Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Современные аспекты патогенеза и диагностики почечной дисфункции при хронической сердечной недостаточности 12
1.2. Состояние системы гемостаза: нарушения, ассоциированные с хронической сердечной недостаточностью и почечной дисфункцией, и их диагностика . 26
Глава 2. Материалы и методы исследования . 42
2.1. Материалы исследования 42
2.2. Методы исследования . 45
2.2.1. Оценка выраженности клинической симптоматики ХСН 45
2.2.2. Биохимические методы исследования сыворотки крови . 46
2.2.3. Расчет скорости клубочковой фильтрации 47
2.2.4. Определение концентрации альбумина моче 48
2.2.5. Морфометрическое ультразвуковое исследование почек 48
2.2.6. Эхокардиографическое исследование 48
2.2.7. Оценка состояния системы гемостаза 49
2.2.8. Статистическая обработка материала 53
Глава 3. Результаты собственного исследования . 54
3.1. Клиническая характеристика обследованных на I этапе 54
3.2. Функциональное состояние почек 61
3.2.1. Азотовыделительная функция почек и скорость клубочковой фильтрации 61
3.2.2. Альбуминурия . 65
3.3. Динамика функционального состояния почек у больных со стабильным компенсированным течением ХСН 68
3.4. Состояние системы гемостаза у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза . 72
3.4.1. Особенности состояния сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаз 72
3.4.2. Особенности состояния плазменно-коагуляционного гемостаза, антикоагулянтной и фибринолитической систем . 75
3.5. Клинические примеры 82
Глава 4. Обсуждение полученных результатов . 89
Выводы 112
Практические рекомендации 114
Список литературы 115
- Состояние системы гемостаза: нарушения, ассоциированные с хронической сердечной недостаточностью и почечной дисфункцией, и их диагностика .
- Оценка выраженности клинической симптоматики ХСН
- Азотовыделительная функция почек и скорость клубочковой фильтрации
- Особенности состояния плазменно-коагуляционного гемостаза, антикоагулянтной и фибринолитической систем
Введение к работе
Актуальность темы исследования и степень ее разработанности
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из наиболее важных медико-социальных проблем. Актуальность этой темы обусловлена прогрессирующим и прогностически неблагоприятным течением ХСН, ее высокой распространенностью в обществе и постоянно увеличивающимися финансовыми расходами на лечение больных (Фомин И.В. [и др.] Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации – данные ЭПОХА-ХСН // Сердечная недостаточность. 2006. № 3. С. 112-115).
Этиология ХСН многообразна, но одной из главных ее причин является ИБС.
В России ишемический генез имеет 66% случаев недостаточности
кровообращения (Там же). В патогенезе ХСН кардиоренальным
взаимоотношениям отводится особая роль. Как и параметры сердечной деятельности (фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), функциональный класс (ФК) ХСН по NYHA), показатели нарушенной функции почек у больных ХСН являются важными предикторами неблагоприятного прогноза кардио-васкулярной смертности (Арутюнов Г.П. Патофизиологические процессы в почках у больных ХСН // Сердечная недостаточность. 2008. Т. 9, № 5. С. 234-250).
Но сведения о распространенности функциональных почечных нарушений у
больных ХСН неоднозначны: снижение СКФ менее 60 мл/мин, по сообщениям
различных авторов, диагностируется у 9,2-71,2% пациентов (Серов В.А. и др.
Эпидемиология хронической болезни почек у больных с ХСН // Нефрология.
2010. Т.14, № 1. С. 50-55). Недостаточно изучено функциональное состояние
почек у больных с начальными стадиями ХСН без сопутствующей внесердечной
патологии. В большинстве выполненных ранее исследований участвовали
пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью и/или сопутствующими
заболеваниями (в т.ч. с сахарным диабетом) (Jackson C.E. [et al.]. Albuminuria in
chronic heart failure: prevalence and prognostic importance // Lancet. 2009. № 374
(9689). P. 543-50; Hillege H.L. [et al.]. Renal function, neurohormonal activation, and
survival in patients with chronic heart failure // Circulation. 2000. Vol. 102, № 2. P.
203-10). Нейрогуморальная активация, гемодинамическая перестройка,
сосудистое ремоделирование и ухудшение реологических свойств крови у пациентов с ХСН ишемического генеза провоцируют изменения в системе гемостаза протромботической направленности (Lip G.Y. [et al.]. Thromboembolism and antithrombotic therapy for heart failure in sinus rhythm. A joint consensus document from the ESC Heart Failure Association and the ESC Working Group on
Thrombosis // Eur. J. Heart Fail. 2012. Vol. 14, № 7. P. 681-95). Однако работ, посвященных изучению влияния ренальной дисфункции на гемостаз у больных ХСН, недостаточно. Поэтому исследование, позволяющее комплексно оценить функциональное состояние почек и особенности системы гемостаза у больных ХСН ишемического генеза, представляется актуальным.
Цель исследования: Охарактеризовать функциональное состояние почек и особенности системы гемостаза у больных ХСН ишемического генеза, уточнить взаимосвязи обнаруженных изменений друг с другом и с выраженностью клинической симптоматики заболевания.
Задачи исследования: У больных ХСН ишемического генеза с перенесенным в анамнезе инфарктом миокарда
-
Изучить функциональное состояние почек в зависимости от функционального класса хронической сердечной недостаточности (по NYHA).
-
Оценить динамические изменения функционального состояния почек у больных со стабильным компенсированным течением ХСН через 3 месяца наблюдения.
-
Выявить особенности состояния сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у обследуемых больных в зависимости от ФК ХСН и выраженности почечной дисфункции.
-
Охарактеризовать состояние плазменно-коагуляционного гемостаза, антикоагулянтной и фибринолитической систем в зависимости ФК ХСН и ренальной дисфункции.
Методология и методы исследования: Для достижения поставленных задач
было выполнено двухэтапное исследование с двумя типами дизайна. На I этапе в
одномоментное обсервационное исследование были включены 82 пациента с
ХСН ишемического генеза и 30 условно здоровых лиц. Всем им проведено
комплексное обследование с оценкой клинического состояния,
эхокардиографических характеристик, функционального состояния почек и показателей гемостазиограммы.
Затем для краткосрочного 3-х месячного проспективного наблюдения за
функциональным состоянием почек (II этап) среди обследованных на I этапе
больных с ХСН были отобраны 34 пациента, имевших по данным анамнеза и
амбулаторных карт стабильное компенсированное течение сердечной
недостаточности. В этой группе через 3 месяца после первичного обследования повторно определялись ФК ХСН (NYHA), концентрация сывороточного креатинина (Кр), скорость клубочковой фильтрации (СКФ). Альбуминурия у пациентов, включенных в проспективное исследование, оценивалась трижды: при
первичном обследовании, через 1 месяц и через 3 месяца после первичного обследования.
Программы обследования строились с учетом Национальных рекомендаций по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (третьего пересмотра), Национальных рекомендаций «Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению» (2012), рекомендаций ВНОК и Научного общества нефрологов России «Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно-сосудистого риска» (2008).
Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора:
Достоверность результатов работы подтверждается сопоставимостью выборок по полу и возрасту, достаточным количеством объектов наблюдения, применением современных методов исследования, использованием адекватных, полученным данным, методик статистического анализа.
Материалы исследования доложены на 75-й юбилейной республиканской научной конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины» в 2010 г. (г. Уфа), на республиканской конференции молодых ученых РБ «Медицинская наука» в 2011 г. (г. Уфа), на юбилейной научно-практической конференции кафедры поликлинической терапии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России «Поликлиническая служба на этапе модернизации здравоохранения» в 2011 г. (г. Уфа), на VI Конгрессе «Сердечная недостаточность» в 2011 г. (г. Москва), на Съезде терапевтов Приволжского федерального округа России в 2011 г. (г. Пермь), на Конгрессе «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России» в 2012 г. (г. Москва), на VII и VIII Национальных конгрессах терапевтов в 2012, 2013 гг. (г. Москва), на I съезде терапевтов Республики Саха (г. Якутск) в 2013 г., на заседании Проблемной комиссии по внутренним болезням ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России (30.09.2013 г.).
Личное участие автора заключается в планировании научной работы, проведении анализа информации по теме диссертационного исследования, в выборе методик и методов исследования, в осуществлении подбора больных, а также условно здоровых лиц контрольной группы и их клиническом обследовании, в выполнении статистической обработки и анализа данных, полученных в результате исследования, написании диссертации и подготовке к публикации в печати результатов исследования.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. У больных ХСН ишемического генеза имеет место ухудшение азотовыде-
лительной и фильтрационной функций почек. Выраженность ренальной дисфункции зависит от ФК ХСН (NYHA). Более значительные нарушения наблюдаются у пациентов с III и IV ФК ХСН (NYHA).
-
У больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза альбуминурия увеличивается по мере увеличения ФК ХСН. Высоконормальный уровень концентрации альбумина в моче (10-20 мкг/мл) ассоциируется с тяжелым, нестабильным течением ХСН.
-
Ренальная дисфункция у больных со стабильным компенсированным течением ХСН носит стойкий характер. Больные с ХСН ишемического генеза нуждаются в мониторировании функционального состояния почек.
4. Изменения гемостаза у больных ХСН ишемического генеза имеют
протромботическую направленность и характеризуются умеренной активацией
системы сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, угнетением антикоагулянтной
системы, а также наличием гиперкоагуляционного синдрома у больных с I-II ФК
и тенденцией к гипокоагуляции с компенсаторной активацией фибринолиза у
пациентов III-IV ФК ХСН (NYHA). Активация системы гемостаза взаимосвязана
с нарушением почечной функции.
Научная новизна: В результате проведенного исследования у больных ХСН ишемического генеза выявлены нарушения функции почек. Доказаны зависимость функционального состояния почек от ФК ХСН и устойчивость ренальных нарушений на фоне стабильного компенсированного течения сердечной недостаточности.
Установлены нарушения во всех звеньях системы гемостаза и зависимость выраженности изменений от тяжести клинического течения ХСН. Выявлено, что с ростом ФК ХСН средний объем тромбоцитов увеличивается. Впервые у больных ХСН ишемического генеза проанализированы взаимосвязи активации системы гемостаза с функциональным состоянием почек. В результате определено, что снижение СКФ способствует увеличению спонтанной агрегации тромбоцитов, а возрастание альбуминурии сопровождается уменьшением гепарин-кофакторной активности антитромбина и ростом концентрации Д-димера в плазме крови. Выявлено, что воздействие ренальной дисфункции на систему гемостаза не менее значимо, чем влияние ухудшения внутрисердечной гемодинамики и снижения сократительной способности левого желудочка.
Теоретическая и практическая значимость работы Дополнены
имеющиеся сведения о функциональном состоянии почек и изменениях в системе гемостаза у больных с ХСН ишемического генеза без сопутствующей внесердечной патологии. Уточнена распространенность у них кардиоренального синдрома. Предложено использование высокой альбуминурии у больных ХСН в
качестве маркера тяжелого течения ХСН. Установлено, что определение концентрации Д-димера в плазме, дополняющее стандартное коагулологическое исследование, позволяет точнее охарактеризовать состояние свертывающей системы у больных ХСН. Обоснована необходимость скрининга и мониторинга ренальной дисфункции у больных ХСН ишемического генеза.
Внедрение результатов исследования в практику:
Результаты диссертационного исследования используются в клинической практике терапевтических отделений МБУЗ ГКБ №5 г. Уфы, филиала ООО «Клиника ЛМС» в г. Уфе, используются в учебном процессе на кафедре факультетской терапии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России.
Публикации: Соискатель имеет 13 опубликованных работ, из них по теме диссертации - 13 печатных работ общим объемом 3,3 печатных листа, в том числе 4 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных в перечне ВАК Министерства образования и науки РФ, 9 работ опубликованы в материалах региональных и всероссийских конференций и съездов.
Объем и структура работы: Диссертация изложена на 148 страницах, содержит 14 таблиц, 16 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав, посвященных результатам собственных исследований и обсуждению полученных результатов, а также выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего в себя 290 источника, из них 125 – на русском языке и 165 на английском языке.
Состояние системы гемостаза: нарушения, ассоциированные с хронической сердечной недостаточностью и почечной дисфункцией, и их диагностика .
В настоящий момент особенности системы гемостаза у больных с ренальной дисфункцией на фоне ХСН изучены недостаточно. Существуют многочисленные сообщения об отклонениях в системе гемостаза у больных с ХСН и у больных с ХБП, однако исследований, позволяющих комплексно оценить влияние функциональных почечных нарушений на состояние свертывающей системы у больных с ХСН, крайне мало. Кроме того, большинство исследований системы гемостаза у больных с ХБП были выполнены у лиц, находящихся в терминальной стадии болезни [6, 101, 111, 210, 221, 267].
Формированию протромботического статуса гемостаза у больных ХСН способствуют низкий сердечный выброс, снижение сократительной способности миокарда и наличие аневризм левого желудочка. Эти условия определяют замедление скорости кровотока [4, 11, 270]. Кроме того, изменения сосудистой стенки в виде эндотелиальной дисфункции и сосудистого ремоделирования, увеличивают адгезию тромбоцитов и моноцитов к эндотелию [4, 173]. Наконец, изменение свойств крови в сторону гиперкоагуляции, повышение агрегационной способности тромбоцитов вследствие оксидативного стресса [4, 11, 135, 182, 270] и нарушение реологических параметров крови на фоне нейрогормональной активации и длительной терапии диуретическими препаратами являются значимыми факторами, обеспечивающими повышенный риск тромбоза [69, 270]. Особенностью первичного гемостаза у больных с ХСН является то, что он происходит в условиях повреждения эндотелия и его дисфункции под воздействием факторов, обеспечивающих формирование и развитие ХСН [11, 18, 74, 270]. При повреждении эндотелия обнажаются субэндотелиальные структуры и базальная мембрана, содержащие большое количество коллагена [5, 18, 210, 276]. Тромбоциты в ответ на повреждение активируются и посредством имеющихся рецепторов GP-IV связываются с коллагеном. Кроме того, связь тромбоцитов с субэндотелиальными структурами осуществляется благодаря фактору Виллебранда (vWF) в результате образования комплекса: тромбоцитарный рецептор GP Ib/IX–vWF–коллаген. Таким образом, происходит начальная адгезия тромбоцитов к месту повреждения [5, 18, 25, 210, 218]. В дополнение к коллаген-опосредованной активации тромбоцитов поврежденной сосудистой стенкой выделяется тканевой фактор (TF), который, соединяясь с VIIа фактором, образует активный комплекс и запускает независимо от тромбоцитов каскад реакций плазменно-коагуляционного гемостаза по внешнему пути свертывания. В конечном итоге этой активации образуется тромбин [5, 25, 210, 218], который взаимодействует с тромбоцитарным протеазо-активируемым рецептором-1 (PAR-1) и обеспечивает реакцию освобождения АДФ, серотонина и тромбоксана А2 из плотных гранул тромбоцитов. Реакция освобождения биологически активных веществ позволяет активировать другие, пока интактные тромбоциты, способствует развитию вазоконстрикции [5, 18, 210, 276]. Рецепторы GPIIb/IIIa активированных тромбоцитов, меняя свою пространственную конфигурацию, увеличивают свое сродство к фибриногену и vWF. Происходящая трансформация усиливает агрегационную способность тромбоцитов [18, 210], и приводит к образованию фибрин-тромбоцитарных агрегатов [276]. По литературным данным, у больных с ХСН тромбоцитарная дисфункция обусловлена в первую очередь нейрогормональной активацией СНС и РААС. Избыточная стимуляции 2-адренорецепторов тромбоцитов ведет к повышению их агрегационной способности, независящей от циклооксигеназного механизма, к возрастанию содержания кальция в тромбоцитах и к увеличению концентрации биологических веществ с протромботической активностью [46, 103]. Кроме того, эндотелиальная дисфункция и системное воспаление при ХСН снижают локальную биодоступность NO, уменьшают выработку простациклина, усиливают выделение тромбоксана А2 [95, 102, 123, 125, 182], что также усугубляет активацию тромбоцитов [103]. Ранним стадиям ХБП так же, как и ХСН, свойственна активация тромбоцитов и увеличение уровня TF [74, 101, 111, 210]. TF в последнее время рассматривается не только как компонент системы гемостаза с прокоагулянтными свойствами, но как медиатор воспаления, запускающий внутриклеточный воспалительный каскад [210]. Данные о функциональной активности тромбоцитов у больных с ренальными нарушениями неоднозначны и зависят от стадии ХБП. Есть мнение, что в терминальных стадиях ХБП активация тромбоцитов сменяется их дисфункцией [210]. Причины таких изменений до настоящего момента окончательно не ясны. Высказываются предположения о частичной блокаде рецепторов GP IIb/IIIa эндогенными фрагментами фибриногена, присутствующими в плазме уремических больных [184], об уменьшении высвобождения АДФ и серотонина из тромбоцитарных гранул, а также об изменении метаболизма арахидоновой кислоты и простагландинов [136, 210]. В результате происходит снижение адгезии и агрегации тромбоцитов, что клинически проявляется повышенным риском капиллярных кровотечений и кожно-геморрагическим синдромом [111, 112, 210]. Возвращаясь к проблемам первичного гемостаза у больных ХСН и ренальной дисфункцией, необходимо отметить, что активация тромбоцитов сопровождается выделением в кровоток различных веществ с протромботической активностью, содержащихся в -гранулах тромбоцитов, в том числе фибриногена, фибронектина, тромбоцитарного фактора роста, vWF [181, 186, 210, 275, 276].
Фактор Виллебранда - гликопротеин, синтезируемый исключительно в эндотелии и мегакариоцитах, является носителем VIII фактора свертывания, стабилизирует его и доставляет к месту повреждения сосудистой стенки. Кроме того, он служит посредником начальной адгезии тромбоцитов к субэндотелиальному матриксу [18, 27, 212, 218]. Описаны различные мультимеры vWF, отличающиеся друг от друга молекулярной массой. Считается, что мультимеры с большей молекулярной массой имеют большее сродство к базальной мембране сосудов и более активны в связывании коллагена, нежели формы с более низкой молекулярной массой [218]. Основная локализация vWF -субэндотелиальный слой базальной мембраны, поэтому повышение концентрации плазменного vWF свидетельствует об эндотелиальной дисфункции [27, 123]. Однако существуют дополнительные резервуары хранения vWF, ими являются гранулы эндотелиоцитов и тромбоцитов [5, 42, 218]. Поэтому плазменный пул vWF может иметь не только эндотелиальное происхождение, но и частично тромбоцитарный генез, вследствие активации тромбоцитов и реакции освобождения содержимого их -гранул. Таким образом, vWF - не только индикатор эндотелиальных нарушений, но и маркер тромботических состояний [4, 42, 74, 95, 218]. Повышенный уровень vWF считается независимым предиктором развития фатальных сердечно-сосудистых событий [4, 171, 218]. Доказан постоянно повышенный уровень vWF у больных с ХСН [15, 128, 270], у пациентов с аневризмами левого желудочка [169]. Однако различий концентрации плазменного vWF у пациентов с ХСН со сниженной систолической функцией ЛЖ и сохраненной систолической функцией в клинических и эпидемиологических исследованиях выявлено не было [217]. Экспериментально моделируемая эндотелиальная дисфункция c вероятным дефицитом N0 демонстрировала повышенное освобождение vWF и приводила к снижению почечной функции [176]. У мышей с дефицитом эндотелиальной NOS была зафиксирована высокая частота тромботической микроангиопатии почечных клубочков с интракапиллярными отложениями vWF, тромбозами капилляров, мезангиальными депозитами vWF и мезангиолизисом [176]. Нарушение функции почек по сообщениям отдельных авторов также сопровождалось ростом активности vWF в плазме [57, 221].
Активация плазменно-коагуляционного гемостаза у больных ХСН тесно связана со стимуляцией первичного тромбоцитарного гемостаза и является его продолжением. Формирование стабильного тромба происходит после воздействия на тромбоцитарно-фибриновый сгусток XII фактора, который активируется одновременно с преобразованием фибриногена в фибрин под влиянием тромбина [5, 18, 276]. Начало работы системы коагуляции активируется двумя путями: «внешним» и «внутренним» [5, 18, 76, 106, 276]. Однако такое деление процессов носит условный характер, так как оба пути тесно связаны между собой [101]. «Внешняя» инициация коагуляции происходит при проникновении в кровоток TF, время необходимое для образования фибрина по этому пути около 15 сек. [18, 76, 88]. «Внутренний» механизм срабатывает при отсутствии значительного повреждения тканей, например, при контакте с субэндотелиальным коллагеном [18, 25, 108]. «Внутренний» механизм коагуляции приобретает особое значение при патологии сосудистых стенок, в частности при ХСН, так как постоянная активация коагуляционного гемостаза по этому пути может значимо увеличивать риск тромботических инцидентов [106].
Оценка выраженности клинической симптоматики ХСН
Программа обследования пациентов строилась согласно с Национальными рекомендациями по диагностике и лечению сердечной недостаточности [60] и рекомендациями ВНОК и Научного общества нефрологов России посвященными функциональному состоянию почек [91]. Перед проведением комплексного обследования всем выполняли общий анализ крови, общий анализ мочи, ЭКГ исследование. При наличии патологии мочевого осадка (лейкоцитурия, гематурия, цилиндрурия) больные в исследование не включались.
На гемостазиологическое исследование направлялась венозная кровь, полученная при пунктировании кубитальной вены утром натощак с помощью специализированных вакуумных систем «Vacuette», содержащих 0,105 М цитрата натрия. Забор крови производился без накладывания жгута выше места венепункции. Полученный материал в теплом виде в течение 60 минут с момента взятия доставлялся в лабораторию. Оценка толерантности к физическим нагрузкам и установление функционального класса ХСН по NYHA производилось с помощью теста 6 минутной ходьбы, который проводился по стандартному протоколу. Производилось измерение расстояния, которое пациент преодолевал за 6 минут ходьбы в максимальном для него темпе. В случае необходимости отдыха время, потраченное пациентом на вынужденную паузу, включалось в отведенные для теста 6 минут. Полученные результаты оценивались следующим образом: нет ХСН – пройдено более 551 м, ФК I – пройдено 426-550 м, ФК II – пройдено 301-425 м, ФК III – пройдено 151-300 м, ФК IV – пройдено менее 150 м. Клиническая выраженность симптомов ХСН оценивалась на основании данных полученных в ходе объективного осмотра по Шкале Оценки Клинического Состояния (ШОКС) при ХСН в модификации В.Ю. Мареева (2000) [60]. Перечень параметров, по которым производилась оценка, и их градация представлены в таблице 1. Биохимическое исследование сыворотки проводилось c определением концентрации мочевины (ферментативно-колориметрический метод, референсные значения 3,33-8,32 ммоль/л), креатинина (фотометрическо-колориметрический метод оценки кинетики реакции с пикриновой кислотой по Jaffe), натрия и калия (ионселективным методом, референсные значения для натрия 136-146 ммоль/л, для калия 3,4-5,1 ммоль/л), глюкозы (ферментативно-колориметрическим методом, референсные значения 3,3-6,0 ммоль/л), общего белка (биуретовая реакция, референсные значения 65-80 г/л), холестерина (ферментативно-колориметрический метод, референсные значения 3-5,2 ммоль/л). Анализы производились в соответствии с общепринятыми требованиями. Согласно стратификации факторов сердечно-сосудистого риска [92] концентрацию креатинина в сыворотке крови считали нормальной у мужчин в диапазоне 80-115 мкмоль/л, у женщин - 53-97 мкмоль/л. Легким повышение концентрации креатинина считали у мужчин в диапазоне 116-132 мкмоль/л, у женщин - 98-123 мкмоль/л. Значительно повышенной концентрацию креатинина сыворотки считали у мужчин 132 мкмоль/л, у женщин 123 мкмоль/л. При динамической оценке уровня креатинина значимым считалось изменение концентрации более 5 мкмоль/л. Расчет СКФ проводился по формуле СKD-EPI (2009 г., в модификации 2011 г.) [62]: СКФмуж=141 х(0,993)Возрастх( Креатинин сыворотки, мг/дл/0,9)0 412, если концентрация креатинина сыворотки 80 мкмоль/л; СКФмуж=141 х(0,993)Возрастх( Креатинин сыворотки, мг/дл/0,9)1 210, если концентрация креатинина сыворотки 80 мкмоль/л; СКФжен=144х(0,993)Вюрастх(Креатинин сыворотки, мг/дл/0,7)"0 328, если концентрация креатинина сыворотки 62 мкмоль/л; СКФжен=144х(0,993)Вюрастх(Креатинин сыворотки, мг/дл/0,7)"1 210, если концентрация креатинина сыворотки 62 мкмоль/л где СКФмуж - скорость клубочковой фильтрации у мужчин, СКФжен - скорость клубочковой фильтрации у женщин, Креатинин сыворотки - концентрация креатинина в сыворотке крови у обследуемого. Формула стандартизирована по площади поверхности тела и результаты расчета СКФ представлены в мл/мин/1,73 м2. Пересчет концентрации креатинина, выраженный в мг/дл производился по формуле: Креатинин (мг/дл)=креатинин (мкмоль/л)/88,45 Согласно классификации ХБП [62] СКФ 90 мл/мин 1,73 м2 считали высокой или оптимальной, СКФ в диапазоне 60-89 мл/мин 1,73 м2 - слегка сниженной, СКФ 59-30 мл/мин 1,73 м2- умеренно сниженной.
Определение концентрации альбумина производилось в первой утренней порции мочи методом иммуноферментного анализа (ИФА) набором Micro-Albumin фирмы «Orgentec». При этом согласно классификации альбуминурии [62, 139, 231, 285, 190] оптимальной считали концентрацию альбумина в моче менее 10 мкг/мл, высоко-нормальной – 10-20 мкг/мл, высокой - 20-200 мкг/мл. Отобранные образцы подвергались замораживанию и хранились при температуре -24 градуса по Цельсию, прежде чем были проанализированы. Срок хранения образцов составлял от 1 месяца до 1 года. В последующем при проведении ИФА все образцы были разморожены и тщательно перемешаны. Повторно замороженные образцы анализу не подвергались [180]. Ультразвуковое исследование почек проводилось полипозиционно на аппарате Acuson Aspen конвексным датчиком с частотой 2,5-5,0 мГц. Определялся размер почек (длина, ширина, толщина), вычислялся ПС-индекс (отношение толщины паренхимы к ширине почечного синуса), оценивались ультразвуковые морфологические особенности почек (наличие конкрементов, кист, опухолей, дистопии почек) [54]. Оценка структуры и функции сердца проводилось на основании данных, полученных в ходе эхокардиографического исследования на аппарате Ultrasonix OP фазовым датчиком с частотой 2,5-3,5 мГц в М-модальном, двумерном и допплеровском режимах. Производилось измерение толщины межжелудочковой перегородки (ТМЖП, см) и задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ, см) в диастолу, определяли конечный диастолический (КДР, см) и конечный систолический (КСР, см) размеры левого желудочка. Рассчитывалась фракция выброса левого желудочка (ФВ, %) по Симпсону. Систолическую дисфункцию диагностировали при ФВ 50% [93]. Масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ, г) рассчитывалась по формуле Devereux R. [165]: ММЛЖ=1,04х{(ТМЖП+ТЗСЛЖ+КДРлж)3 - КДРЛЖ3} - 13,6 Индекс массы миокарда (ИММ, г/м2) рассчитывали как отношение массы миокарда левого желудочка к площади поверхности тела (BSA, м ): ИММ=ММЛЖ/ BSA Гипертрофией миокарда левого желудочка считался ИММ у мужчин более 125 г/м2, у женщин более 110 г/м2 [239]. Показатель площади поверхности тела (BSA) определяли по формуле Gehan and George [191]: BSA= 0,0235 x m0,51456x h0,42246 , где m - масса тела в килограммах, h - рост в сантиметрах.
Азотовыделительная функция почек и скорость клубочковой фильтрации
В общей группе больных ХСН ишемического генеза (n=82) уровень сывороточного креатинина составлял 101[92-113] мкмоль/л, статистически и клинически значимо превышая значения аналогичного показателя в группе контроля (робщ-к=0,000008). Согласно стратификации факторов сердечнососудистого риска [92] нормальные значения уровня креатинина были зафиксированы у 57 (70%) больных, незначительно повышенные (не более 123 мкмоль/л у женщин и не более 132 мкмоль/л у мужчин) - у 20 (24%) больных и значительно повышенные (более 123 мкмоль/л у женщин, более 132 мкмоль/л у мужчин) - у 5 (6%) больных (рисунок 7).
Было установлено, что уровни концентрации сывороточного креатинина в подгруппах больных с I-II ФК ФК и с III-IV ФК статистически значимо превышали величину данного показателя в «контроле» (рк-1=0,00004, рк-2=0,0002), однако при этом значимых различий между подгруппами больных не выявлялось (p1-2=0,2956). Концентрация мочевины сыворотки крови в целом у больных ХСН была выше по сравнению с контрольной группой (робщ-к=0,0023). Значения содержания мочевины выше верхней границы референтного интервала среди больных ХСН были выявлены у 15 (18%) больных. Минимальное значение концентрации мочевины в сыворотке крови в общей группе больных ХСН составило 3,2 ммоль/л, максимальное - 11,3 ммоль/л. Оценка содержания мочевины в сыворотке крови у больных ХСН ишемического генеза в зависимости от ФК продемонстрировала более высокие значения показателя в подгруппе больных с III-IV ФК по сравнению с «контролем» (рк-2=0,0009) и больными из подгруппы с I-II ФК (p1-2=0,0205). Необходимо отметить, что в паре подгрупп «больные с III-IV ФК» и « больные с I-II ФК» различия не достигали уровня статистической значимости, но отчетливая тенденция к росту показателя по мере увеличения ФК ХСН прослеживалась (p1-2=0,0205).
Исследование ранговых корреляций по Спирмену у больных ХСН ишемического генеза выявило умеренные положительные корреляционные связи креатинина с возрастом (r=0,33, р=0,0024, n=82) и концентрацией мочевины (r=0,34, p=0,0102, n=82), слабые положительные - с КДР ЛЖ (r=0,23, p=0,0477, n=82), с индексом массы миокарда ЛЖ (r=0,27, p=0,0181, n=82). Корреляционной связи концентрации креатинина в сыворотке с ФВ ЛЖ не прослеживалось. Уровень мочевины в сыворотке крови у больных коррелировал с возрастом (r=0,35, p=0,008, n=82), с индексом массы миокарда ЛЖ (r=0,40, p=0,0033, n=82), ФВ ЛЖ (r=-0,35, p=0,0098, n=82). Таким образом, у больных ХСН ишемического генеза выявляется ухудшение азотовыделительной функции почек. При этом выраженность ренальных нарушений усугубляется с увеличением ФК ХСН, возраста больных и степени ремоделирования миокарда. СКФ, признанная более точным критерием, характеризующим функцию почек, у исследуемых больных с ХСН ишемического генеза в целом составляла 65,2 [59,0-76,3] мл/мин 1,73 м2 и была статистически значимо ниже, чем в контрольной группе (робщ-к=0,0007). Нормальный уровень СКФ (более 90 мл/мин 1,73 м2) был выявлен лишь у 1 (1%) больного. У 59 (72%) пациентов СКФ была слегка снижена (до уровня 89-60 мл/мин 1,73 м2). У 22 (27%) больных выявлялось умеренное снижение (до 59-34 мл/мин 1,73 м2) СКФ, что соответствовало уровню, характерному для 3 стадии ХБП [62, 213]. Минимальная СКФ в группе больных составляла 34 мл/мин 1,73 м2. Различия СКФ у больных 1-ой подгруппы с I-II ФК ХСН и 2-ой подгруппы с III-IV ФК ХСН не достигали уровня статистической значимости, но тенденция снижения показателя с ростом функционального класса болезни прослеживалась (p1-2=0,069). Легкое (60 мл/мин 1,73 м2) снижение СКФ у больных с I-II ФК было выявлено у 40 (70%) обследованных, умеренное (СКФ 60 мл/мин 1,73 м2) - у 16 (28%) обследованных. У больных во 2-ой подгруппе с III-IV ФК легкое снижение СКФ наблюдалось у 14 (56%) обследованных и умеренное – у 11 (44%) обследованных. Только 1 пациент из группы больных с ХСН I-II ФК имел СКФ90 мл/мин 1,73 м2, среди больных с III-IV ФК лиц, имеющих нормальный уровень СКФ, не оказалось (рисунок 8). Корреляционный анализ показал, что СКФ имела слабую отрицательную корреляцию с уровнем мочевины сыворотки крови (r=-0,246, p 0,05, n=82) и ФК ХСН (по NYHA) (r=-0,25, p 0,05, n=82) и положительную - с концентрацией гемоглобина (r=0,28, p 0,05, n=82), гематокритом (r=0,24, p 0,05, n=82). Таким образом, у больных с ХСН ишемического генеза имеются признаки нарушения работы почек, проявляющиеся снижением азотовыделительной и фильтрационной функций. Выраженность этих изменений зависит от многих факторов, в том числе от функционального класса сердечной недостаточности: более значительные нарушения выявлены у больных с III-IV ФК ХСН (NYHA). Анализ концентрации альбумина в первой утренней порции мочи показал, что уровень альбуминурии в общей группе больных ХСН ишемического генеза (n=82) статистически значимо не отличался от «контроля» (робщ-к=0,2947) и составлял 3,15 [1,35-8,29] мкг/мл (таблица 6). Минимальное значение альбуминурии среди больных ХСН составляло 0,17 мкг/мл, максимальное – 93,12 мкг/мл. Высоконормальная (10-20 мкг/мл) концентрация альбумина в моче была обнаружена у 12 (15%) пациентов, у 4 (5%) больных концентрация альбумина в моче была высокой ( 20 мкг/мл), у остальных 66 (80%) больных из группы исследования альбуминурия была оптимальной ( 10 мкг/мл) (рисунок 10).
Исследование уровня альбуминурии в зависимости от ФК ХСН показало, что чем выше функциональный класс, тем более выражена альбуминурия. Так если в 1 подгруппе больных с I-II ФК ХСН статистически значимой разницы с контролем не установлено (рк-1=0,3671), то во 2-ой подгруппе больных с III-IV ФК ХСН была обнаружена более высокая концентрация альбумина в первой утренней порции мочи – 7,77 [1,95-16,79] мкг/мл (рк-2=0,0172) (рисунок 11). Для уточнения факторов, оказывающих влияние на выраженность альбуминурии у больных ХСН ишемического генеза, все пациенты были разделены на 2 группы: с концентрацией альбумина в моче 10 мкг/мл (n=66) и с концентрацией альбумина 10 мкг/мл (n=16) (таблица 7). Подгруппы по своему возрастному составу были однородны (р=0,1249), кроме того они статистически значимо не отличались друг от друга концентрацией сывороточного креатинина и уровнем СКФ (ркреатинин=0,5718, рСКФ=0,6528). Сравнительная оценка таких клинических показателей, как конечный диастолический размер ЛЖ (p=0,0015), конечный систолический размер ЛЖ (р=0,0030), индекс массы миокарда ЛЖ (p=0,0009) продемонстрировала их более высокие значения в подгруппе пациентов с повышенной альбуминурией (10 мкг/мл). Кроме того у больных этой подгруппы была ниже фракция выброса ЛЖ (р=0,0057) и ярче выраженность клинической симптоматики сердечной недостаточности с более высоким суммарным баллом по ШОКС (р=0,0003). Было установлено, что повышенная альбуминурия ассоциировалась у больных ХСН с другими метаболическими нарушениями. Так подгруппа больных с альбуминурией 10 мкг/мл отличалась от подгруппы больных с оптимальной альбуминурией ( 10 мкмоль/л) большей концентрацией мочевины (р=0,0122) и меньшим уровнем холестерина (р=0,00005) в сыворотке крови.
Особенности состояния плазменно-коагуляционного гемостаза, антикоагулянтной и фибринолитической систем
Сравнительные характеристики плазменно-коагуляционного звена гемостаза, антикоагулятной и фибринолитической систем у исследуемых больных с ХСН и представителей контрольной группы отражены в таблице 11. При анализе таблицы было установлено, что результаты стандартных коагуляционных тестов (индекс АПТВ, протромбин по Квику, МНО), не выходили за рамки референсных значений, как в контрольной группе, так и в группе больных, и при парном сопоставлении существенно не отличались друг от друга в обеих группах. Уровень фибриногена в плазме у больных ХСН был чуть выше, чем в контрольной группе, однако эти различия не достигали уровня статистической значимости, а носили характер тенденции (р=0,0732).
Концентрация фибриногена от 1 до 2 г/л выявлялась у 12 человек, из них II ФК ХСН имел 8 человек, III ФК ХСН – 3 человека, IV ФК ХСН – 1 человек. Фибриноген более 4 г/л диагностирован у 13 человек, у 6 из которых был II ФК ХСН, у 7 – III ФК ХСН. В контрольной группе у 1 человека концентрация фибриногена плазмы крови была больше, чем значение верхнего референсного интервала и у 1 – меньше, чем значение нижнего референсного интервала.
Гепарин-кофакторная активность антитромбина среди больных ХСН была ниже, чем среди лиц группы контроля (р=0,0068), но тем не менее оставалась в рамках допустимых физиологических колебаний показателя. Снижение гепарин-кофакторной активности антитромбина менее 75% наблюдалось у 6 больных (2 чел. с I ФК, 3 чел. со II ФК, 1 чел. с III ФК и 1 чел. с IV ФК). Превышение верхней границы референсного интервала по данному показателю не было зарегистрировано ни у одного больного. Маркеры тромбинемии и активации фибринолиза (РФМК и Д-димер) у больных ХСН в части случаев превышали физиологическую норму и были достоверно выше значений этих показателей в группе контроля (ррфмк=0,0010, рд-димер=0,000064). 28 пациентов имели уровень Д-димера, превышающий верхнюю границу референсного интервала. В контрольной группе таких лиц не оказалось. У 51 больного ХСН значения РФМК превышали верхнюю границу «нормы» и у 3 человек были более 10 мкг/100 мл. В контрольной группе повышенный уровень (не более 5 мкг/100 мл) РФМК был отмечен у 8 исследуемых. Таким образом, у больных ХСН нами были выявлены умеренные гиперкоагуляционные сдвиги в виде персистирующей тромбинемии, снижения антикоагулянтного потенциала и компенсаторной активации системы фибринолиза. Результаты сравнительного анализа показателей плазменно коагуляционного гемостаза, антикоагулянтной и фибринолитической систем у больных ХСН в зависимости от ФК по NYHA представлены в таблице 12. Основываясь на данных таблицы, можно выделить 3 показателя (протромбин по Квику, МНО, Д-димер), которые статистически и клинически значимо различались в изучаемых подгруппах. Наименьшие значения протромбина у больных ХСН были выявлены в подгруппе пациентов с III-IV ФК, наибольшие – в подгруппе больных с I-II ФК. Величина протромбина у представителей контрольной группы была больше, чем у пациентов с III-IV ФК, но меньше, чем с I-II ФК (рисунок 15). В отношении МНО итоги сравнительного анализа были противоположными. Наибольшие значения МНО выявлялись у больных с III-IV ФК ХСН, наименьшие - у больных с I-II ФК ХСН и у представителей группы контроля. Величина МНО у больных с I-II ФК и у лиц контрольной группы была одинаковой. Такие колебания значений протромбина и МНО в зависимости от ФК ХСН указывают на наличие дисбаланса в системе гемостаза, возможно, за счет нарушения синтеза факторов протромбиназного комплекса в печени. У больных с начальными стадиями сердечной недостаточности преобладает гиперкоагуляция, которая затем, вероятно, в результате дистрофических изменений в печени и других внутренних органах сменяется гипокоагуляцией. Рост концентрации Д-димера (рисунок 15) с увеличением ФК ХСН свидетельствовал об углублении гемостазиологических нарушений у обследованных больных по мере прогрессирования заболевания: активации процессов свертывания крови с образованием фибрина и на этом фоне компенсаторной интенсификации фибринолиза. Величины остальных изучаемых показателей (индекс АПТВ, гепарин-кофакторная активность антитромбина, РФМК) статистически значимо не отличались при парном сравнении в обеих подгруппах больных, но отличались при этом от значений показателей контрольной группы, демонстрируя гиперкоагуляционный изменения в плазме у пациентов с ХСН.
Выявленные нарушения в системе гемостаза в виде смены тенденций от гиперкоагуляции у больных с I-II ФК ХСН к гипокоагуляции и активации фибринолиза у больных с III-IV ФК ХСН можно квалифицировать, как признаки хронического диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, выраженность которого усиливается в результате прогрессирования сердечной недостаточности. Корреляционный анализ показателей гемостаза с общеклиническими характеристиками обнаружил у обследованных больных следующее: наиболее значимые корреляции показателей плазменно-коагуляционного гемостаза прослеживались по отношению к увеличению размеров печени и наличию отечного синдрома. Размер печени, определяемый при объективном осмотре, коррелировал с протромбином (r=-0,52, p=0,0000001) и с МНО (r=0,50, p=0,000002). Выраженность отечного синдрома также была связана с протромбином (r=-0,47, p=0,000007), с МНО (r=0,43, p=0,00005). Необходимо отметить, что со степенью увеличения печени коррелировали и другие лабораторные показатели, определяемые в крови у больных, в том числе уровень общего белка (r=-0,29, p=0,0126), холестерина (r=-0,28, p=0,0157), гемоглобина (r=-0,28, p=0,0145), билирубина (r=0,35, p=0,0031). С отечным синдромом прослеживались взаимосвязи у холестерина (r=-0,32, p=0,0050, n=82), гемоглобина (r=-0,30, p=0,0092, n=82), билирубина (r=0,39, p=0,0008, n=82). Обнаруженные корреляции подчеркивают важность гепато-ренальных взаимодействий и указывают на возможное развитие сочетанной печеночно-почечной дисфункции по мере утяжеления клинической картины сердечной недостаточности. Интересной находкой оказались слабые положительные корреляции Д димера с клиническими симптомами, возникающими у больных при декомпенсации сердечной недостаточности. Д-димер коррелировал с патологической прибавкой в весе больных (r=0,29, p=0,0084), набуханием шейных вен (r=0,29, p=0,0083), распространенностью хрипов в легких (r=0,24, p=0,0015). То есть усиление признаков левожелудочковой недостаточности, в виде застоя по малому кругу кровообращения, повышения венозного давления способно провоцировать активацию плазменного гемостаза и системы фибринолиза. В отношении РФМК таких связей установлено не было.
Кроме того, протромбин умеренно отрицательно коррелировал с возрастом (r=-0,33, р=0,0062, n=82), с ФК ХСН (по NYHA) (r=-0,40, р 0,05, n=82) и умеренно положительно коррелировал с уровнем холестерина в сыворотке крови(r=0,33, р=0,009441, n=82). МНО слабо положительно было связано с возрастом (r=0,27, р=0,0233, n=82), умеренно c ФК ХСН (r=0,37, p 0,05, n=82), слабо отрицательно с уровнем холестерина в сыворотке крови (r=0,29, p=0, 02255, n=82). Концентрация Д-димера в плазме умеренно коррелировала с возрастом (r=0,33, p=0,0062, n=82), ФК ХСН (по NYHA) (r=0,29, р 0,05, n=82), c холестерином (r=-0,26, p=0,0220, n=82). Слабые корреляции прослеживались у фибриногена с уровнем общего белка (r=0,26, р=0,0444, n=82), концентрацией общего холестерина (r=0,27, р 0,05, n=82). РФМК, как и предыдущие показатели, умеренно коррелировал с возрастом (r=0,34, р=0,0048; n=82), слабо – с холестерином (r=0,30, р=0,0235, n=82). Среди показателей плазменно-коагуляционного гемостаза связи с эхокардиографическими характеристиками прослеживались у протромбина и МНО. Протромбин коррелировал с КСР ЛЖ (r=-0,30, р=0,0163, n=82), с КДР ЛЖ (r=-0,32, р=0,0118, n=82), ИММ ЛЖ (r=-0,31, р=0,0127, n=82) и с ФВ ЛЖ (r=0,35, р=0,00412, n=82). МНО коррелировало с КСР ЛЖ (r=0,36, р=0,0033, n=82), с КДР ЛЖ (r=0,26, р=0,0390, n=82) и ФВ ЛЖ(r=-0,28, р=0,0256, n=82). Таким образом, обнаруженные корреляции свидетельствуют о мультифакторных влияниях на систему плазменно-коагуляционного гемостаза, включая метаболические нарушения, возрастные изменения, гемодинамическую перестройку.
![Состояние молочных желез и их протоков у женщин с гиперпролактинемией различного генеза и нормопролактинемической галактореей [Электронный ресурс]](/i/i/4237/189877.png "Состояние молочных желез и их протоков у женщин с гиперпролактинемией различного генеза и нормопролактинемической галактореей [Электронный ресурс] Сергеева Наталья Ивановна")
