Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Классификация эндогенного гиперкортицизма 11
1.2. Этиопатогенез функционального гиперкортицизма при гипоталамическом синдроме пубертатного периода 12
1.3. Функциональное состояние системы гипофиз - кора надпочечников у больных с гипоталамическим синдромом пубертатного периода 16
1.4. Патогенез различных форм эндогенного органического гиперкортицизма 17
1.5. Дифференциальная диагностика форм эндогенного гиперкортицизма 27
1.6. Лечение болезни и синдрома .Иценко-Кушинга 42
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Характеристика групп больных 56
2.2. Клиническое обследование больных 59
2.3. Исследование гормональных показателей системы гипофиз- кора надпочечников 64
2.4. Исследование кортикостероидов крови и мочи методом высокоэффективной жидкостной хроматографии 66
2.5. Лучевые методы исследования 67
2.6. Статистическая обработка результатов исследования 71
Глава 3. Результаты собственных исследований
3.1. Гормональные показатели системы гипофиз кора надпочечников у больных с различными формами эндогенного гиперкортицизма 73
3.2. Результаты определения кортикостероидов в крови и моче методом высокоэффективной жидкостной хроматографии
3.3. Данные лучевых методов исследования больных с функциональным и органическим гиперкортицизмом 102
3.4. Анализ результатов лечения пациентов, страдающих болезнью и синдромом Иценко-Кушинга 104
3.4.1. Результаты лечения пациентов с болезнью Иценко-Кушинга 111
3.4.2. Результаты лечения больных с синдром Иценко-Кушинга 128
Глава 4. Обсуждение результатов 140
Выводы 153
Практические рекомендации 154
Список литературы
- Этиопатогенез функционального гиперкортицизма при гипоталамическом синдроме пубертатного периода
- Патогенез различных форм эндогенного органического гиперкортицизма
- Исследование кортикостероидов крови и мочи методом высокоэффективной жидкостной хроматографии
- Данные лучевых методов исследования больных с функциональным и органическим гиперкортицизмом
Этиопатогенез функционального гиперкортицизма при гипоталамическом синдроме пубертатного периода
Перечисленные факторы риска, вероятно, приводят к повреждению диэнцефальной области головного мозга в детском возрасте (например, к вялотекущему диэнцефалиту и к латентной аутоиммунной гипоталамопатии). Так, Л.С. Малыгина (31) при обследовании 48 детей в возрасте от 2 до 6 лет с хронической внутриутробной гипоксией в анамнезе установила, что наиболее частым нарушением среди них был дебют ожирения в 5-6-летнем возрасте на фоне выявленной по краниограмме и картине глазного дна хронической внутричерепной гипертензии.
Как указывают М.И. Балаболкин и Е.М. Клебанова (3), непосредственную причину ГСПП установить обычно редко удается. В литературе приводится много наблюдений, демонстрирующих постепенное формирование неполноценности гипоталамуса без каких-либо клинических проявлений ГСПП в самом начале заболевания (13, 15, 30, 55, 137).
Для ГСПП характерно повышение активности центральной нервной системы. Нейрофизиологическое обследование при ГСПП у 65% пациентов выявляет признаки внутричерепной гипертензии, а у 50% — ирритацию гипоталамических структур головного мозга (30, 37, 164).
По данным Ю.И.Строева и др. (51,52,53) исследования подростков с ГСПП с помощью компьютерной электроэнцефалографии во всех случаях выявили патологические ЭЭГ. Обычно на ЭЭГ регистрировался маломодулированный а -ритм, который чередовался с полиморфной а и Р активностью. Данные ЭЭГ свидетельствовали о диффузных изменениях биоэлектрической активности головного мозга на фоне дисфункции мезо-диэнцефальных структур. При этом нарушается синтез ряда аминов и нейропептидов головного мозга - дофамина, серотонина, эндорфинов. Возникает, таким образом, дисфункция гипоталамуса с нарушением продукции аденогипофизотропных гормонов — кортикотропин-релизинг гормона, соматокринина и люлиберина, которые воздействуют соответствующим образом на нижележащие звенья нейроэндокринной системы. В результате этого формируется гиперфункция гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы в виде функционального базофилизма и функционального гиперкортицизма. (3, 9, 53, 137)
Под воздействием АКТГ в пучковой и сетчатой зонах коры надпочечников усиливается стероидогенез — повышается секреция глюкокортикоидов и надпочечннковых андрогенов. Но основные клинические симптомы ГСПП возникают прежде всего в результате гиперпродукции кортизола и дегидроэпиандростерона.
При ГСПП в гипофизе нет клона аномальных соматически мутировавших кортиколипотропоцитов, и поэтому не формируются базофильные аденомы аденогипофиза (кортикотропиномы), а размеры и масса надпочечников не увеличены.
Для ГСПП характерна соматотропная гиперфункция аденогипофиза. У подростков с ГСПП повышена продукция соматолиберина в гипоталамусе и, соответственно, гормона роста в аденогипофизе. Следствием этого являются ускорение роста и физического развития и свойственная таким подросткам высокорослость (50, 55).
При ГСПП нарушается функция гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы, особенно - аркуатного ядра, являющегося звеном центральной регуляции гонадотропной активности и составным элементом центра насыщения. В аркуатном ядре гипоталамуса девочек с ГСПП повышена выработка люлиберина и лютеинизирующего гормона в аденогипофизе. Поэтому для девочек с ГСПП характерно раннее половое созревание и раннее менархе. Под действием избытка лютеинизирующего гормона в яичниках развивается кистозная атрезия фолликулов с нарушением стероидогенеза и усилением синтеза андрогенов (42). У мальчиков с ГСПП также нарушается продукция гонадолиберинов в гипоталамусе и гонадотропинов в аденогипофизе, следствием чего являются нарушения полового созревания.
ГСПП свойственна также дисфункция гипоталамо-гипофизарно тироидной системы с нарушением продукции тиролиберина в гипоталамусе, ТГГ в аденогипофизе и йодтиронинов (трийодтиронина и тироксина) в фолликулах щитовидной железы. При ГСПП вследствие нарушения синтеза дофамина в головном мозге и частичного снятия пролактостатического влияния подбугорья на аденогипофиз усилена секреция пролактина в аденогипофизе с развитием гиперпролактинемии.
Таким образом, ГСПП характеризуется преобладанием анаболических процессов и симптомокомплексом базофилизма разной степени выраженности с умеренным повышением уровня АКТГ и кортизола в плазме, а также диспропорцией в выделении соматотропного, фолликулостимулирующего, лютеинезирующего и тиротропного гормонов (159, 160, 164). Следует подчеркнуть, что строгой хронологической последовательности развития гормональных нарушений при ГСПП не наблюдается.
Патогенез различных форм эндогенного органического гиперкортицизма
В нашей стране в разработку методики лечения большой вклад внёс Ф.М. Лясс (30). По его данным, в 40-50-х годах в разных странах появились сообщения о новом методе лечения - внуртритканевой лучевой терапии аденом гипофиза: Talairach с соавт. во Франции, Riechert и Mundinger в Германии, Spiegel и Wyess в США. Дальнейшей разработкой методов лечения и подбором оптимальных доз при различных морфологических вариантах аденом гипофиза, анализом их эффективности и осложнений занимались: A.D. Wright, М. Harton, Н. Palteretal в Гаммертонском госпитале в Лондоне в 1970 году; W.F. Kelly с соавт. в 1978 году; и G.M. Molinatti, P. Limnei, М. Porta - в Италии в 1995 году.
Метод внутритканевой лучевой терапии аденом гипофиза заключается во внедрении радиоизотопных препаратов в ткань гипофиза шприц-иглой под наркозом. Существует 3 основных хирургических метода введения радиоактивных изотопов в турецкое седло: трансфронтальный, транснозально-сфеноидальный, трансэтмоидальный (30). По данным F. Cardinale (1987), первым препаратом, использованным для этих целей Patison и Swan, был радон активностью 50 микрокюри, от применения которого вскоре полностью отказались из-за гамма-излучения, тяжело повреждающего окружающие седло ткани. В наше время наиболее распространено применение изотопов золота-198 и иттрия-90, для получения эффекта гипофизэктомии при различных аденомах гипофиза необходимо подведение следующих доз: при пролактинсекретирующих аденомах- 200 Гр; при соматотропиномах- 100-500 Гр; при кортикотропиномах- 3000 Гр. Полная ремиссия при лечении больных кортикотропиномами составляла 51%, частичная-11%. Протонное облучение
В качестве метода лечения альтернативному транссфеноидальной аденомэктомии в течение 20 лет применяется протонотерапия у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга. В 1946 г. Wilson R., основываясь на физических свойствах пучков протонов и альфа-частиц, предложил применение их в лучевой терапии. В своих исследованиях он показал, что можно принципиально улучшить глубинное дозное распределение, применив пучки протонов и альфа-частиц, благодаря их отличительным физическим свойствам: В нашей стране протонная терапия аденом гипофиза проводится в двух } центрах: в Москве на синхротроне ИТЭФ, где используют узкие пучки от 7 до 15мм с энергией протонов 200 МэВ (21,32,33,35) и с 1976г.- в С- Петербурге на синхроциклотроне ПИЯФ, где размеры пучка составляют 5.0 -6.0 мм, энергия протонов - 1000 МэВ (23,24,25,26,27).
Протонное облучение (его приравнивают к радиохирургическому методу) относится к наиболее современным методам лучевой терапии, где используются узкие пучки тяжелых заряженных части высоких энергий. Этот метод дает возможность применять достаточные для облучения кортикотропином дозы (70-80 Грей). У больных с легкой формой и нерезко выраженной средней формой БИК протонное облучение применяют как самостоятельный метод лечения заболевания, а при средней, среднстяжелой и тяжелой формах ее проводят в сочетании с односторонней или двусторонней адреналэктомией. Показания к проведению протонотерапии аденома гипофиза менее 15 мм в диаметре поданным КТ или МРТ (или гиперплазия аденоматозных клеток); облучение при подтвержденном на КТ или МРТ остатка опухоли после аденомэктомии (в кавернозном синусе);
По данным ЭНЦ РАМН снижение уровня кортизола перед облучением увеличивает секрецию АКТГ и повышает у этих больных чувствительность гипоталамо-гипофизарной системы к облучению, что приводит к сокращению срока наступления ремиссии заболевания. Анализ, проведенный сотрудниками ЭНЦ РАМН, зависимости клинического эффекта от дозы облучения показал, что при болезни Иценко-Кушинга облучение протонным пучком необходимо проводить в дозах не менее 80-90 Грей.
Исследование кортикостероидов крови и мочи методом высокоэффективной жидкостной хроматографии
Как представлено в таблице 25, средний уровень АКТГ в крови больных II и III подгрупп до начала лечения превышал нормальные его значения, но не достоверно (р 0.05), и составлял 9,7±1,4 пмоль/л и 8,7 ± 2,2 пмоль/л соответственно, Это, по— видимому, связано с частичным его подавлением, по принципу отрицательной обратной связи, высоким уровнем кортизола. У большинства больных подгруппы II на фоне приема ингибиторов стероидогенеза и снижения уровня кортизола крови содержание адренокортикотропного гормона в крови достоверно повысилось (р 0,05). Достоверное (р 0.001) повышение уровня АКТГ в крови больных III группы было отмечено после односторонней адреналэктомии. Во всех подгруппах больных заметное снижение уровня адренокортикотропного гормона в крови наблюдалось уже через 6 месяцев после облучения гипофиза протонным пучком высокой энергии, то есть предшествовало нормализации уровня кортизола в крови. К 12 месяцам снижение уровня адренокортикотропного гормона в крови было выраженным (рО.001), его средний уровень не отличался от физиологических показателей.
Необходимо отметить, что у части больных в отдаленные сроки после облучения гипофиза содержание адренокортикотропного гормона в крови было ниже нормальных значений. Выраженная надпочечниковая недостаточность развилась у 15 (37,5 %) пациентов с кортикотропиномами из 40 больных, прошедших облучение гипофиза протонным пучком высокой энергии.
Дополнительный анализ зависимости развития надпочечниковой недостаточности от дозы облучения (таблица 26) показал, что наиболее часто вторичная недостаточность коры надпочечников развивалась у больных, доза облучения у которых превышала 80-90 Гр.
Таким образом, лечение больных с кортикотропиномой гипофиза медицинским протонным пучком высокой энергии в сочетании с ингибиторами стероидогенеза (ориметен, мамомит) в индивидуально подобранных дозах является наиболее результативным методом лечения.
Анализ осложнений, связанных с облучением гипофиза пучком протонов высокой энергии К лучевым осложнениям относятся лучевые реакции и лучевые повреждения. Под лучевыми реакциями подразумевается комплекс местных и общих патологических изменений, возникающих временно и характеризующихся спонтанным обратным развитием Лучевые повреждения это комплекс патологических изменений, характеризующийся необратимостью процесса. По срокам возникновения лучевые реакции разделяются на непосредственные, возникающие в первые 2-5 суток, ранние (до 6 месяцев) и поздние, возникающие через 6 месяцев Лучевые повреждения делятся на ранние, возникающие до 1 года, и поздние возникающие через 1 год. (12).
Изучение 40 историй болезни пациентов, прошедших протонную терапию по поводу кортикотропиномы гипофиза, выявило лучевые реакции и повреждения у 13 (32,5%) больных в различные сроки после протонной терапии, причем в 6 случаях непосредственные лучевые реакции предшествовали развитию ранних или поздних лучевых реакций и повреждений. По данным ЦНИРРИ непосредственные лучевые реакции наблюдались у 8 (20,0%) больных и возникали на 2-5 сутки после облучения, носили преходящий характер и исчезали к 7-10 суткам после облучения.
Ранние лучевые реакции, с которыми непосредственно сталкиваются в своей работе эндокринологи, отмечены у 6 больных, причем в 4 наблюдениях они проявлялись диплопией и лишь в 2 - светобоязнью. Эти лучевые реакции были преходящими и купировались самостоятельно к 6-12 месяцам,
Поздние лучевые реакции отмечены у 4 больных и проявлялись: у одной больной диплопией, у двух других - височными пароксизмами с обонятельными галлюцинациями и вегетативными реакциями, еще у одной больной - птозом. Следует отметить, что височные пароксизмы исчезли без специфического лечения через год у одной больной и через два года у другой. Таким образом, все лучевые реакции исчезали без специального лечения.
Поздние лучевые повреждения через 2 года после ПТ отмечались в 3 наблюдениях. Клинически они проявлялись височными пароксизмами: обонятельными галлюцинациями и вегетативными реакциями у двух больных, приступами petit mal - у одной. У этих пациентов через год после лечения по данным МРТ имелись признаки повреждения ткани височных долей диаметром менее 0,8 см.
Надпочечниковую недостаточность, развившуюся у 15 пациентов (37,5%) с кортикотропиномами в различные сроки после протонного облучения гипофиза, вследствие снижения уровня адренокортикотропного гормона в крови, также следует считать осложнением данного метода лечения. Определение уровня других гормонов передней доли гипофиза у этих больных, проведение стимуляционных проб с тиролибелином и гонадолиберином, выявило у 7 пациентов (18%) гипогонадотропный гипогонодизм и у 4 больных (9,3%) - вторичный гипотиреоз. Пангипопитуитаризм был выявлен у двух больных. Анализ зависимости развития в различные сроки после облучения гипофиза лучевых реакций, лучевых повреждений, а также парциального гипопитуитаризма и пангипопитуитаризма от дозы лечения показал, что осложнения чаще возникают при дозе облучения, превышающей 80 ГР (таблица 27 ).
Данные лучевых методов исследования больных с функциональным и органическим гиперкортицизмом
При проведении пробы с 8 мг дексаметазона среднее содержание кортизола утром и вечером в контрольной группе и в группе больных с гипоталамическим синдромом пубертатного периода было практически полностью "подавлено" (снижение на 92,1 ±2,7% и 77,4±3,4% соответственно), что не было отмечено в группах с органическим гиперкортицизмом.
Сравнение показателей среднего содержания кортизола утром и вечером в крови в группах больных с синдромом и болезнью Иценко-Кушинга при проведении пробы с 8 мг дексаметазона выявило достоверную разницу (р 0.001).
При синдроме Иценко-Кушинга среднесуточный уровень кортизола на фоне пробы с 8 мг дексаметазона (834,5 ± 22,7 нмоль/л) не отличался от показателя до пробы (854,5 ± 25,9 нмоль/л).
У больных с кортикотропиномами среднесуточный уровень кортизола при данной пробе с 8 мг дексаметазона был на 54,1+1,9% ниже показателя до пробы.
Таким образом, по результатам снижения среднесуточного уровня кортизола и уровня АКТГ в утренние часы на фоне пробы с 2 мг дексаметазона можно дифференцировать функциональный и органический гиперкортицизм. Уменьшение кортикотропной функции гипофиза на 30% и более, снижение среднесуточного уровня кортизола больше чем на 50%) при проведении пробы с 2 мг дексаметазона, свидетельствуют о сохранении отрицательной обратной связи в системе гипоталамус- гипофиз- кора надпочечников и отсутствие органической причины гиперкортицизма. Низкий уровень секреции адренокортикотропного гормона и отсутствие снижения среднесуточного уровня кортизола в крови на фоне пробы с 8 мг дексаметазона указывает на автономное функционирование опухоли надпочечников. Адренокарциномы проявляют наибольшую гормональную активность и в большей степени снижают адренокортикотропную функцию гипофиза.
Уменьшение среднесуточного уровня кортизола крови при проведении пробы с 8 мг дексаметазона на 40% или более, снижение секреции АКТГ меньше чем на 50% указывают на кортикотропиному гипофиза.
Для выявления особенностей стероидогенеза в надпочечниках у больных с признаками гиперкортицизма определяли кортизол (F), кортизон (Е), кортикостерон (В), 11-дезоксикортикостерон (ДОК), 11-дезоксикортизол (S) в крови, экскрецию свободного кортизола (свК) и свободного кортизона (CBF) С мочой методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с изучением хроматографических профилей кортикостероидов.
При функциональном гиперкортицизме по сравнению с контрольной группой отмечалось достоверное повышение уровней кортизола и кортикостерона в крови, соотношение кортизола крови к кортизону, экскреция свободного кортизол и свободного кортизона в моче при их нормальном соотношении.
При органическом гиперкортицизме (гипофизарного и надпочечникового генеза) отмечалось достоверное повышение всех стероидов крови и мочи, определяемых методом ВЭЖХ, а также соотношений кортизола к кортизону крови и свободного кортизола к свободному кортизону мочи.
Значения кортизола, кортикостерона, соотношения кортизола к кортизону крови, также как и экскреция свободных фракций кортизола и кортизона и их соотношение у больных с функциональным гиперкортицизмом достоверно ниже, чем при болезни Иценко-Кушинга
В группе больных с синдромом Иценко-Кушинга содержание кортикостерона,, 11-дезоксикортизола в крови было достоверно выше, чем при функциональном гиперкортицизме. Причем, при адренокортикальных раках отмечалось увеличение концентрации 11-дезоксикортизола в 8-10 раз. Повышенный стероидогенез при раках, вероятно, связан с усилением метаболических процессов в опухолевой ткани, протекающих интенсивно по разным направлениям. Можно предполагать, что для карцином характерна относительная независимость процессов гидроксилирования. В частности, уменьшение активности 11-р-гидроксилазы приводит к накоплению 11-дезоксикортизола. Хотя небольшое количество наблюдений не позволяет утверждать, что уровень содержания 11-дезоксикортизола является гормональным маркером злокачественности, но при наличии других признаков процесса позволяет говорить о его высокой вероятности.
У больных с органическим гиперкортицизмом при изучении хроматографическаго профиля обнаружены пики неидентифицированных соединений (между пиками регистрации кортизона и кортикостерона), которые не фиксируются у здоровых лиц и у больных с функциональным гиперкортицизмом.
Таким образом, по содержанию кортикостероидов в крови и моче, определенных методом ВЭЖХ, можно дифференцировать функциональный и органический характер гиперкортицизма и предположить морфологическую структуру кортизолпродуцирующей опухоли надпочечника до проведения проб с дексаметазоном.
Для выявления патологии системы гипофиз—кора надпочечников всем больным проводились современные лучевые методы исследования турецкого седла и надпочечников. Компьютерная томография гипоталамо гипофизарной области была выполнена 28 больных с признаками кортикотропиномы, среди которых у 16 выявлена аденома гипофиза, а у 12 больных патологических изменений в турецком седле не было обнаружено. Магнитно-резонансная томография была выполнена 26 больным, причем аденома выявлена у 22 из них (84%). У четырех больных изменений в турецком седле не было обнаружено. Девяти больным были выполнены оба исследования. У шести из них микроаденомы, обнаруженные при МРТ, не выявлялись при КТ, и, напротив у одного больного, выявленная при помощи КТ микроаденома, не визуализировались при исследовании МРТ. В двух случаях косвенные КТ-признаки микроаденомы были подтверждены при МРТ-исследовании. Следовательно, МРТ с применением контрастного препарата является наиболее чувствительным и информативным методом исследования области гипофиза. Высокая диагностическая ценность МРТ при болезни Иценко-Кушинга связана с часто относительно небольшими размерами кортикотропином, что делает сложным их выявление с помощью других методов лучевой диагностики. Несмотря на повышение качества МРТ- исследований, сохраняется определенный предел метода, который в некоторых случаях не позволяет с уверенностью выявить микроаденомы очень маленького размера (19,75,99)
