитно - резонансной томографии 120
3.2.10 Характеристика аденом гипофиза у пациентов с гиперпролактинемии при МРТ в различных возрастных группах 122
3.3 Результаты различных методов лечения синдрома гиперпролактинемии у мужчин 124
3.2.1 Оценка симптомов заболевания у мужчин с синдромом гиперпролактинемии в динамике после проведенного лечения 124
3.2.2 Оценка симптомов заболевания у мужчин с синдромом гиперпролактинемии в динамике после проведенного лечения в различных возрастных группах 126
3.2.3 Оценка уровня пролактина после 24 месяцев терапии каберголином 128
3.2.4 Оценка состояния гипофизарно-гонадной системы у мужчин с синдромом гиперпролактинемии после 24 месяцев терапии каберголином 130
3.2.5 Оценка полового статуса с использованием анкет AMS и МИЭФ-15 после 24 месяцев терапии каберголином 132
3.2.6 Оценка уровня свободного тестостерона в слюне после 24 месяцев терапии каберголином 134
3.2.7 Оценка показателей семенной жидкости после медикаментозной терапии каберголином 136
3.2.8 Молекулярная гетерогенность пролактина на фоне терапии каберголином 140
3.2.9 Оценка минеральной плотности кости и показателей костного метаболизма после 24 месяцев терапии каберголином 142
3.2.10 Оценка липидного обмена после медикаментозной терапии каберголином 144
3.2.11 MP-данные у мужчин с гиперпролактинемией опухолевого генеза на фоне медикаментозной терапии 151
3.2.12 MP-данные у мужчин с гиперпролактинемией опухолевого генеза в различных возрастных группах на фоне медикаментозной терапии 151
3.4 Особенности терапии гигантских пролактином у мужчин 157
3.5 Резистентность к терапии агонистами дофамина у мужчин с гиперпролактинемией различного генеза 162
3.6 Анализ результатов нейрохирургического и лучевого методов лечения пролактин-секретирующих аденом гипофиза у мужчин 166
Заключение 172
Выводы 177
Практические рекомендации 179
Приложения 180
Список литературы 187
- Эпидемиологические и тендерные особенности при пролактин-секретирующих опухолях
- Диагностические аспекты синдрома гиперпролактинемии
- Результаты различных методов лечения синдрома гиперпролактинемии у мужчин
- Особенности терапии гигантских пролактином у мужчин
Введение к работе
Актуальность проблемы
Гиперпролактинемия (ГП) является одной из ведущих причин как женского, так и мужского бесплодия эндокринного генеза. В структуре женского бесплодия до 30 % случаев связано с повышенной концентрацией пролактина (Прл). У мужчин этот показатель соответствует 15% (Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Романцова Т. И., 2004 г).
Пролактинсекретирующие аденомы преобладают среди всех опухолей гипоталамо-гипофизарной области как у женщин, так и у мужчин. Однако, если вопросы диагностики, особенностей клинической симптоматики и лечения ГП у женщин достаточно изучены, то те же проблемы у мужчин с ГП продолжают обсуждаться. В силу субъективности жалоб у мужчин с ГП диагностика заболевания осуществляется на более поздних этапах, в значительном проценте случаев на стадии зрительных нарушений, инвазивного роста пролактином.
ГП является гетерогенным заболеванием. По данным литературы, до 40% случаев устойчивого повышения Прл расценивается как идиопатическая ГП. При этом необоснованно проводятся многочисленные исследования, в том числе дорогостоящие, когда, прежде всего, необходимо исключить макропролактинемию (МП). Данные о молекулярной гетерогенности иммунореактивного Прл у мужчин, имеющиеся в литературе, немногочисленны. Актуальными являются исследования, направленные на выяснение зависимости клинической симптоматики и репродуктивной функции от молекулярной гетерогенности Прл. Также остается спорным вопрос о необходимости лечения пациентов с МП.
У мужчин с синдромом ГП малочисленны исследования по оценке андрогенного статуса и эректильной функции. Известно, что несмотря на нормальные показатели Прл и тестостерона (Т) в крови у мужчин с гиперпролактинемией на фоне терапии, репродуктивная функция может не восстанавливаться. Многие работы свидетельствуют о том, что Прл играет важную роль в процессе сперматогенеза, а нормальные концентрации Прл необходимы для функционирования тестикул. Возможно, причиной этому является измененная морфологическая структура сперматозоидов, однако исследования в данной области единичны и противоречивы.
Диагностика гиперпролактинемического гипогонадизма у мужчин в первую очередь включает определение уровня общего Т и связана с определенными трудностями, так как нет единого мнения в отношении нормальных показателей уровня общего Т. В настоящее время широко обсуждается проблема систематической ошибки анализаторов, как в сторону завышения, так и в сторону занижения концентрации определяемого Т. Частые ошибки в определении общей фракции гормона привели к необходимости исследования концентрации сводного или биологически доступного Т. Однако прямой анализ сопряжен с определенными техническими трудностями, обусловленными необходимостью сложного математического расчета на основе определенного общего Т, или дорогостоящим и редко используемым методом равновесного диализа. Появление новой современной технологии иммуноанализа, основанной на усиленной хемилюминисценции, сочетающей ультрачувствительность и высокую специфичность, сделало возможным определение свободных фракций стероидных гормонов в очень малых объемах слюны прямым методом. Однако данных об объективности и адекватности использования данного метода диагностики андрогенного статуса у мужчин с ГП в научной литературе практически нет.
К настоящему времени недостаточно разработаны вопросы диагностики и медикаментозной терапии у мужчин с ГП. Продолжают обсуждаться частота возникновения рецидивов заболевания после хирургического и лучевого лечения, а также проблемы резистентности к медикаментозному лечению. Поэтому разработка алгоритмов лечения синдрома ГП у мужчин, является актуальным направлением клинических исследований.
Всё вышеперечисленное привело к формированию целей и задач исследования.
Цель исследования:
Выявить особенности клинической симптоматики и диагностики копулятивной и репродуктивной функции, молекулярной гетерогенности пролактина у мужчин с гиперпролактинемией опухолевого и неопухолевого генеза. Оценить эффективность первичной медикаментозной терапии синдрома гиперпролактинемии у мужчин.
Задачи исследования:
-
Исследовать начальные признаки и клиническую симптоматику у мужчин с гиперпролактинемии опухолевого и неопухолевого генеза.
-
Изучить состояние гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы у мужчин с синдромом гиперпролактинемии опухолевого и неопухолевого генеза.
-
Выявить клинические особенности феномена макропролактинемии у мужчин при синдроме гиперпролактинемии.
-
Исследовать свободную фракцию тестостерона в слюне методом усиленной хемилюминисценции для диагностики гиперпролактинемического гипогонадизма.
-
Изучить особенности сперматогенеза у мужчин с гиперпролактинемией опухолевого и неопухолевого генеза.
-
Исследовать метаболические эффекты гиперпролактинемии на костный метаболизм и липидный обмен.
-
Оценить эффективность селективного агониста дофамина каберголина в лечении мужчин с синдромом гиперпролактинемии.
-
Разработать алгоритм диагностики, лечения синдрома гиперпролактинемии у мужчин с учетом гетерогенности иммунореактивного пролактина.
Научная новизна
В ходе работы проведено комплексное изучение клинических проявлений, состояния гипоталамо-гипофизарной системы у мужчин с ГП опухолевого и неопухолевого генеза, а также в различных возрастных группах.
Выявлено, что распространенность феномена макропролактинемии у мужчин с ГП различного генеза составляет 22,8%. Получены данные о взаимосвязи различных молекулярных форм Прл с клинической симптоматикой.
Впервые исследовано состояние копулятивной и репродуктивной системы больных с ГП опухолевого и неопухолевого генеза с учетом гетерогенности иммунореактивного Прл, свободного Т в слюне исходно и в динамике после лечения.
Оценена диагностическая ценность метода определения концентрации свободного Т в слюне у мужчин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом.
Проведено исследование сперматогенеза у мужчин с ГП различного генеза и влияние терапии каберголином на морфологическую структуру сперматозоидов.
Показано снижение минеральной плотности кости (МПК) при нормальных показателях костного обмена у мужчин с ГП различного генеза.
Изучены особенности клиники, диагностики пролактином у пациентов, резистентных к лечению агонистами дофамина (АД).
Показано, что терапия каберголином в отсутствие применения андрогенов и гиполипидемических препаратов приводит к существенному приросту МПК, а также к нормализации липидного обмена.
Практическая значимость
Разработан алгоритм обследования, диагностики и лечения мужчин с ГП опухолевого и неопухолевого генеза с учетом гетерогенности иммунореактивного Прл.
Показано, что мужчины с синдромом ГП представляют собой группу риска по развитию ожирения и остеопенического синдрома.
Выявлено, что ГП у мужчин сопровождается не только снижением сексуальной функции, но и репродуктивными нарушениями, обусловленными патологией морфологического строения сперматозоидов.
Апробация работы
Основные положения диссертации представлены на межотделенческой конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий 15 июля 2009 г. Представленные в работе результаты доложены на научно-практической конференции молодых ученых и специалистов (Москва, 2005 г.), на Российском Эндокринологическом конгрессе в г. Москве в 2006 г., VIII Европейском Конгрессе по Эндокринологии (Глазго, Великобритания 2006 г.), IX Европейском Конгрессе по Эндокринологии (Будапешт, Венгрия, 2007 г.), X Европейском Конгрессе по Эндокринологии (Берлин, Германия, 2008 г.), на Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов (Москва, 2008 г.), на конгрессе по нейроэндокринологии (Анталья, Турция, 2008 г.), на Балтийском Форуме Современной Эндокринологии (Санкт-Петербург, 2008 г.), XI Европейском Конгрессе по Эндокринологии (Стамбул, Турция, 2009 г.), на Всероссийском конгрессе «Современные технологии в эндокринологии» (Москва, 2009 г).
Структура и объем диссертации
Эпидемиологические и тендерные особенности при пролактин-секретирующих опухолях
Синдром ГП наиболее часто диагностируется в практике эндокринных заболеваний. У мужчин может быть повышенный уровень Прл в течение нескольких лет, при этом симптомы заболевания проявляются не всегда. В результате, средний возраст диагностики ГП у мужчин может на 10 лет превышать возраст выявления заболевания у женщин [164, 165].
ГП является одной и ведущих причин как женского, так и мужского бесплодия эндокринного генеза. В структуре женского бесплодия до 30 % случаев ассоциировано с повышенным уровнем Прл [6]. У мужчин эта цифра соответствует 15-20% [180].
Распространенность ГП в популяции составляет 0,5% у женщин и 0,07% у мужчин [71]. Наибольшая частота данной патологии отмечается у женщин 25-40 лет. Таким образом, врач-эндокринолог в повседневной практике значительно чаще сталкивается с проблемой ГП у женщин репродуктивного возраста. С другой стороны, учитывая клинические особенности заболевания, пациентки с ГП первично могут обращаться к гинекологу, а мужчины, соответственно, к андрологу либо неврологу.
Пролактин-секретирующие аденомы преобладают среди всех опухолей гипоталамо-гипофизарной области и составляют до 45% от всех случаев аденом гипофиза [24, 181]. Они встречаются в 6-10 случаях на миллион населения в год [92].
Известно, что если при учете всех форм ГП пролактиномы в 7-10 раз чаще отмечаются у женщин, чем у мужчин, то при оценке именно опухолевого генеза структура заболеваемости имеет ряд отличий [214]. При описании эпидемиологических особенностей этой группы пациентов следует, прежде всего, учитывать размеры выявляемого образования. В зависимости от диаметра выделяют микроаденомы (менее 1 см) и макроаденомы (более 1 см) [34]. При достижении опухолью размера 4 см и более ее расценивают как гигантскую. Следует отметить, что в зависимости от характера роста так же выделяют инвазивные аденомы - при распространении их в кавернозные синусы и обрастании внутренней сонной артерии. В целом микроаденомы составляют до 90% от общего количества пролактином. У женщин соотношение микроаденом и макроаденом по различным данным достигает 10:1, в то время как у мужчин частота микро- и макроаденом примерно одинакова [105, 110].
Наиболее изученными и описанными тендерными особенностями при ГП являются данные о разнице в размерах и характере роста аденом [71]. В качестве одной из причин такого расхождения часто рассматривают различие в клинической картине заболевания. Как было указано выше, среди пациенток с ГП преобладают женщины репродуктивного возраста. При этом до 90% из них имеют нарушения менструального цикла и до 70-80% -галакторею. Появление данных жалоб, как правило, заставляет женщину обращаться за медицинской помощью. У мужчин нарушения со стороны репродуктивной функции проявляются снижением либидо, эректильной дисфункцией, нарушением фертильности [69, 86]. С одной стороны, данные жалобы могут вызывать некоторый психологический дискомфорт при перспективе обращения к врачу, с другой - не являются специфичными именно для ГП, что в сумме может приводить к более позднему установлению диагноза. Таким образом, можно было бы предположить, что высокая встречаемость макропролактином у мужчин связана с более поздним началом терапии агонистами дофамина, которые, как известно, способны не только снижать уровень Прл, но и влиять на размер самой пролактин-секретирующей аденомы [144, 236]. Данная теория правомочна только в том случае, если рассматривать микроаденомы и макроаденомы как обязательные стадии одного прогрессирующего процесса. Однако у 90-95% пациентов с микроаденомами, даже при отсутствии регулярного лечения не происходит дальнейшего увеличения размеров опухоли. К сожалению, большинство работ, оценивающих естественное течение ГП, ассоциированной с наличием микроаденомы, проводилось только с включением женщин, поэтому особенности течения заболевания у мужчин остаются менее изученными.
В качестве причины выявляемых тендерных различий в размерах и характере роста пролактином рассматривается не только более позднее выявление заболеваний у мужчин. В ряде исследований проводилось изучение маркеров клеточной пролиферации у пациентов с пролактиномами. Так, при исследовании Delgrange Е. и соавторами таких показателей клеточной пролиферации, как Ki-67 и PCNA (proliferating cell nuclear antigen), отмечалось их повышение у мужчин, при этом различие у мужчин и женщин с макроаденомами было статистически достоверно [99].
Диагностике и лечению пролактином у пожилых пациентов уделяется меньше внимания, чем особенностям заболевания в других возрастных группах. В исследовании Turner Н. и соавторов сообщается, что оценка результатов лечения затруднена вследствие более низкой вероятности диагностики микропролактином у пожилых пациентов [249]. В поддержку этого мнения Kovacs К. и соавторы показали, что при аутопсии у 13% пожилых людей в возрасте более 80 лет обнаруживается микроаденома гипофиза, положительно окрашивающаяся к Прл [156]. В литературе опубликованы только три клинических исследования пожилых пациентов в возрасте старше 65 лет с наличием опухолей гипофиза [70, 33, 249]. Их исследования показали большую распространенность неактивных аденом, в то время как пролактиномы составляли только4-8 % от общего количества опухолей. Все кроме одной опухоли были макроаденомами, что не вызывает удивления, так как клинические проявления заболевания, такие как снижение сексуальной и репродуктивной функции, не отмечаются пожилыми пациентами как патология. Это приводит к тому, что макропролактиномы действительно часто диагностируются у людей старше 65 лет на стадии наличия признаков масс-эффекта.
Диагностические аспекты синдрома гиперпролактинемии
Диагностика ГП у мужчин затруднена тем, что характерные жалобы (снижение либидо и потенции, бесплодие) не всегда ассоциируются с наличием серьезной эндокринопатии.
Уровни Прл от 1000 до 2000 мЕд/л обычно рассматриваются как диагностические для пролактиномы. Однако пролактинома не может быть исключена при более низких уровнях, а уровни Прл более 1000 мЕд/л наблюдаются у некоторых пациентов с идиопатической ГП. Были предложены несколько динамических функциональных тестов, чтобы дифференцировать идиопатическую ГП от опухолевой, но эти тесты не нашли широкого практического применения. После подтверждения ГП необходимо проведение визуализирующих методов исследования гипоталамо-гипофизарной области - компьютерной томографии (КТ) и МРТ для того, чтобы уточнить диагноз [65].
При анализе базального уровня Прл у мужчин с ГП различного генеза были получены данные, представленные в Таблице 8.
Получены достоверные различия между группами опухолевого и неопухолевого генеза: уровень Прл 6446,0 [2081,0; 16060,0] и 937,0 [712,0;1174,0] соответственно (р 0,001) (Рисунок 8). При детальном сравнении уровня Прл в группах микро- и макропролактином и группы ГП неопухолевого генеза были получены статистически достоверные различия: при сравнении уровня Прл в группе макроаденом и микроаденом р=0,006, в группе микроаденом и ГП неопухолевого генеза р 0,001, в группе макроаденом и ГП неопухолевого генеза р 0,001 (Рисунок 9).
Для оценки зависимости уровня Прл от возраста в общем по группе, и в группе опухолевой и неопухолевой ГП отдельно, проведен корреляционный анализ в целом по группе, г = 0,188, р = 0,026 (опухолевый генез: г = 0,117, р = 0,224, неопухолевый генез: г = 0,450, р = 0,014), следовательно, есть основания считать, что такая зависимость, имеется только в группе с ГП неопухолевого генеза.
Для исключения нарушений функции щитовидной железы, как причины возникновения ГП, определены уровни тиреоидных гормонов. Медиана ТТГ составила 1,5 мЕд/л [1; 2,1], свТ4 - 13,4 пмоль/л [11,2; 15,4]. Следовательно, гипотиреоз не являлся причиной повышения уровня Прл и функция щитовидной железы была в пределах нормы.
Таким образом, по уровню общего Прл можно лишь косвенно судить о генезе ГП, тем не менее, исходя их полученных данных, можно предположить наличие значимо более высокого уровня Прл как при ГП опухолевого генеза в общем, так и при ГП при микро- и макропролактиномах, в частности, в сравнении с группой неопухолевой ГП Было показано, что содержание общего Прл в сыворотке крови варьировало в довольно широких пределах: от 620 до 142300 мЕд/л. Выявлены значимые различия в уровнях Прл между пациентами с идиопатической ГП больными с аденомами гипофиза. Однако большая вариабельность концентрации гормона внутри каждой из групп не позволяет использовать базальный уровень Прл в качестве единственного критерия диагностики генеза ГП.
При физикальном обследовании мужчин с синдромом ГП на момент установления диагноза объем яичек находился, в основном, в пределах нормы, однако у 6 больных с ГП опухолевого генеза отмечалась гипоплазия, это были пациенты с уровнем Т ниже референсных значений.
Уровни ЛГ и ФСГ крови у обследованных мужчин с ГП различного генеза в сравнении с группой контроля представлены в Таблице 9.
Результаты различных методов лечения синдрома гиперпролактинемии у мужчин
В сравнении с другими нейроэндокринными заболеваниями лечение ГП, в основном, не представляет значительных затруднений. В настоящее время используется как консервативное лечение, так и хирургические вмешательства и лучевая терапия. В большинстве случаев, пациентам даже с аденомами гипофиза достаточно медикаментозной терапии. Лечение АД является наиболее целесообразным и с точки зрения патогенеза заболевания. Каберголин в лечении синдрома ГПу мужчин. В лечении ГП различного генеза широко применяется каберголин — препарат из группы АД. Он обладает высокой аффинностью к дофаминовым D2 рецепторам и низкой аффинностью к дофаминовым Db щ и а?-адренергическим, 5-НТр и 5-НТ2-серотониновым рецепторам. Каберголин был разработан в 1982 г., а официально зарегистрирован в 1985 г. В Российской Федерации препарат зарегистрирован с 1997 г. По данным ряда исследований, показана достоверная эффективность каберголина перед бромокриптином у мужчин с ГП. Из обследованных нами мужчин медикаментозное лечение получали 130 пациентов: каберголином лечились 116 пациентов, бромокриптин получали 14 больных. Хирургическое лечение проведено 30 пациентам, лучевое — 3, комбинированная терапия - 27 больным. Дозы каберголина, потребовавшиеся для нормализации уровня общего Прл, варьировали от 0,25 мг до 4,5 мг в неделю; медиана и интерквартильный размах 1 мг [0,5, 2]. При контрольном обследовании мужчин после 24 месяцев терапии каберголином обращает на себя внимание существенное снижение количества клинических проявлений заболевания вплоть до их исчезновения. Признаки и симптомы ГП у мужчин после различных методов лечения представлены на Рисунке 23. Рисунок 23. Симптомы заболевания у мужчин с ГП до и после 24 месяцев лечения каберголином.
Исследований, посвященных изучению эффективности медикаментозной терапии ГП у мужчин, немного, по сравнению с такими же исследованиями у женщин. В проспективной 5-летней работе 219 пациентов с ГП Colao и соавторы показали, что терапия каберголином приводит к нормализации уровня Прл через 6 месяцев от начала лечения без существенной разницы между мужчинами и женщинами [71]. Терапия каберголином способствовала значимому снижению уровня общего Прл в общей группе, в группах опухолевого и неопухолевого генеза ГП и в различных возрастных группах, что указывает на эффективность препарата в лечении заболевания у мужчин. Наши данные совпадают с результатами исследований зарубежных авторов. Так, в работе Colao и соавторов 51 мужчина с ГП опухолевого генеза получал терапию каберголином в средней дозе 1 мг в неделю в течение 24 месяцев [73]. Таким образом, терапия каберголином способствовала значимому снижению уровня общего Прл в общей группе, в группах опухолевого и неопухолевого генеза ГП, что указывает на эффективность препарата в лечении заболевания у мужчин. 3.3.4 Оценка состояния гипофизарно-гонадной системы у мужчин с синдромом ГП после 24 месяцев терапии каберголином. Одной из важнейших целей лечения синдрома ГП у мужчин является восстановление копулятивной и репродуктивной функции, что обусловливается нормализацией не только уровня Т, но и концентраций ЛГ и ФСГ в сыворотке крови [222]. 130 Результаты исследования уровней ЛГ и ФСГ после 24 месяцев лечения представлены в Таблице 22.
Особенности терапии гигантских пролактином у мужчин
Гигантские пролактиномы — это редкие инвазивные большие опухоли гипофиза, наиболее часто встречающиеся у мужчин [229, 89]. Обычно под гигантскими опухолями подразумеваются аденомы, максимальный диаметр которых 40 мм. Однако некоторые исследователи рекомендуют снизить эту планку до 30 мм [173, 203, 32]. При наличии очень крупных аденом сдавление окружающей ткани гипофиза либо гипоталамо-гипофизарной области приводит к формированию гипопитуитаризма. Неврологические проявления сходны у пациентов с макроаденомами и развиваются в результате объемного роста и повреждения перекреста зрительных нервов. Неврологические симптомы включают в себя головную боль, зрительные нарушения, варьирующиеся от скотом и квадрантного нарушения зрения до классической битемпоральной гемианопсии. Наступление слепоты в результате направленного роста пролактиномы наблюдается редко, но может развиться в исходе апоплексии гипофиза [126]. Гигантские опухоли чаще встречаются у мужчин, нежели чем у женщин, что связано с более поздней диагностикой заболевания среди мужского населения, отсроченным развитием клинических проявлений заболевания, тендерными различиями в росте опухолей. В нашем исследовании у 15 мужчин при MP-исследовании выявлены гигантские аденомы гипофиза (максимальный диаметр опухоли 30 мм). Медиана возраста пациентов составила 41 год [29; 51]. Из 15 мужчин у 6 были выявлены признаки компрессии хиазмы (сужение полей зрения, снижения остроты зрения, атрофия дисков зрительных нервов). Все обследуемые предъявляли жалобы на головные боли, нарушения сексуальной функции. При гормональном исследовании крови уровень общего Прл составил 35000 мЕд/л [7341; 48527], монПрл - 25040,5 мЕд/л [16081; 34000], общего Т При MP-исследовании головного мозга медиана объема опухоли составила 11339 мм [9384; 22984], медиана максимального диаметра опухоли - 35 мм [30; 40] (минимум - 30 мм, максимум - 52 мм). Распространение опухоли в кавернозные синусы отмечена у 8 пациентов, компрессия перекреста зрительных нервов - у 7 больных. Всем пациентам был назначен каберголин в гибком режиме дозирования.
Средняя доза составила 2 мг в неделю [1,5; 4]. Необходимо отметить, что в данной выборке больных с гигантскими пролактиномами ни у одного мужчины не выявлено резистентности к препарату. АД использовался в качестве монотерапии. При контрольном обследовании через 12 месяцев у всех пациентов отмечено значимое снижение уровня Прл до 317,5 мЕд/л [188; 599,5] (р=0,001), увеличение уровня Т до 10,1 нмоль/л [5,2; 14,3] (р=0,009). При MP-исследовании выявлено уменьшение как объема опухоли до 9015 мм [4250; 15478], так и максимального диаметра аденомы до 28,5 мм [16,9; 34] (р=0,002 и р=0,004 соответственно) (Рисунки 44, 45). На фоне терапии у всех 6 пациентов с наличием зрительных нарушений отмечалось уменьшение признаков компрессии хиазмы: исчезло двоение в глазах, поля зрения расширились у 4 мужчин. Ярким клиническим примером значимого уменьшения объема гигантской опухоли может служить следующий клинический случай: Клиническое наблюдение. Пациент Р., 51 года, обратился в отделение нейроэндокринологии и остеопатии ФГУ ЭНЦ с жалобами на головные боли, сужение обзора, двоение при взгляде вверх и влево, птоз правого верхнего века, отсутствие потенции и либидо, отсутствие эрекций, повышение веса, слабость, головокружения. Наследственность не отягощена. Из перенесенных заболеваний — детские инфекции, аденомэктомия в 1985 г, гипертоническая болезнь. В течение 6-7 месяцев отмечает снижение потенции, эрекции, постепенное увеличение массы тела. К врачу не обращался, предписывая эти симптомы возрастным изменениям.
Около 2 месяцев назад появились интенсивные головные боли, головокружения. В течение последней недели По данным МРТ головного мозга: Гипофиз асимметричный (преобладание правой части) имеет размеры: вертикальный - 8 мм, поперечный — 18 мм, переднезадний - 11 мм. Структура аденогипофиза неоднородна за счет очага в его правой части (26x18x31 мм), воронка расположена по средней линии. Медиальная стенка правого кавернозного синуса деформирована. Краниовертебральный переход, стволовые структуры без особенностей. Заключение: Супраселлярная аденома гипофиза, с тенденцией к параселлярному росту (Рисунок 47). Клинический диагноз: Супрапараинфраселлярная макроаденома гипофиза, пролактинома. Гиперпролактинемический гипогонадизм. Синдром кавернозного синуса справа (парез глазодвигательного и отводящего нервов). Консультация окулиста: Признаки воздействия на хиазму. Парез глазодвигательного и отводящего нервов. У пациента с макроаденомой гипофиза, наличием зрительных нарушений имеется положительная динамика размеров и структуры опухоли на фоне терапии каберголином в дозе 1 мг в неделю в течение 6 месяцев. Учитывая наличие отклонений при УЗИ сердца, рекомендован контроль исследования через 2 месяца в режиме Доплер-ЭхоКГ для решения вопроса о дальнейшей тактике лечения. Известно, что полное удаление таких опухолей при хирургическом лечении затруднено, и после оперативного вмешательства большинству пациентов требуется дополнительная медикаментозная терапия. Кроме того, хирургическое лечение гигантских пролактином связано с высокой смертностью и риском развития осложнений, особенно при транскраниальном доступе. По данным некоторых исследований [241, 204], при оперативном вмешательстве у 93 пациентов с гигантскими аденомами гипофиза 11 операций закончились летальным исходом.
В нашем исследовании каберголин применялся как монотерапия у мужчин с гигантскими пролактиномами..
Наши данные совпадают с результатами других исследований. Так, в работе Пап Shimon и соавторов в качестве первичной терапии использовалось медикаментозное лечение каберголином 12 мужчин в возрасте 24-52 лет в гигантскими пролактиномами. У 10 мужчин каберголин использовался в качестве монотерапии, в 2 случаях перед началом лечения была выполнена частичная аденомэктомия из-за наличия зрительных нарушений вследствие масс-эффекта. Через 6 месяцев лечения диаметр опухоли уменьшился на 47±21% от исходного. Достоверное уменьшение объема аденомы отмечено у 90% пациентов и уменьшение зрительных нарушений у 89% [228]. В исследовании S. М. Corsello и соавторов монотерапия каберголином применялась у 10 мужчин с гигантскими пролактиномами. Кроме нормализации уровня Прл при средней дозе препарата от 2 до 10 мг в неделю, было показано значительное уменьшение размеров опухоли от 50,7±8,8 до 22, ±8-8 см3 (Р = 0,0003) за 12 месяцев [89]. Таким образом, в проведенном исследовании показана эффективность и безопасность каберголина у мужчин с гигантскими пролактиномами и может использоваться в качестве первичной медикаментозной терапии и для предоперационной подготовки даже у пациентов с наличием зрительных нарушений.
