Введение к работе
Актуальность темы. Многоплановые исследования последних десятилетий привели к существенному прогрессу в понимании морфогенеза, закономерностей функционирования и взаимосвязи околоплодных структур как с организмом матери, так и плода. Сложилось представление о системе «мать-шіацента-плод», изучение которой является основой перинатальной медицины (Цирельников Н.И., 1980, 1996; Милованов А.П., 1999; Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г., 2002; Радзинский В.Е., Милованов А.П. и др., 2004). Фе-топлацентарная недостаточность (ФПН) - клинический синдром, обусловленный морфофункциональными изменениями плаценты и нарушениями компенсаторно-приспособительных механизмов, обеспечивающих функциональную полноценность органа, что приводит к развитию у плода хронической гипоксии различной степени, возникновению синдрома задержки внутриутробного развития плода и его перинатальной гибели (Савельева Г.М., 2000). Частота ФЕН достигает 24-46% случаев и оказывает огромное влияние на развитие плода, новорожденного и здоровье детей более старшего возраста, являясь одной из важнейших проблем акушерства, пери-натологии и педиатрии (Васильева О.В., 2003).
В развитии ФПН важную роль играет инфекционная патология у женщин репродуктивного возраста, которая лежит в основе высокого уровня заболеваемости беременных женщин и новорожденных, а также высокого риска материнской смертности и неблагоприятных перинатальных исходов (Милованов А.П., Савельев СВ., 2006; Милованов А.П. и др., 20О8). В последние годы в связи с неблагоприятным воздействием ряда экологических факторов, в том числе из-за роста употребления лекарственных препаратов, наблюдается модификация бактериально-вирусных ассоциаций, открытие новых инфекций и штаммов микроорганизмов, характеризующихся повышенной изменчивостью и устойчивостью, что способствует увеличению инфицирования всех групп населения (Черешнев А.В. и др., 2000). Особую роль в развитии патологии плаценты играют микоплазмы и герпес-вирусные инфекции (Pkhakadze I.D. et al., 2007; Kovacs I J. et al., 2007).
Патоморфологическое исследование последа у женщин группы высокого инфекционного риска является «золотым стандартом» при диагностике внутриутробной инфекции, ФПН и перинатального
прогноза (Кулаков В.И. и др., 2004; Кузьмин В.Н. и др., 2005; Глу-ховец Б.И., Глуховец Н.Г., 2006; Redline R.W., 2006).
В настоящее время большое значение придается исследованию патологии плаценты и роли инфекций в развитии плацентарной недостаточности (Hung Т.Н: et al., 2002; Wiwanitkit V., 2006). Структурная организация плаценты способствует защите плода от ксенобиотиков, инфекций и болезней матери (Gude N.M. et al., 2004; Redline R.W., 2006; Huppertz В., 2008), в то же время показано, что плацента играет определенную роль в вертикальной передаче вирусов, Таких как цитомегаловирус и вирус иммунодефицита человека (Pkhakadze I.D. et al, 2007). В связи с тяжестью последствий конгенитальных вирусных инфекций (в том числе аномалии и гибель плода, внутриутробные и персистирующие постнатальные инфекции) ведутся исследования способов пассажа вирусов через плаценту и структурных эквивалентов ее вирусного поражения (Шабунина-Басок Н.Р., 2003; Wiwanitkit V., 2006; Pereira L., Maidji E., 2008). Показан различный уровень экспрессии рецепторов по мере дифференцировки и миграции цитотрофобласта (Maidji Е. et al., 2007), а также предполагается роль оксидативного стресса в поражении эндотелия плаценты (Soma Н. et al., 2005).
Как острый, так и хронический инфекционный процесс способны вызвать ряд нарушений репродукции- от неразвивающейся беременности (Анастасьева В.Г., 1997) до гибели новорожденных в ранний неонатальный период (Серов В.И. и др., 1999). Важно отметить, что высокая частота инфекционных поражений плаценты при низкой специфичности их морфологических проявлений, особенно при латентных формах, затрудняют анализ разнородных факторов развития плацентарной недостаточности (Цинзерлинг А.В., 1993; Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф., 2002). При патоморфологичес-ком исследовании плаценты эндотелию уделяется особое внимание в связи с его важной ролью в транспортно-метаболическом обеспечении функций плаценты (Stanek J., Weng Б., 2007).
Эндотелиальные клетки обладают врожденными механизмами приспособления и противостояния системным и паракринным воздействиям, отвечая на агрессивные факторы изменением функциональной активности, последующей дисфункцией и в конечном итоге - клеточным повреждением или гибелью. Активация и повреждение эндотелиоцитов имеют фундаментальное значение в развитии широкого спектра адаптивных и патологических процес-
сов, которые, сочетаясь с альтерацией и гибелью эндотелиоцитов, обладают наиболее неблагоприятным прогнозом (Simionescu М-, 2007). При дефиците фактора роста эндотелия сосудов развиваются структурные изменения эндотелиоцитов, интерпретируемые как «эндотелиоз», лежащий в основе патогенеза гестоза (Милованов АЛ. и др., 2008).
Цель исследования - изучить структурно-функциональные особенности ворсинчатого компартмента плаценты при плацентарной недостаточности инфекционного генеза при неразвивающейся беременности сроком 22-27 недель и при анте-, интранатальной и ранней неонатальной гибели плода.
Задачи исследования:
Провести клинико-функциональное исследование фетопла-центарного комплекса при неразвивающейся беременности сроком 22-27 недель и при анте-, интранатальной и ранней неонатальной гибели плода.
Изучить структурные показатели относительной и патологической незрелости ворсин хориона в различные сроки гибели плода.
Исследовать ультраструктурные особенности микрососудов ворсин при плацентарной недостаточности инфекционного генеза.
По данным етерёологического исследования сосудистого компартмента ворсин оценить степень их васкуляризации в условиях цитомегаловирусной и микст-инфекции.
Основные положения, выносимые на защиту:
При плацентарной недостаточности инфекционного генеза с неблагоприятным завершением беременности имеют место относительная и патологическая незрелость ворсин с неадекватными компенсаторными реакциями на всех сроках гестации.
При микст-инфекции цитомегаловирусом и микоплазмами усиление капилляризации (увеличение числа капилляров) терминальных ворсин не сопровождается необходимым формированием синцитио-капиллярных мембран.
При гестозе средней и тяжелой степени характерны прогрессирующие изменения показателей сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза: активация тромбоцитов и усиление их деструкции, повреждение эндотелия, гиперкоагуляция, тромбинемия и реактивный гиперфибринолиз, угнетение активности естественных антикоагулянтов.
Научная новизна. Впервые при патоморфологическом и клини-ко-функциональном исследовании синдрома плацентарной недостаточности инфекционного генеза в качестве доминанты представлена характеристика мгасрососудов ворсин хориона. При патоморфологическом исследовании ворсин хориона во всех наблюдениях с неблагоприятным завершением беременности выявлено отставание в развитии и созревании ворсинчатого дерева. При самопроизвольных вьшидышах живым и мертвым плодом при сроке беременности 22 - 27 нед в 55 - 61% наблюдений доминировал вариант незрелых промежуточных ворсин; при анте-, интра- и неонатальной гибели плода- в 68 - 73% случаев преобладало диссоциированное развитие плаценты, при этом в различных котиледонах часто встречались варианты промежуточных незрелых, промежуточных зрелых и хаотичных склерозированных ворсин.
Установлено, что выраженные сосудисто-альтеративные нарушения (инфаркты, афункциональные зоны, отложения фибрино-ида, кровоизлияния и тромбы в межворсинчатом пространстве) в сочетании с инволютйвными процессами в наибольшей степени представлены в группе с анте- и интранатальной гибелью плода.
Впервые показано, что объем капилляров терминальных ворсин при наличии инфекции достоверно (р<0,05) превосходит показатель группы сравнения, что отражает усиление капилляризации терминальных ворсин за счет увеличения их числа, поскольку площадь поверхности имеет тенденцию к уменьшению. Поверхностная плотность синцитио-капиллярньгх мембран терминальных ворсин в случаях с инфекциями, особенно при ассоциации цитомегаловируса и микоплазм или уреаплазм, имеет достоверно меньшие значения, что несмотря на усиление капилляризации ворсин, не обеспечивает их полноценного созревания, соответствующего сроку гестации.
Показана динамика ультраструктурных изменений эндотелиоци-тов микрососудов ворсин: первичные изменения—опустошенность цитоплазматического матрикса, деградация белоксинтезирующих органелл и формированием микрофиламентов; при высокой активности инфекционного процесса в эндотелиоцитах усиливались литические изменения цитоплазматических органелл, что способствовало некробиозу и гибели эндотелиоцитов, нарушению целостности эндотелиального ассоциата.
Впервые показано, что при плацентарной недостаточности с развитием гестоза прогрессивно возрастают уровни молекулярных
маркеров активации сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев системы гемостаза, а также системы фибринолиза. При гестозе средней и тяжелой степени характерны прогрессирующие изменения в системе гемостаза: активация тромбоцитов и усиление их деструкции, повреждение эндотелия, гиперкоагуляция, тром-бинемия и реактивный гиперфибринолиз, угнетение активности естественных антикоагулянтов.
Практическая значимость. Для снижения перинатальной заболеваемости и смертности необходимы лечебно-профйлактичес-кие мероприятия, предупреждающие осложнения беременности у женщин с риском развития острой плацентарной недостаточности. Необходимо раннее выявление признаков внутриутробной гипоксии плода с исключением аномалии развития плода и внутриутробного инфицирования с адекватным и своевременным лечением. Своевременная диагностика и полноценное лечение хронической внутриматочной инфекции и плацентарной дисфункции - основа профилактики прерывания беременности и гибели плода.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на IX Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2007), Международной научно-практической конференции «Иммунологические аспекты репродукции человека» (Новосибирск, 2008), конференции молодых ученых «Авиценна-2009» (Новосибирск, 2009), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 2009), межлабораторной и межкафедральной конференции ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН и ГОУ ВПО Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава (Новосибирск, 2009).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 1 в рецензируемом научном журнале, рекомендованном ВАК для издания материалов диссертаций.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 130 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы (1 главаХ характеристики клинических наблюдений и методов исследования (1 глава), результатов собственных исследований (3 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Текст иллюстрирован таблицами и рисунками (схемы, графики, микрофото- и электронограммы).
