Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Состояние сердечно-сосудистой системы при эндогенном гиперкортицизме , 10
1.1. Патогенез развития ранних кардиоваскулярных осложнений 12
1.2. Ремоделирование миокарда левого желудочка 17
1.3. Свертывающая система крови и липидный обмен 20
1.4. Эндотелиальная дисфункция 24
1.5. Патогенез развития кардиоваскулярных осложнений после лечения гиперкортицизма 26
1.6. Ятрогенный синдром Кушинга 28
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Ретроспективный анализ историй болезни пациентов с эндогенным гиперкортицизмом 33
2.2. Клиническая характеристика больных 34
2.3. Клинические методы исследования 36
2.4. Методы оценки состояния сердечно-сосудистой системы 40
2.5. Статистический анализ результатов исследования 50
Глава 3. Результаты исследования
3.1. Результаты ретроспективного анализа 51
3.2. Клиническая характеристика обследованных больных 56
3.3. Особенности гормонального статуса обследованных больных 57
3.4. Особенности суточного профиля артериального давления 61
3.5. Особенности эхокардиографических показателей геометрии сердца при болезни Иценко-Кушинга 67
3.5.1. Результаты трансторакального эхокардиографического исследования 67
3.5.2. Особенности геометрии сердца 71
3.5.3 Особенности функционального состояния миокарда 74
3.6. Особенности стресс-спироэхокардиографических показателей 77
3.7. Результаты чреспищеводной эхокардиографии 81
3.8. Особенности показателей свертывающей системы крови 83
3.9. Метаболические особенности обследованных больных 85
3.9.1. Характеристика липидного обмена 85
3.9.2. Характеристика углеводного обмена 90
3.10. Анализ сканирования внечерепных отделов брахиоцефальных артерий 92
Глава 4. Обсуждение результатов 94
Выводы 108
Практические рекомендации 109
Список литературы
- Ремоделирование миокарда левого желудочка
- Методы оценки состояния сердечно-сосудистой системы
- Особенности гормонального статуса обследованных больных
- Результаты чреспищеводной эхокардиографии
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Эндогенный гиперкортицизм (ЭГ) — термин, объединяющий ряд заболеваний, клинические проявления которых являются результатом повышенной секреции кортизола клетками пучковой зоны коры надпочечников [17]. До настоящего времени эти заболевания остаются одними из самых тяжелых и при отсутствии лечения приводят к смерти пациента.
Болеют в основном лица трудоспособного возраста (от 20 до 40 лет), что представляет собой достаточно значимую медико-социальную проблему. Причинами смертельных исходов у более половины больных с эндогенным гиперкортицизмом являются сердечно-сосудистые осложнения [67]. В период развития заболевания риск смерти особенно * велик, умирает каждый 9-10 нелеченный больной. Основными причинами летальных исходов являются тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) и сосудов головного мозга, острая сердечная недостаточность, отек легких [105]. Частота случаев ТЭЛА на фоне гиперкоагуляционного синдрома* у данной когорты больных в 4 раза выше, чем в соответствующей по возрасту популяции [63,82].
Внедрение в медицинскую практику новых эффективных методов
диагностики и лечения (лучевого, хирургического,
химиотерапевтического) эндогенного гиперкортицизма привело к снижению кардиоваскулярных осложнений. Однако, через 5 лет после радикального лечения и нормализации уровня кортизола в плазме крови, избыточный вес у данной когорты больных сохраняется у 73% больных, нарушение углеводного обмена - у 60%, артериальная гипертония (АГ) — у 40-90% [151,194], гиперлипидемия - у 27% пациентов [93]. Указанные нарушения являются факторами риска развития ишемической болезни
сердца (ИБС) и прогрессирования атеросклеротических процессов [124], в связи с чем, причинами большинства случаев смертельных исходов в этот период являются ИБС, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда [170,212].
Анализ литературы свидетельствует, что проблема
кардиоваскулярных нарушений при эндогенном гиперкортицизме далека от разрешения [105,212]. Большинство комплексных исследований сердечно-сосудистой системы проведены на небольшой группе больных, что не позволяет в достаточной мере судить о патогенезе кардиоваскулярных расстройств, о роли гиперкортицизма в формировании прогноза сердечно-сосудистой патологии, о факторах риска развития тромбоэмболии [141,150,212].
Нашей задачей было обследовать репрезентативную группу пациентов с эндогенным гиперкортицизмом для выделения особенностей структурно-функционального состояния миокарда, гемостаза и липидного обмена.
Цель исследования.
Оценить влияние гормональных нарушений при эндогенном гиперкортицизме на формирование морфо-функциональных изменений миокарда и факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
Задачи исследования.
1. Провести ретроспективный анализ частоты встречаемости факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с эндогенным гиперкортицизмом, проходивших лечение в Эндокринологическом научном центре с 1982 по 2002 годы, в зависимости от длительности заболевания.
Оценить суточный ритм секреции кортизола, альдостерона и ренина и их количественные показатели у пациенток с впервые выявленной болезнью Иценко-Кушинга (БИК).
Установить связь выявленных гормональных нарушений на показатели суточного профиля артериального давления, на структурно-функциональное состояние миокарда в покое и на фоне физической нагрузки, на морфологические и функциональные изменения магистральных сосудов.
Оценить влияние структурно-функциональных нарушений сердца и показателей свертывающей системы крови на риск развития тромбоэмболии.
Выявить особенности липидного спектра при болезни Иценко-Кушинга.
Научная новизна.
Впервые в России для изучения сердечно-сосудистой системы репрезентативной группе пациентов с эндогенным гиперкортицизмом проведено комплексное обследование сердечно-сосудистой системы, включающее суточное мониторирование артериального давления, трансторакальное и стресс-эхокардиографическое исследования, чреспищеводную эхокардиографию, ультразвуковую допплерографию брахиоцефальных артерий. Исследования позволили оценить особенности суточного профиля артериального давления, нарушения геометрии миокарда левого желудочка и его диастолическую функцию, изменения показателей внешнего дыхания и функциональных возможностей миокарда, внутрипредсердные факторы риска развития тромбоэмболии. Оценена роль кортизола, альдостерона и ренина при эндогенном гиперкортицизме в формировании выявленных структурно-функциональных изменений миокарда на ранних этапах развития
заболевания. Изучено влияние гормональных нарушений на особенности гемостаза и липидного обмена при эндогенном гиперкортицизме.
Выявлены факторы, ухудшающие сердечно-сосудистый прогноз: концентрический тип ремоделирования левого желудочка, развитие диастолической дисфункции правого и левого желудочка по I типу, нарушение адекватного кровоснабжения миокарда на фоне нарастающей физической нагрузки. Изменения в системе гемостаза и снижение скорости кровотока в предсердиях, тесно коррелирующие с повышенным уровнем свободного кортизола, являются факторами риска развития тромбоэмболии у пациенток с болезнью Иценко-Кушинга.
Практическая значимость.
Изучена частота развития дислипидемии, нарушения углеводного обмена, избыточного веса и артериальной гипертонии при эндогенном гиперкортицизме до радикального лечения и в различные сроки после него.
Разработана концепция по оптимизации диагностики, лечения и профилактики кардиоваскулярных заболеваний у пациентов с эндогенным гиперкортицизмом.
Ремоделирование миокарда левого желудочка
Гипертрофия левого желудочка является независимым фактором риска внезапной смерти, инфаркта миокарда, инсульта и других сердечнососудистых осложнений, а также общей летальности [175]. Гипертрофия миокарда ЛЖ обнаруживается у 30 - 60% больных с АГ в зависимости от тяжести гипертонии [151]. Риск развития мозгового инсульта или инфаркта миокарда у больных с АГ и гипертрофией в 5 раз выше, чем у больных без нее [213].
На развитие гипертрофии миокарда в условиях гиперкортизолемии оказывают влияние несколько, факторов: гемодинамические (вызывая перегрузку ЛЖ давлением и объемом); нейрогуморальные (усиление минералокортикоидного воздействия и стимуляция эффектов катехоламинов) [158,181,197]. Эти процессы приводят к развитию периваскулярного фиброза интрамуральных коронарных артериол, что проявляется еще одной причиной уменьшения коронарного вазодилататорного резерва и недостаточной перфузии субэндокардиальных слоев миокарда, и, как следствие, гипертрофии кардиомиоцитов. Развитие гипертрофии ЛЖ ведет к патологической перестройке негипертрофированного правого желудочка [108,195].
В исследованиях последних лет было замечено несоответствие между уровнем артериального давления у больных с ЭГ и степенью гипертрофии ЛЖ [100,108]. Масса левого желудочка или индекс массы левого желудочка у них не коррелирует с уровнем систолического или диастолического артериального давления (АД). У нелеченных больных с мягкой и умеренной формой гипертонической- болезни отмечена достоверная корреляционная связь между индексом массы г миокарда левого желудочка и концентрацией суточного кортизола в моче, не зависимо от соответствующего уровня артериального давления. Обращает на себя внимание и то, что вес сердца у больных с ЭГ значительно выше, чем при других формах артериальных гипертоний [74,92,96,111].
Еще один показатель, характеризующий вид гипертрофии ЛЖ при эндогенном гиперкортицизме, связан с оценкой пропорциональности роста толщины стенок левого желудочка по отношению к увеличению его объема при нарастании массы сердца [157]. Этот показатель носит название «относительная толщина стенки (ОТС)». В норме он не должен превышать 0,45. Если ОТС выше 0,45, то это значит, что рост стенки опережает увеличение полости ЛЖ. В этом случае говорят о развитии концентрической гипертрофии ЛЖ, которая диагностируется в 60% случаев у больных с нелеченным эндогенным гиперкортицизмом [108]. При этом корреляции между уровнем АД, кортизолом мочи и ОТС не отмечено. С точки зрения кардиального прогноза, подобный тип гипертрофии достоверно значительно более неблагоприятен, чем дилатационнная гипертрофия ЛЖ или его ремоделирование без явлений гипертрофии [192].
Особенностью гипертрофии ЛЖ при эндогенном гиперкортицизме является и наличие у большинства из них диспропорциональной гипертрофии межжелудочковой перегородки (МЖГГ) [192]. Диспропорциональная септальная гипертрофия - это непропорциональное утолщение межжелудочковой перегородки по сравнению со стенкой левого желудочка. Традиционно, сравнивается толщина межжелудочковой перегородки и толщина задней стенки ЛЖ [6,158,182]. В норме соотношение этих показателей не превышает 1,3. У больных с гиперкортицизмом толщина межжелудочковой перегородки находится на уровне 16-33 мм, а соотношение межжелудочковая перегородка/ задняя стенка колеблется от 1,33 до 2,67 [191,213].
Ассиметрическая септальная гипертрофия является специфической для эндогенного гиперкортицизма. При других заболеваниях она встречается намного реже. Так, при гипертонической болезни Wicker с соавт. [213] обнаружили ассиметрическую септальную гипертрофию у 11 из 613 (1,79%) больных. В тоже время, Schlant с соавт [182] не обнаружил ее ни у одного из 196 подобных пациентов. При вторичных гипертониях ассиметрическая септальная гипертрофия встречается также не часто. Vensel с соавт. [205] обнаружил ее у 5 из 42 (11,9%) больных с реноваскулярной гипертонией, Shub с соавт. [185] — у 1 из 26 (3,85%) больных с феохромоцитомой, Suzuki с соавт. [195] - у 1 из 19 (5,26%) больных с первичным альдостеронизмом. Более того, средняя толщина межжелудочковой перегородки у больных с гипертонической болезнью и вышеописанными вторичными гипертониями была значительно тоньше, чем у больных с эндогенным гиперкортицизмом [191] . По данным исследования японских ученых, опубликованные в 1992году, диспропорциональная гипертрофия ЛЖ может быть связана с локальной ренин-ангиотензин-альдостероновой системой сердца, так как биопсия-сердечной мышцы при такой форме гипертрофии, указывает на выраженный фиброз [192].
В наблюдениях за больными после хирургического лечения ЭГ отмечается значительное уменьшение толщины гипертрофированных стенок ЛЖ, однако полная регрессия наблюдается редко. Степень гипертрофии миокарда не связана с уровнем артериального давления и нарушением углеводного обмена после достижения состояния ремиссии эндогенного гиперкортицизма [69,112,138].
Методы оценки состояния сердечно-сосудистой системы
Всем пациенткам снималась электрокардиограмма (ЭКГ) в покое на аппарате Philips, США. В покое исследование проводилось после 10-15 минутного отдыха, не ранее чем через 2 часа после еды. Запись -ЭКГ проводилась в положении лежа на спине, сначала в стандартных отведениях (I, II, III), затем в усиленных отведениях от конечностей (aVR, aVL, aVF) и грудных отведениях (V1-V6). В каждом отведении записывали не менее 4 сердечных циклов, скорость движения бумаги 50 мм х с-1. Анализ ЭКГ заключался в оценке сердечного ритма и проводимости, определении поворотов сердца вокруг переднезадней, продольной и поперечной осей, анализа предсердного зубца Р, желудочкового комплекса QRS.
Критериями исключения» из исследования являлось: горизонтальное, направленное косо вниз или корытообразное снижение сегмента ST на 1 мм и более, медленное косовосходящее снижение сегмента ST со снижением точки j на 2 мм, подъем сегмента ST на 1 мм и более, частые (4:40) экстрасистолы и другие нарушения возбудимости миокарда (пароксизмальная тахикардия, мерцательная аритмия и др.), нарушение атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости, изменение комплекса QRS (резкое падение вольтажа зубца R, углубление и уширение имевшихся ранее зубцов Q и QS, переход зубца Q в QS).
Ультразвуковое исследование сердца проводилось на аппарате «HDI-5000cv» фирмы ATL (США) с использованием датчика Р4-2 в М- и В-режимах с записью исследования на видеопленку. Визуализация осуществлялась с использованием стандартных позиций в положении лежа на левом боку после пребывания пациента в покое 5-7 минут: из парастернального доступа по длинной оси ЛЖ, из парастернального доступа короткой оси ЛЖ, из апикального доступа в позиции двухкамерного изображения ЛЖ, из апикального доступа в позиции четырехкамерного изображения ЛЖ, из апикального доступа в позиции пятикамерного изображения сердца. В М- и В-режимах оценивались максимальный передне-задний размер левого предсердия, конечно-диастолический размер правого желудочка (КДР ПЖ), толщины МЖП и задней стенки (ЗС) ЛЖ (в систолу и диастолу), конечно-диастолический (КДР) и конечно-систолический (КСР) размеры ЛЖ, конечно-систолический объем ЛЖ (КСО ЛЖ), конечно-диастолический объем ЛЖ (КДО ЛЖ), фракция выброса (ФВ) и ударный объем.
На основании формулы R. Devereux [46] рассчитывалась масса миокарда ЛЖ (ММ ЛЖ): ММ ЛЖ=1,04х [(МЖПд +КДР +ТЗСд)3-(КДР)] 3 х 0,8 + 0,6 (г).Для расчета индекса ММ ЛЖ (ИММ ЛЖ) использовали формулу: ИММ ЛЖ= ММ ЛЖ/ППТ тела (г/м2), где площадь поверхности тела (ППТ) рассчитывалась в м2 по формуле Dubois. За нормальные значения ИММ ЛЖ принимались цифры у мужчин 117 г/м у женщин 104 г/м [46].
Относительная толщина стенки ЛЖ определялась по формуле: ОТС = (МЖПд+ЗСд)/КДР ЛЖ. За повышение ОТС принимались значения более 0,45 [46].
Для оценки дилатации ЛЖ вычислялся индекс КДР ЛЖ (ИКДР ЛЖ) по формуле: ИКДР ЛЖ = КДР ЛЖ/ППТ. Повышение этого индекса у женщин более 31 мм/м считалось признаком дилатации ЛЖ[46].
Оценка геометрии ЛЖ осуществлялась при сравнении значений ИММ и ОТС ЛЖ.
Нормальная величина ИММ ЛЖ в сочетании с нормальным значением ОТС означало наличие у пациента нормальной геометрии ЛЖ. Нормальная величина. ИММ ЛЖ в сочетании с повышенным значением ОТС являлась признаком концентрического ремоделирования ЛЖ. Увеличение ИКДР при нормальных значениях ИММ ЛЖ и ОТС означало наличие у больного эксцентрического ремоделирования сердца. Признаком асимметрического ремоделирования ЛЖ считалось увеличение отношения МЖПд/ЗСд 1,3 при нормальном значении ИММ ЛЖ [192].
Увеличение значения ИММ ЛЖ выше нормы означало наличие у больного гипертрофии миокарда ЛЖ. Причём, при повышенном значении ОТС диагностировался концентрический тип гипертрофии.миокарда ЛЖ, а при нормальном значении ОТС - эксцентрический тип гипертрофии ЛЖ. Эксцентрический тип встречается с.дилатацией и без дилатации в зависимости от величины индекса ИКДР ЛЖ.
Оценка диастолической функции ПЖ и ЛЖ проводилась по результатам трансмитрального кровотока в импульсном доплеровском режиме. Определяли: - максимальную скорость раннего пика диастолического наполнения (Е); - максимальную скорость трансмитрального кровотока во время систолы предсердий (А);
Особенности гормонального статуса обследованных больных
Анализ гормональных показателей при БИК выявил повышение уровня кортизола в суточной моче и в плазме крови в 23.00 в 100% случаев, уровень кортизола плазмы крови в утренние часы превышал норму при БИК без АГ в 58% случаев и с АГ - у 67%) женщин. Уровень
АКТГ в 8.00 был повышен в 50% случаев вне зависимости от уровня АД, а в вечернее время в 42% и 72% случаев при БИК без АГ и с АГ соответственно. У всех больных с БИК был нарушен суточный ритм секреции кортизола и АКТГ.
В группе с абдоминальным ожирением как с АГ, так и без АГ не было зафиксировано повышенного уровня свободного кортизола в суточной моче, АКТГ и кортизола в плазме крови, нарушения суточного ритма секреции этих гормонов, таблица 4. - р 0,001 при сравнении с соответствующей группой с абдоминальным ожирением.
Анализ суточной динамики содержания альдостерона при БИК выявил в 100% случаев повышение его уровня в утренние часы вне зависимости от АД. В вечернее время средние показатели уровня альдостерона превышали утренние, что свидетельствовало о1 нарушении ритма секреции альдостерона. Динамика ритма секреции альдостерона- в 8.00 и 23.00 была сопоставима с содержанием кортизола в плазме крови, однако значимой корреляционной связи между этими показателями выявлено не было (г=0,01, р 0,05) и (г=0,01, р 0,05) соответственно.
При абдоминальном ожирении уровень альдостерона в утреннее и вечернее время был в 2 раза ниже, чем при БИК. При ожирении без АГ в 50% случаев не превышал нормальных значений, с АГ - лишь в 33% был в пределах нормы. Суточный ритм секреции альдостерона был нарушен у 67% больных, не страдающих АГ, и в 83% случаев - с АГ. У всех лиц с абдоминальным ожирением перепад между утренними и вечерними значениями не превышал 2-2,5 раза.
Уровень ренина при БИК превышал нормальные значения в утренние часы у 56% больных без АГ и в 72% - с АГ. В группе сравнения без АГ нормальные показатели ренина были зафиксированы в 70% случаев, а в группе с АГ - в 50%. Статистически-значимо более низкие показатели ренина были при БИК без АГ, чем при БИК и АГ (р 0,01), таблица 5.
Оценка взаимосвязи между гормональными показателями в основной группе больных показала наличие положительной корреляционной связи между уровнем кортизола в суточной моче, плазме крови и уровнем ренина в 8.00 и 23.00. Корреляционной связи между активностью ренина и уровнем альдостерона плазмы не выявлено (р 0,05), таблица 6.
Таким образом, наряду с суточным повышением концентрации кортизола, характерной особенностью при болезни Иценко-Кушинга является нарушение суточной секреции альдостерона. Активность ренина плазмы возрастает, в большей степени у лиц с артериальной гипертонией, и положительно коррелирует с уровнем кортизола.
Анализ суточного ритма АД показал, что по среднесуточным, среднедневным, средненочным и показателям пульсового давления статистически значимых различий в сравниваемых группах выявлено не было (р 0,05), таблица 7.
У больных с БИК и АГ, показатели индекса времени (ИВ) гипертензии были повышены: САДсут., САДн и ДАДн в 78% случаев, ДАДсут. и ДАДц в 89%, САДд в 66% случаев.
При абдоминальном ожирении и АГ показатели индекса времени гипертензии превышали оптимальные значения: САДсут. и ДАДсут. в 72% случаев, САДд в 58%, ДАДц в 50% , САДн и ДАДн в 33% случаев.
При БИК и АГ показатели ИВ ДАДц, ИВ САДн и ИВ ДАДн статистически значимо были выше, чем в группе сравнения с ожирением 0x0,01).
У больных с БИК, не страдающих АГ, показатели индекса времени гипертензии были также повышены: САДсут. в 22% случаев, ДАДсут. и ДАДц у 33% больных, САДц и САДн в 11% случаев, ДАДн в 22% случаев. При абдоминальном ожирении без АГ индекс времени-гипертензии превышал оптимальные показатели: САДсут., ДАДсут. и ДАДц в 11% случаев, САДц в 8% случаев.
Результаты чреспищеводной эхокардиографии
Оценка показателей гемостаза у обследованных больных без АР выявила статистически значимые различия между уровнями протромбинового времени и AT III. При БИК было повышено протромбиновое время у 11% больных, уровень AT III был снижен у 8% обследованных, а у 67% - превышал норму, фибриноген был повышен в 11% случаев, нарушения уровня А.Ч.Т.В. не выявлено. При абдоминальном ожирении в 100% случаев показатели свертывающей системы крови сохранялись в пределах нормальных значений.
Оценка гемостаза у обследованных лиц с AF выявила статистически значимые различия между уровнями фибриногена, протромбинового времени, А.Ч.Т.В и AT III. При БИК определялось повышение следующих показателей: фибриногена - в 42% случаев, протромбиновое время - в 33%, уровень AT III - в 50% случаев, А.Ч.Т.В. - у 6% больных. Кроме того, А.Ч.Т.В. в основной-группе 22% случаев было снижено. При ожирении у 17% больных был повышен уровень фибриногена, остальные показатели сохранялись в пределах нормальных значений, таблица 20.
Таким образом, нарушения в системе гемостаза при гиперкортизолемии связаны с повышением уровня фибриногена и протромбинового времени.
Характеристика липидного обмена. Анализ липидного профиля позволил установить, что гиперхолестеринемия при БИК без АГ и с АГ определялась в 72-90% случаев соответственно, это значительно превышало таковые показатели при ожирении (50-60% соответственно), рис. 20. Распространенность гиперхолестеринемии у обследованных групп больных .
Гипертриглицеридемия у пациенток с БИК без АГ и с АГ диагностирована в 22-42% случаев соответственно, при абдоминальном ожирении гипертриглицеридемия определялась лишь в группе с АГ у 30%о больных, рис.21.
Статистически значимых различий по уровню ЛПНП, ЛПВП и коэффициенту атерогенности у больных с БИК с АР и без АГ выявлено не было (р 0,05). Показатели ЛПНП и коэффициента атерогенности при БИК были статистически значимо выше при сравнении с соответствующими группами с абдоминальным ожирением. Заметное увеличение уровня холестерина и триглицеридов было при БИК и АГ .
Анализируя связь гормональных и биохимических показателей при БИК, выявлена положительная корреляционная связь между уровнем свободного кортизола в суточной моче и уровнем общего холестерина, коэффициентом атерогенности, схема 8, таблица 23.
Таким образом, при БИК без АГ и с АГ развивается гиперлипидемия тип Па в 72-89% случаев соответственно, для которой характерно повышение уровня общего холестерина и ЖТНП. При абдоминальном ожирении такой тип дислипидемии встречался лишь в группе с АГ у 33% женщин. Учитывая результаты корреляционного анализа, гиперкортизолемия играет ведущую роль в нарушении липидного профиля при БИК.
Характеристика углеводного обмена. Результаты перорального глюкозотолерантного теста показали, что гиперинсулинемия. натощак встречалась как при БИК в 25-33% случаев без АГ и с АГ соответственно, так и при ожирении у 30-33% больных. Статистически значимых различий в уровнях ИРИ натощак в основных группах и соответствующих группах сравнения выявлено не было (р 0,05). После ПГТТ инсулиновый ответ при БИК был лишь в 43-54% случаев без АГ и с АГ, в то время как при ожирении в 70-87% соответственно, таблица 24.
