Введение к работе
Актуальность исследования. Одной из наиболее сложных проблем в клинической терапии является дифференциальная диагностика заболеваний, объединённых рентгенологическим синдромом лёгочной диссеминации, - так называемых интерстциальных заболеваний лёгких (Абумуслимова Е. А., 2006; Новикова Н. Л. и соавт., 2011; Coultas D.V. et al., 1994; Growley S. P. et al., 2006). ИЗЛ представлены приблизительно 200 нозологическими единицами, что составляет около 20% всех заболеваний лёгких (Осадчук М. А. и соавт., 2010; Thabut Y. et al., 2004). В группу ИЗЛ входят различные болезни с установленной и неустановленной этиологией, с иммунным и неиммунным патогенезом, сопровождающиеся и не сопровождающиеся образованием гранулём (Илькович, М. М., 2011). Наиболее часто встречаются такие заболевания, как идиопатический фиброзирующий альвеолит, саркоидоз, туберкулёз (Новикова Л. Н., 2005). В последние годы появляется всё больше сообщений об экзогенных аллергических альвеолитах. Уже известно более 20 видов экзогенного аллергического альвеолита, причём их число довольно быстро растёт за счёт открываемых новых видов, что объясняется, прежде всего, значительной бытовой, экологической и профессиональной распространённостью этиологических факторов (Пухлик Б. М., 2008). Распространённость ИЗЛ на 100 000 населения составляет 80,9 среди мужчин и 67,2 среди женщин (Чучалин А. Г.,1990; Илькович М. М., 2011). Согласно статистическим прогнозам к 2020г. интерстициальные болезни лёгких по количеству «потерь лет жизни» будут сравнимы с раком лёгкого (Попова Е. Н. и соавт., 2005).
Общим для всех ИЗЛ является рентгенологический синдром двусторонней диссеминации (интерстициальные, очаговые, инфильтративные изменения). Отсутствие патогномоничных признаков (клинических, рентгенологических, функциональных и даже морфологических) при ИЗЛ зачастую приводит к поздней или ошибочной диагностике и определяет неверный выбор лечебной тактики (Агишев А. С., 2009). Практически всегда рабочим диагнозом ставится пневмония. Это ведет к шаблонным назначениям антибиотиков у 80% больных с ИФА и саркоидозом, тогда как при таких заболеваниях патогенетически обоснованным является прием глюкокортикостероидов. Прогрессирование болезни служит поводом для направления значительной части больных (31 - 40%) в противотуберкулёзные учреждения, где им проводятся длительные курсы лечения специфическими препаратами. Проводимая необоснованная терапия, помимо отсутствия эффекта, всегда усугубляет тяжёлые иммуно-обусловленные изменения в лёгких и отягощает прогноз (Ребров А. П. и соавт., 2002; Шмелёв Е. М., 2004; Мухин Н. А., 2007; Diaz J. I., Ouellette D. R., 2008).
В частности, уровень инвалидизации и летальности больных ИЗЛ значительно выше, чем при других неспецифических заболеваниях лёгких (Гоголева М. Н., 2008).
Таким образом, вопрос о постановке точного диагноза на максимально ранних стадиях интерстициальных болезней лёгких является актуальным.
В настоящее время дискутируется вопрос о роли цитокинов, как про-, так и противовоспалительных, в развитии ИЗЛ. Предполагается, что пролиферация фибробластов и прогрессирующий пневмофиброз обусловлены цитокиновым дисбалансом (Бережная Н. Н., 2007; Илькович М. М. и соавт., 2011; Chang D. M. et al.). С клинической точки зрения определение цитокинов может иметь значение для уточнения нозологических форм ИЗЛ, ранней диагностики и выделения предикторов дальнейшего течения болезни (Шарова Н. И. и соавт., 2002; Гунтупова Л. Д., 2006).
Цель исследования. Повысить эффективность нозологической диагностики часто встречающихся интерстициальных заболеваний лёгких: фиброзирующих альвеолитов ( идиопатического, экзогенного аллергического) и гранулематозов (саркоидоза, туберкулёза) путём использования интегрального показателя цитокинового дисбаланса.
Задачи исследования:
1. Изучить диагностический маршрут больных с часто встречающимися интерстициальными заболеваниями лёгких – фиброзирующими альвеолитами (идиопатическим, экзогенным аллергическим) и гранулематозами (саркоидозом, туберкулёзом).
2. Изучить результаты клинических, лабораторных, функциональных, лучевых и патогистологических методов исследования у больных с фиброзирующими альвеолитами (идиопатическим, экзогенным аллергическим) и гранулематозами (саркоидозом, туберкулёзом), определить их информативность при этой патологии.
3. Провести исследование иммунологического статуса, включая цитокиновый профиль, и установить наиболее значимые маркеры, характерные для идиопатического фиброзирующего, экзогенного аллергического альвеолитов, саркоидоза, туберкулёза и бактериальной пневмонии, как часто встречающегося, ошибочно диагностируемого заболевания.
4. Научно обосновать иммунопатогенетический подход в диагностике часто встречающихся интерстициальных заболеваний лёгких – фиброзирующих альвеолитов (идиопатического, экзогенного аллергического) и гранулематозов (саркоидоза, туберкулёза).
Научная новизна работы
1. Впервые установлены параметры диагностической значимости про- ипротивовоспалительных цитокинов, определяющих иммунопатогенез не-
неспецифического и специфического процесса в лёгких.
2. Впервые показано, что надёжным интегралом для раннего исключения бактериальной пневмонии из диагностического ряда при диссеминированных процессах в лёгких является достоверное увеличение содержания в сыворотке крови главного индуктора воспалительной реакции - IL8.
3. Впервые получены данные об однотипности иммунопатогенеза фиброзирующих альвеолитов (идиопатического, экзогенного аллергического) и идиопатических интерстициальных пневмоний, основой которого является цитокиновый дисбаланс с избыточной секрецией цитокинов Th1-клеток лимфоцитов.
4. Получены новые данные о наличии отличительных особенностей иммунопатогенеза часто встречающихся гранулематозных заболеваний – саркоидоза и туберкулёза. Достоверным показателем туберкулёзной инфекции установлено низкое содержание в сыворотке крови IL12 и повышенная концентрация IL4, что обусловливает Th2- опосредованный иммунный ответ. Саркоидоз на всех этапах эволюции заболевания сопровождается превалированием Th1 иммунного ответа.
Практическая значимость работы. Разработан и научно обоснован способ ранней диагностики интерстициальных заболеваний лёгких, который на практике позволит сократить диагностический маршрут, повысить эффективность лечебных мероприятий и улучшить качество жизни пациентов с ИЗЛ. В частности, установленные иммунологические критерии и диагностические маркеры для часто встречающихся интерстициальных заболеваний лёгких и бактериальной пневмонии позволят у пациентов с двусторонней диссеминацией в лёгких уточнить особенности иммунопатогенеза , и своевременно определить тактику лечения.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Фиброзирующие процессы в лёгочном интерстиции (ИФА/ИИП, ЭАА, СЛ) характеризуются однотипными адаптивными реакциями клеточного иммунитета в отличие от иммунологических профилей, характерных для заболеваний с бактериальным возбудителем (пневмонии и туберкулёза). 2. Воспаление специфического и неспецифического генеза можно дифференцировать в условиях первичного звена здравоохранения на основании изменений секреторной активности Th1 и Th2 клеток лимфоцитов.
3. Наиболее значимыми иммунологическими маркёрами позволяющими проводить дифференциальный диагноз среди ИЗЛ являются про- и противовоспалительные цитокины: IL8; IL4; IL12; -IF.
Личный вклад автора в получение научных результатов, изложенных в диссертации. Диссертантом определены основные идеи и дизайн исследования, самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Автор непосредственно участвовала в клиническом обследовании больных, совместно с бронхологом и торакальным хирургом обсуждала методы биопсии, в патоморфологической лаборатории изучала особенности биопсийного материала. Соискателем лично выполнены обобщение и статистическая обработка результатов исследований, написан текст диссертации, а также большинство публикаций по теме исследования.
Практическое использование полученных результатов. На основании полученных фактов предложены практические рекомендации, используемые в лечебно - диагностическом процессе муниципального бюджетного учреждения здравоохранения муниципального образования Северский район «Северская центральная районная больница» (стационар и поликлиника) 353240 ст. Северская, ул. Базарная, д. 15, а также муниципального бюджетного учреждения здравоохранения «Городская поликлиника №1» 350000 г. Краснодар, ул. Северная, 275/1. Теоретические положения и практические рекомендации диссертационного исследования используются в учебном процессе кафедр факультетской терапии и поликлинической терапии с курсом общей врачебной практики (семейная медицина) факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Кубанского государственного медицинского университета.
Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК Минобрнауки РФ. Материалы диссертации доложены на II съезде терапевтов Юга России (Ростов - на - Дону, 2011), XXI национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Уфа, 2011), VI национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2011), IV международной конференции «Экология и география материковой линии Европа-Азия на юге России» (Краснодар, 2012). Апробация работы проведена на совместном заседании кафедр факультетской терапии, терапии №1 факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов, поликлинической терапии с курсом общей врачебной практики (семейная медицина) факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов, госпитальной терапии, инфекционных болезней и фтизиопульмонологии, инфекционных болезней и эпидемиологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Кубанского государственного медицинского университета ( Краснодар, 2013).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 166 страницах компьютерного текста, содержит 34 таблицы, 23 рисунка, состоит из введения, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 272 источника литературы, из которых 134 наименования на русском языке и 138 на иностранном. Диссертация выполнена на кафедре факультетской терапии Кубанского государственного медицинского университета в соответствии с планом научных исследований. Номер государственной регистрации 01200903372
