Введение к работе
з
Актуальность проблемы. Во второй половине XX века в экономически развитых странах Европы и Америки произошло значительное учащение случаев заболеваемости раком тела матки (Мерабишвили В.М. и соавт., 1999; Silverberg S.G. et al., 2003). По материалам Международного агентства по изучению рака, рак тела матки в экономически развитых странах занимает пятое место среди всех злокачественных новообразований у женщин и первое - среди злокачественных новообразований женских половых органов (Parkin D.M. et al., 1997; Colman M. et al., 1999). В России за последние 15 лет заболеваемость раком тела матки увеличилась на 56,8% и продолжает нарастать (Мерабишвили В.М., 1998).
В течение последних двух десятилетий было пересмотрено традиционное представление об относительно благоприятном прогнозе при раке тела матки. По сводным данным Международной Федерации акушеров и гинекологов 5-летняя общая выживаемость при раке тела матки теперь составляет только 67,7%, в то время как 22,4% пациенток погибают в течение этого периода наблюдения от рецидивов и метастазов опухоли (Баринов В.В., 2002). Появилось также большое количество работ, свидетельствующих, что исход заболевания при раке тела матки может варьировать в широких пределах даже для больных с одинаковым объемом новообразования (Lax S.F. et al., 2000). При этом большое прогностическое значение придается морфологическому типу рака тела матки: два гистологических типа - эндометриоидный и серозный - связываются с различным биологическим поведением опухоли. Эндометриоидная аденокарцинома тела матки - это чаще хорошо дифференцированная, медленно прогрессирующая опухоль, обуславливающая благоприятный прогноз, тогда как серозная аденокарцинома тела матки характеризуется крайней агрессивностью клинического течения. Хотя по сводным данным литературы частота серозной аденокарциномы тела матки не превышает 10%, именно этот морфологический вариант вьшвляется у 50% всех больных с рецидивом рака тела матки 1 стадии (Hendrickson М. et al., 1982). Данные литературы также свидетельствуют, что 5-летняя общая выживаемость больных серозной аденокарциномой тела матки не превышает 45% (Chambers J.T. et
al., 1987; Slomovitz B.M. et al., 2003), а уровень рецидивирования составляет от 50
до 80% леченных больных (Jeffrey J.F. et al., 1986; Тау Е.Н., Ward E.G., 1999; Trope С. et al., 2001; McCluggage W.G. et al., 2003). Это обстоятельство диктует необходимость особого морфологического диагностического и лечебного подхода к данным пациентам.
Более того, для больных серозной аденокарциномой тела матки было рекомендовано проведение оперативного вмешательства большего объема, чем это принято у пациенток с эндометриоидной аденокарциномой тела матки (Piura В. et al., 1998; Geisler J.P. et al., 1999), что определяет необходимость верифицировать данный морфологический тип рака тела матки уже на дооперационном этапе. Эта рекомендация связана с отмеченной рядом исследователей особенностью серозной аденокарциномы тела матки, в отличие от эндометриоидной аденокарциномы тела матки и подобно раку яичников, к перитонеальному распространению опухоли (Hendrickson М. et al., 1982; Moll U.M. et al.,1996; Mesia A.F. et al., 1999). По мнению большинства авторов (Bristow R.E. et al, 2001; Chan J.K. et al, 2003; Gehrig P.A. et al., 2003) первичное хирургическое лечение больных серозной аденокарциномой тела матки должно включать как минимум экстирпацию матки с придатками, резекцию большого сальника, селективное удаление тазовых и парааортальных лимфатических узлов, взятие на цитологическое исследование смывов с брюшины и биопсии всех подозрительных участков брюшной полости.
Однако анализ литературы показал, что изучению морфологического строения серозной аденокарциномы тела матки уделяется мало внимания, а имеющиеся данные часто бывают противоречивыми. Известно, что серозная аденокарцинома тела матки имеет преимущественно сосочковую структуру, но до настоящего времени все еще являются недостаточно разработанными морфологические критерии дифференциальной диагностики серозной аденокарциномы тела матки по сравнению с другими опухолями эндометрия, построенными преимущественно из папиллярных структур, и, в первую очередь, с относительно благоприятно протекающей эндометриоидной аденокарциномой
5 тела матки папиллярного строения.
Отмеченные клинические проявления серозной аденокарциномы тела матки предполагают существование некоторых патогенетических особенностей данной опухоли. Одной из наиболее частых генетических альтераций, которые происходят при карциномах человека, является мутация р53 гена, играющего ключевую супрессорную роль в клеточном росте и формировании опухоли (Geisler J.P. et al., 1996). Мутация р53 гена приводит к синтезу белка (р53 онкобелка) с потерей его функции, но обладающего высокой стабильностью и накапливающегося в ядре, что иммуногистохимически выражается в отчетливом ядерном окрашивании. U.M. Moll et al. (1996), С. Lundgren et al. (2002) относят выявление сверхэкспрессии р53 онкобелка у больных раком тела матки к неблагоприятным прогностическим факторам. В то же время в литературе не получено согласованного мнения о значении выявления сверхэкспрессии р53 онкобелка при серозной аденокарцино-ме тела матки.
В последнее время большое значение придается иммуногистохимическим маркерам для предсказания клинического течения различных онкологических заболеваний и исхода при них. В частности, для рака молочной железы установлено значение сверхэкспрессии онкобелка с-егЬВ-2 (HER2/neu) для прогноза заболевания и рецепторов эстрогенов и прогестерона для предсказания эффективности гормональной терапии (Пожарисский К.М., Леенман Е.Е., 2000). Однако, данные литературы, касающиеся изучения сверхэкспрессии онкобелка с-егЬВ-2 (HER2/neu) и определения рецепторов стероидных гормонов при серозной адено-карциноме тела матки являются малочисленными и неоднозначными.
Таким образом, изучение морфологических особенностей серозной аденокарциномы тела матки, в том числе с применением иммуногистохимических методик, является актуальной проблемой современной онкоморфологии, поскольку ее решение позволит более успешно проводить дифференциальную гистологическую диагностику этой опухоли и обеспечить адекватный терапевтический подход к пациенткам, страдающим данной патологией. Все вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.
Цель исследования: охарактеризовать морфологические особенности серозной аденокарциномы тела матки. Задачи исследования:
-
Определить особенности клинико-морфологических проявлений серозной аденокарциномы тела матки.
-
Выявить дифференциально-диагностические морфологические признаки серозной аденокарциномы тела матки.
-
Провести исследование пролиферативной активности серозной аденокарциномы тела матки.
-
Исследовать экспрессию рецепторов эстрогенов и прогестерона, онкобелков р53 и c-eibB-2 (HER2/neu).
Научная новизна исследования:
Анализ большого операционного материала позволил уточнить и дополнить морфологическую характеристику серозной аденокарциномы тела матки.
Разработаны критерии морфологической дифференциальной диагностики серозной аденокарциномы тела матки и, сходной с ней по морфологическим проявлениям, эндометриоидной аденокарциномы тела матки папиллярного строения.
Определены особенности митотического режима при серозной аденокарци-номе тела матки.
Определен иммуногистохимический профиль серозной аденокарциномы тела матки по содержанию рецепторов эстрогенов и прогестерона и сверхэкспрессии р53 онко протеина.
Практическая значимость работы:
1. На основании исследования обширного онкологического материала опре
делена частота встречаемости серозной аденокарциномы тела матки среди всех
раков тела матки, возрастной состав больных серозной аденокарциномой тела
матки и особенности распределения больных по стадиям заболевания на момент
первичного хирургического лечения при серозной аденокарциноме тела матки.
2. Установлены морфологические критерии для диагностики серозной
аденокарциномы тела матки и определена частота встречаемости каждого
7 диагностического признака.
-
Установлено, что для серозной аденокарциноми тела матки характерными являются ER-/PR- рецепторный фенотип и р53-положительный статус опухоли, что может быть использовано как дополнительный дифференциально-диагностический признак.
-
Обнаруженное нами отсутствие рецепторов эстрогенов и прогестерона в большинстве случаев серозной аденокарциномы тела матки обосновывает нецелесообразность проведения гормонотерапии у данных больных.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Частота серозной аденокарциномы тела матки, по нашим данным, составляет 7,2% всех злокачественных эпителиальных новообразований тела матки, однако при этом она является вторым по частоте встречаемости морфологическим типом рака тела матки после наиболее распространенной эндометриоидной аденокарциномы тела матки.
-
Средний возраст больных серозной аденокарциномой тела матки составил 65,9+0,6 лет, что статистически достоверно больше среднего возраста больных эндометриоидной аденокарциномой тела матки (61,8+0,2 года, р=0,02).
-
На момент первичного хирургического лечения 44,9% больных серозной аденокарциномой тела матки имеют внематочное распространение опухолевого процесса, что значительно выше аналогичного показателя при эндометриоидной аденокарциноме тела матки (7,8%).
-
Наиболее информативными морфологическими признаками диагностики серозной аденокарциномы тела матки являются: древовидные ветвящиеся папиллярные структуры с выраженным клеточным плеоморфизмом и наличием выскальзывающих клеток, встречающиеся практически во всех случаях серозной аденокарциномы тела матки; ядерная атипия 3 степени, встречающаяся в 85,5% случаев; глубокая инвазия в миометрий, определяющаяся в 50% случаев и, как правило, характеризующаяся разрозненным расположением инфильтрирующих опухолевых структур и отсутствием четкой границы инфильтративного роста; псаммомные тела, встречающиеся в 28,3% случаев и светлоклеточный компонент
8 опухоли, выявляющийся в 26,1% случаев.
-
Плоско клеточная метаплазия не была обнаружена ни в одном из исследованных случаев серозной аденокарциномы тела матки, что может служить одним из дифференциально-диагностических признаков.
-
Серозная аденокарцинома тела матки характеризуется высоким митоти-ческим индексом, большой долей патологических митозов и широким их спектром, что также может служить дополнительным дифференциально-диагностическим признаком.
7. Характерными иммуногистохимическими признаками серозной адено
карциномы тела матки являются: отсутствие экспрессии рецепторов эстрогенов и
прогестерона в клетках опухоли и проявление опухолевыми клетками сверхэкс
прессии онкобелка р53, что позволяет использовать рецепторный фенотип
ER-/PR- и р53-положительный статус опухоли как дополнительные критерии
дифференциальной диагностики.
Личный вклад автора в проведенное исследование. Автором произведен пересмотр всех микропрепаратов больных раком тела матки, оперированных в Городском клиническом онкологическом диспансере с 1997 по 2002 год включительно и отбор случаев для исследования. Самостоятельно проведен морфологический анализ материала, изучение митотического режима и иммуногистохими-ческое исследование, включая постановку иммуногистохимическои реакции и оценку полученных результатов. Проведена статистическая обработка материалов исследования, на основании чего сформулированы основные положения и выводы диссертации.
Апробация результатов работы и внедрение в практику. Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседаниях Санкт-Петербургской Ассоциации патологоанатомов (Санкт-Петербург, 2003), представлены на III съезде онкологов и радиологов СНГ (Минск, 2004). По материалам диссертации опубликовано 4 печатных работы.
Полученные результаты диссертационной работы использованы при подготовке лекций и практических занятий для врачей-слушателей на кафедре
патологической анатомии с курсом цитологии СПб МАЛО (курс 3. «Частная
онкоморфология», курс 15. «Патологическая анатомия гинекологических заболеваний»). Данные научной работы внедрены в практическую работу патологоанатомического отделения Санкт-Петербургского Городского клинического онкологического диспансера.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», четырех глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 35 работ отечественных и 180 работ зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 24 таблицами и 57 рисунками.
