Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1. Пролактин. Продукция. Регуляция. Полиморфизм 11
1.2. Биологические эффекты пролактина 21
1.3. Влияние пролактина на метаболические процессы 27
ГЛАВА 2. Материалы и методы
2.1. Общая характеристика больных 42
2.2. Критерии исключения 43
2.3. Методы исследования 44
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований
3.1. Результаты исходного обследования пациенток
3.1.1. Клиническая характеристика больных и состояния репродуктивной системы 51
3.1.2. Результаты исследования показателей жирового обмена 57
3.1.3. Результаты исследования показателей костного метаболизма ...67
3.2. Результаты динамического обследования пациенток через 6-12
месяцев лечения агонистами дофаминовых рецепторов 3.2.1. Клиническая характеристика больных 74
3.2.2. Результаты исследования показателей жирового обмена 76
3.2.3. Результаты исследования показателей костного метаболизма...82
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов 87
Выводы 100
Практические рекомендации 102
Список литературы
- Биологические эффекты пролактина
- Влияние пролактина на метаболические процессы
- Критерии исключения
- Результаты исследования показателей костного метаболизма
Биологические эффекты пролактина
Известно, что форма с мМ 23 кД обладает значительной скоростью ответа на стимуляцию. В ряде исследований показано повышение ее концентрации через 15-30 минут после введения стимуляторов (метоклопрамида, тиролиберина), в то время как уровень big-big PRL повышается примерно через 60-120 минут (4,5,6,11).
При нормопролактинемии и при гиперпролактинемии обычно преобладает низкомолекулярная форма ПРЛ с мМ 23 кД, который и обеспечивает его основные биологические свойства. Степень активности вмПРЛ считается значительно более низкой, чем нмПРЛ.
Продукция пролактина гипофизом не является единственным источником гормона. Ряд проведенных исследований доказывает, что существует внегипофизарная продукция пролактина. При анализе состояния гипофизэктомированных крыс, Nagy и соавторами (1991), было выявлено, сохранение продукции пролактина у этих животных после операции на уровне 20 %, а затем увеличение ее до 50% (177). Имеются данные о том, что ген пролактина экспрессирован в различных тканях мозга, децидуальной оболочке, миометрии, слезных железах, слизистой оболочке кишечника, надпочечниках, проксимальных канальцах почек, тимусе, селезенке, оболочке фибробластов, лимфоидных клетках костного мозга, в потовых железах (126,37). В исследованиях Clements и соавторов (1983) было показано, что ПРЛ, синтезируемый децидуальными клетками эндометрия аналогичен гипофизарному пролактину, в ткани злокачественных опухолей гормон представлен как гликозилированной, так и негликозилированной формам (60). Секреция ПРЛ контролируется сложной системой классических эндокринных, паракринных и аутокринных механизмов (35,41,92,115,216,227,228,229,230). Основное ингибирующее влияние на продукцию пролактина осуществляется гипоталамусом посредством дофаминергического действия (157,173). Дофамин, секретируемый окончаниями пептидергических нейронов аркуатного ядра, в присутствии дофаминсинтезирующих ферментов, таких как тирозингидроксилаза и ДОФА-декарбоксилаза, взаимодействует с Д2 рецепторами лактотрофов. Через цепь внутриклеточных посредников, ингибируется экзоцитоз пролактин-содержащих гранул, что приводит к увеличению цитоплазматического пула секреторных гранул и подавлению по механизму отрицательной обратной связи транскрипции hPRL-гена (2,37). Помимо этого, секреция пролактина угнетается дофаминергическими агонистами (1-дофа, апоморфин, бромкриптин), серотониновыми антогонистами (метизергид), а также ГАМК, гонадотропин-ассоциированным пептидом (ГАП), адреналином, норадреналином, прогестероном и т.д. В последнее время, этот список расширился (83,84,149,152). По данным, полученным в 2001 году Okatani Y и соавторами, при исследовании влияния экзогенного мелатонина (2 и 20 мкгм/мл) наблюдалось достоверное снижение продукции пролактина (180,181,182). Toufexis DJ и соавторы, а также Woodside В и соавторы в 2002 году показали, что хроническое введение нейропептида Y (NPY) и его агонистов достоверно снижает продукцию ПРЛ посредством активации специфических NPY1 - рецепторов. При этом агонисты Y2 -рецепторов (NPY13-36) не имеют влияния на функцию лактотрофов (221,220,236). Стимулирующее влияние на секрецию ПРЛ принадлежит тиротропин-рилизинг-гормону (ТРГ), вазоактивному интестинальному пептиду (ВИП), гонадотропин-релизинг гормону (ГнРГ), серотонину, гистамину, ангиотензину II, субстанции Р, галанину, нейротензину и ряду других пептидов, содержащихся в центральной нервной системе (37,141,227).
ТРГ, по данным Vargas MA, Cisneros М. (2002), усиливает продукцию и выброс ПРЛ в культуре нормальных и опухолевых гипофизарных клеток. Это происходит посредством воздействия на изолированные специфические ТРГ-рецепторы мембраны лактотрофов, с усилением активности кальциевых каналов L-типа (LCC) и активизацией Са/калмодулин-зависимой белковой киназы. В свою очередь высвобождение ТРГ инактивируется специфическими ферментами - эктопептидазой, пироглутамиловой аминопептидазой II (РРИ), содержащимися в мозгу и лактотрофах (223,224). Чувствительность лактотрофов к тиролиберину повышает фактор роста фибробластов. По данным Lewis MD, Ham J. (2002) к повышению продукции пролактина также приводит эпидермальный фактор роста (EGF)(144). Как указано выше избирательным для ПРЛ стимулирующим эффектом обладает ВИП, который синтезируется клетками гипофиза и обнаружен в гипоталамо-гипофизарной портальной крови (27,141). По данным Zhu ВС, Han JH, Chiocchio SR (1999) у животных введение ВИП сопровождается достоверным повышением продукции пролактина, причем, наибольший подъем имеет место у самцов и лактирующих крыс (243). В их экспериментах пассивная иммунонейтрализация с анти-ВИП антисывороткой частично подавляла ответ ПРЛ на кормление, стресс и другие стимулы.
При исследованиях Мс Manus (2002) введение ГнРГ овариоэктомированным кобылам приводило к значительному повышению уровня пролактина через 6 часов. При введении ГнРГ, in vitro, в систему человеческой моноклональной клеточной культуры, также наблюдалось высвобождение ПРЛ (158,198).
Влияние пролактина на метаболические процессы
Общеклиническое обследование включало в себя сбор анамнеза, выявление жалоб, проведение объективного клинического, лабораторного и инструментального обследования, гинекологический осмотр, с применением ультразвукового сканирования. Все пациентки, в зависимости от уровня пролактина, были разделены на 2 группы: первую группу (п=44) составили женщины с уровнем пролактина от 3000 мЕд/л и более (61%), вторую группу (п=28) - женщины с уровнем пролактина от 1400 до 3000 мЕд/л (39%).
По данным анамнеза, манифестация заболевания в первой группе наступала несколько раньше, чем в группе 2 (табл.5).
В обеих группах с одинаковой частотой (в 25% случаев) заболевание начиналось вторичной аменореей, при этом первичная аменорея как первый симптом заболевания наблюдалась только у пациенток первой группы (11%). В этой же группе 9% пациенток жаловались на бесплодие на фоне сохранного менструального цикла. Лакторея в качестве первой жалобы встречалась во второй группе в 36% слечаев, в первой группе - в два раза реже. Увеличение массы тела не связанное с изменением пищевого поведения, как первый симптом наблюдалась в обеих группах (в 9% - в первой и в 7% - во второй).
В 25% случаев в обеих группах развитию заболевания предшествовал стресс, в 20 и 25% соответственно - беременность. Жалобы пациенток суммированы в таблице 1. Таблица 5. Клинико-анамнестические показатели пациенток. Клинические проявления ГП Группа 1 (п=44) ПРЛ 3000мЕд/л Группа 2(п=28)ПРЛ 3000мЕд/л % п % п Жалобы при манифестации заболевания:Олиго/опсоменорея Аменорея I Аменорея II Лакторея Бесплодие Увеличение веса Уменьшение веса Головные боли 39 1125 18 9 95 2 1751184421 460 2536 0 70 7 1307100202 Предполагаемый провоцирующий фактор:чмтСтресс Беременность:Родым/аборт внематочная беременность тяжелая инфекция 16252016220 71197110 112525183,53,57 3 7 7 5 1 1 2 Клинические проявления заболевания при первичном обследовании:Аменорея I Аменорея II Олиго/опсоменорея Лакторея:+ ++-Н-+Имели половую жизнь:с контрацепцией: Бесплодие: первичноевторичноеУвеличение веса на фоне заболевания Головная боль 16 7 0 0 30 50 14 5 36 10 34 89 25 10 11 3 11 48 21 13 23 10 3 4 1 28 86 24 0 12 3 22 62 13 17 38 9 5 17 4 30 75 21 25 57 16
Боли в спинеГирсутизмСужение полей зрения 52 23 46 13 9 14 4 7 3,6 - статистически значимая разница между группами (р 0,05)
При первичном осмотре у пациенток обеих групп были выявлены клинические признаки гипогонадизма, подтвержденные впоследствии результатами гормонального исследования крови и данными ультразвукового сканирования органов малого таза. На момент осмотра нарушение менструального цикла различной степени наблюдалось у 95% пациенток в группе 1 и у 86% пациенток группы 2, причем в первой группе эти нарушения были достоверно более длительными (5,5±0,6 лет относительно 3±0,8 лет, р 0,05) (табл.7). Первичная аменорея наблюдалась только у пациенток этой группы и сопровождалась наиболее выраженным половым инфантилизмом. Олиго/опсоменорея наблюдалась во второй группе достоверно чаще, чем в первой (36% против 11%) (р 0,05). Вторичная аменорея наблюдалась у 68 и 50% пациенток 1 и 2 групп соответственно. Следует отметить, что в 5% случаев в первой группе и в 14% случаев во второй группе нарушений менструального цикла не наблюдалось. Галакторея наблюдалась у пациенток обеих групп почти с одинаковой частотой (77% и 89% случаев соответственно) и почти равной продолжительностью.
Сильные головные боли беспокоили в равной степени пациенток обеих групп (57%), так же как и боли в спине (в 52%» и 47%). Гирсутизм средней степени встречалось в 20 и 14% случаев. При анализе размера аденом гипофиза, получены данные, свидетельствующие о достоверной прямой статистической зависимости уровня ПРЛ и максимального диаметра опухоли (р 0,05) (табл.6). При офтальмологическом обследовании у 7 женщин (16%) из 1 группы и 1 женщин второй группы (3,6%) была выявлена битемпоральная гемианопсия различной степени. Клинико-лабораторные данные обследования пациенток суммированы в таблицах 5 и 6. Таблица 6. Клинико-лабораторные показатели пациенток с ГП в зависимости от уровня пролактина
При анализе гормональных показателей крови выявлено достоверное подавление продукции ЛГ и ФСГ на фоне гиперпролактинемии в сравнении с контролем, причем прослеживалась достоверная прямая корреляция с уровнем пролактина (Р 0,05) (табл.7). При этом уровень эстрадиола в крови был в пределах нормы у 87% пациенток первой группы и 89% пациенток второй группы. Достоверной статистической связи с уровнем пролактина не наблюдалось (г=-0,2; р 0,05). Но при сравнении с контрольной группой выявлено достоверное снижение уровня эстрадиола у пациенток с выраженной ГП (р 0,05), чего не наблюдалось во второй группе.
Анализ зависимости уровня тестостерона от уровня ПРЛ показал достоверную обратную статистическую связь (г=-0,62; р 0,05). Повышение уровня пролактина до 2500-6000 мЕд/л сопровождалось повышением уровня тестостерона в сыворотке крови, а более высокой ГП соответствовал более низкий уровень Ts (рисЛ). 4.5
При исследовании пролактин-связывающей способности крови, было выявлено повышение этого показателя у 19% пациенток 1 группы (в среднем в 2 раза) и у 23% пациенток 2 группы (в среднем на 38%). Из них 33% в первой и 60% во второй группах имели аменорею, 33 и 80% - имели лакторею, у 70% и 40% наблюдалось бесплодие; 64% предъявляли жалобы на увеличение веса на фоне заболевания, в среднем на 4,8 кг, но ИМТ этих пациенток, в среднем не выходил за границы нормы (23±1 кг/м2).
Критерии исключения
Известно, что на фоне ГП наблюдается повышение веса пациенток и снижение ИМТ на фоне лечения, но данные по исследованию патогенеза этих нарушений малочисленны (229). Также противоречивы данные относительно влияния ГП на липидный спектр крови пациенток репродуктивного возраста (141, 123). Состояние костной ткани на фоне ГП достаточно хорошо изучено в последние годы, но некоторые вопросы патогенеза остаются открытыми. Предполагается, что механизм костных потерь на фоне гиперпролактинемии аналогичен постменопаузальному остеопорозу, но результаты последних отечественных и зарубежных исследований противоречивы.
Целью проведенного исследования являлось выявление особенностей нарушения жирового обмена на фоне ГП и его сопоставления с алиментарным ожирением, выявление патогенетических механизмов остеопенического синдрома на фоне ГП, а также оценка эффективности терапии агонистами дофаминовых рецепторов относительно коррекции выявленных нарушений.
В соответствии с целью исследования наблюдалось 72 женщины репродуктивного возраста с пролактинсекретирующими опухолями гипофиза.
Для выявления зависимости имеющихся нарушений от уровня пролактина пациенток разделили на группы: 1 группа - с уровнем пролактина от 3000 до 64000 мЕд/л и 2 группа - с уровнем от 1400 до 3000 мЕд/л. Анализ клинико-анамнестических данных показал, что гиперпролактинемия более 3000 мЕд/л сочетается с опухолями гипофиза достоверно большего размера 16,5± 1,7мм относительно 7,5±0,8мм (р 0,05). Нарушения в оптико-хиазмальной области, в виде битемпоральной гемианопсии различной степени достоверно более часто наблюдалась у пациенток первой группы (в 16% случаев относительно 3,6%). На фоне лечения агонистами дофамина отмечена достоверная положительная динамика в размерах аденом. За 12 месяцев выявлено уменьшение среднего размера аденом в первой группе на 50% и во второй группе на 25%.
При оценке клинической симптоматики выявлено достоверно более раннее и более тяжелое нарушение репродуктивной системы у пациенток 1 группы: аменорея наблюдалась в 84% случаев, тогда как во 2 группе - в 50% случаев; и была достоверно дольше (6±0,7 лет против 3,2±0,8). Первичная аменорея наблюдалась только среди пациенток 1 группы. Это объясняется достоверно более выраженным подавлением продукции ЛГ и эстрадиола. По данным УЗИ органов малого таза выявлены относительно достоверные признаки большей выраженности инфаншлизма в группе с более высоким уровнем пролактина. При этом через 12 месяцев применения агонистов дофамина восстановление функции репродуктивной системы наблюдалось в 90% случаев. У 33% пациенток (13 пациенток первой группы и 8 пациенток второй группы) на фоне лечения возникла беременность. При этом, в 8 % случаев на фоне лечения агонистами дофамина было отмечено возникновение беременности до нормализации уровня пролактина (ПРЛ = 630-2100 мЕд/л). В общей группе нормализация уровня пролактина к 12-му месяцу лечения наблюдалась в 77% случаев.
В зависимости от степени ГП, 68% женщин отмечали увеличение веса на фоне заболевания в среднем на 12±2 кг. На момент обследования избыточный вес имели 50% женщин (ИМТ = 32±0,1кг/м2). Из них в первой группе 16% женщин имели избыточный вес, 32% - ожирение средней степени, и 2% - тяжелое ожирение. Среди пациенток второй группы избыточный вес наблюдался в 25% случаев (ИМТ 25-29,9 кг/м2), как и ожирение различной степени (ИМТ 30-39,9 кг/м2).
В дальнейшем, с целью исключения влияния ИМТ на все нижеисследованные показатели, при анализе показателей жирового обмена, пациентки с ГП и контрольная группа были разделены на группы, в зависимости от ИМТ. 27 пациенток с нормальным весом составили группу А (возраст 28±1 лет, ИМТ = 21,5±0,4 кг/м2, Прл = 7357± 1521 мЕд/л, динамика веса на фоне заболевания = 3,6±0,8кг), 27 пациенток с избыточным весом -группу В (возраст 30±1,4 лет; ИМТ = 30±1 кг/м2, Прл = 894Ш875 мЕд/л, динамика веса на фоне заболевания =13,4±2,7кг). Для каждой группы была подобрана группа контроля с нормальным уровнем пролактина, соотнесенная по ИМТ (контроль А: ИМТ =22±2 кг/м2, лептин =12,2±3,3 нг/мл, п=10), (контроль В: ИМТ =31,2±3,4 кг/м2, лептин =27±6 нг/мл, п=11).
Анализ результатов исследования состава тела по программе TOTAL BODY показал, что на фоне ГП наблюдается увеличение доли жировой массы (норма до 30%), как у пациенток с повышенным, так и с нормальным ИМТ. Как и предполагалось, все женщины с ГП, страдавшие избыточным весом (группа В) имели достоверное повышение доли жировой массы, относительно допустимой нормы. В среднем, у этих пациенток доля жировой массы превышала норму на 17% (47±1,3%, относительно нормы 25-30%), что было аналогично данным контрольной группы с избыточным ИМТ (контрольная группа В) (45±1,7%). Интересен тот факт, что 72% пациенток с ИМТ 25 кг/м2 (группа А) также имели повышение доли жировой массы на 6% относительно данных соответствующей контрольной группы (34±1,4%, относительно 2 ?±1,5% в контроле) (р 0,05).
При оценке зависимости количества жировой массы (Fat (g)) от уровня Прл, выявлена достоверная прямая корреляция (г=0,49, п=72, р 0,01). Так же имелась достоверная прямая статистическая взаимосвязь между количеством жировой массы, динамикой веса на фоне заболевания (р 0,05) и уровнем лептина (р 0,05). Связи между всеми этими показателями и ПСС не обнаружено.
Результаты исследования показателей костного метаболизма
Vartej Р и соавторы при исследовании состояния костной ткани у пациенток с ГП методом количественного анализа получили данные, свидетельствующие об отсутствии достоверного снижении МПКТ по Т-критерию по сравнению с контролем (226). Статистически значимым было снижение данных по Z-критерию, которое коррелировало с ИМТ и возрастом. Результаты нашего исследования свидетельствуют о достоверном снижении МПКТ по Т-критерию, как в области поясничного отдела позвоночника, так и в отдельных областях проксимального отдела бедренной кости. Это вероятно объясняется более детальным анализом отдельных отделов скелета в нашем исследовании. При денситометрическом обследовании было выявлено, что в 61% случаев у пациенток с гиперпролактинемией имеется снижение МПКТ от -1 до -2,5 стандартных отклонения по Т-критерию, т.е. в одном из измеряемых участков имелась остеопения. В 6% случаев снижение МПКТ превышало 2,5 стандартных отклонения (SD) и расценено, как остеопороз.
Наиболее выраженная остеопения при ГП выявлена в костях с преобладанием трабекулярной костной ткани (L2-L4 в 67% случаев и область Варда в 34% случаев). Обнаружена достоверная зависимость этих изменений от уровня пролактина (р 0,05). У пациенток с более высокой ГП выявлена достоверная обратная зависимость МПКТ области треугольника Варда и шейки бедренной кости от длительности нарушения менструального цикла (г=-0,5; р 0,05), а также МПКТ в L2-L4 от уровня эстрадиола (г=-0,44; р 0,05).
На фоне проводимой терапии агонистами дофаминовых рецепторов через 6 месяцев наблюдается достоверное снижение активности костной резорбции более чем на 25% в обеих группах пациенток. При этом, наблюдается недостоверное повышение активности костеобразования у пациенток первой группы, которое, вероятно направлено на компенсацию приобретенных костных потерь, и достоверное снижение подавляющего влияния на продукцию паратиреоидного гормона. У пациенток второй группы не выявлено значимого изменения этих показателей на фоне лечения.
Выявленные изменения показателей костного метаболизма приводят к увеличению МПКТ через 12 месяцев лечения в областях с преобладанием трабекулярной костной ткани - в L2-L4 в обеих группах: на 4-10% по Z-критерию - в первой группе и на 4-8% во второй группе; в области шейки бедренной кости и треугольника Варда на 2,8% и 1,4% соответственно. Эти данные частично согласуются с результатами исследования Di Somma С и его соавторов (1998). В области Trochaner - наблюдалась тенденция к продолжению костных потерь.
Среди пациенток второй группы отмечено отсутствие положительной реакции костной ткани в области проксимального отдела бедра на проводимую терапию и снижение МПКТ в среднем составило 4%.
Анализ МПКТ в соответствии с возрастом пациенток показал, что степень потери костной плотности пациенток до 25 лет достоверно больше, чем у женщин более старшего возраста (86,5±2, против 100,7±6%, р 0,05). Это, вероятно, объясняется более высокой активностью резорбтивных процессов в молодом возрасте и преобладанием среди молодых первичной аменореи, которая развивается до достижения пика костной массы. На фоне лечения наблюдается достоверно большая реактивность МПКТ в области L2-L4 молодых пациенток, чем в более старшей группе.
При сопоставлении данных денситометрического исследования МПКТ и результатов исследования костной резорбции была выявлена четкая тенденция к большим костным потерям при повышенной костной резорбции, а также наличие достоверной прямой зависимость между СТх и степенью прироста костной плотности на фоне лечения в L2-L4 total (г=0,597, р 0,05) и в местах исходно наибольшей потери МПКТ в L2-L4 (г=0,72, р 0,05). Интересен тот факт, что при нормальной МПКТ, выявляется повышение активности резорбтивных процессов, что может свидетельствовать о том, что показатель СТх более чувствителен в диагностике начальных нарушений костного метаболизма и может применяться для выявления группы пациентов предрасположенных к развитию остеопенического синдрома при гиперпролактинемии. Также очевидна диагностическая ценность данного показателя в прогнозировании эффективности лечения относительно восстановления костных потерь.
В результате проведенного анализа была выявлена достоверная обратная зависимость между уровнем лептина в сыворотке крови и МПКТ на фоне ПТ во всех областях проксимального отдела бедренной кости (р 0,05). Вероятно, это объясняется зависимостью уровня лептина от уровня пролактина и ИМТ. Таким образом, на фоне ГП опухолевого генеза, наблюдается нарушение костного метаболизма, приводящее к нарушению баланса костного ремоделирования. На фоне заболевания наблюдается повышение активности процессов костной резорбции, которое приводит к формированию костных потерь. Но степень снижения МПКТ, в основном, не превышает остеопении, вероятно, за счет компенсаторного повышения активности костеобразования. Последнее время обсуждается jonpoc целесообразности назначения терапевтических средств пациенткам с повышенной пролактинсвязывающей способностью, так как имеется предположение о снижении биологической активности иммунореактивного пролактина этих пациенток (7,11). При анализе состояния метаболических процессов у пациенток, имевших повышенную ПСС, выявлены данные, свидетельствующие о наличии всех имеющихся нарушений жирового и костного обмена, но в достоверно меньшей степени. По данным проведенного исследования, повышение пролактинсвязывающей способности имели 19% пациенток со значительным повышением уровня пролактина и 23% пациенток с уровнем пролактина 3000 мЕд/л и менее. У 64% пациенток имело место увеличение массы тела на фоне заболевания (в среднем 4,8 кг), но их ИМТ оставался в пределах нормы (в среднем 23 кг/м2). Доля жировой массы в составе тела этих пациенток аналогичен результатам пациенток с нормальной ПСС. При этом, уровень лептина был ниже, чем в основной группе с ГП, но превышал данные контрольной группы здоровых женщин на 50%. Также, выявлено атерогенное влияние Ш на липидный спектр крови. Следует отметить, что степень данных нарушений не имела связи с состоянием менструального цикла.
Состояние костного обмена у пациенток с повышенной пролактинсвязывающей способностью крови не отличалось от результатов пациенток с умеренной ГП (группа 2). По данным денситометрического исследования скелета снижения МПКТ не выявлено ни у одной из пациенток с повышенной ПСС.
На фоне терапии агонистами дофамина все имеющиеся нарушения нормализовались или имели тенденцию к нормализации.
Таким образом, выявление повышенной ПСС крови может расцениваться как относительно протективный фактор влияния ГП на жировой обмен и костный метаболизм, но не исключает необходимости назначения пациенткам с ГП терапии агонистами дофамина.
![Состояние молочных желез и их протоков у женщин с гиперпролактинемией различного генеза и нормопролактинемической галактореей [Электронный ресурс]](/i/i/4237/189877.png "Состояние молочных желез и их протоков у женщин с гиперпролактинемией различного генеза и нормопролактинемической галактореей [Электронный ресурс] Сергеева Наталья Ивановна")
