Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Механизмы формирования легочной гипертензии и хронического легочного сердца при ХОБЛ и бронхиальной астме 15
1.2. Методы диагностики легочной гипертензии и хронического легочного сердца у больных ХОБЛ и бронхиальной астмой 25
1.3. Роль провоспалительных цитокинов в развитии ЛГ и ХЛС при ХОБЛ и БА 35
1.4. Заключение 52
Глава 2. Материалы и методы исследования 53
2.1. Дизайн исследования 53
2.2. Методы исследования 57
2.3. Статистическая обработка 63
Глава 3. Результаты исследования и их обсуждение
3.1. Сравнительная характеристика больных ХОБЛ и бронхиальной астмой 64
3.2. Анализ параметров легочной и внутрисердечной гемодинамики по результатам допплер-эхокардиографии у пациентов с хроническими бронхообструктивными заболеваниями 74
3.3. Взаимосвязи показателей легочной и внутрисердечной гемодинамики с функциональными параметрами легких у больных c ХОБЛ, перекрестным синдромом астма-ХОБЛ и бронхиальной астмой 91
3.4. Содержание провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли-, интерлейкин-17, интерлейкин-18) в крови у больных ХОБЛ, перекрестным синдромом астма-ХОБЛ и бронхиальной астмой 95
3.5. Взаимосвязи циркулирующих провоспалительных цитокинов, функциональных показателей легких и параметров легочной гемодинамики у больных ХОБЛ, перекрестным синдромом астма-ХОБЛ и бронхиальной астмой 107
Заключение 114
Выводы 121
Практические рекомендации 123
Список литературы 124
- Методы диагностики легочной гипертензии и хронического легочного сердца у больных ХОБЛ и бронхиальной астмой
- Роль провоспалительных цитокинов в развитии ЛГ и ХЛС при ХОБЛ и БА
- Взаимосвязи показателей легочной и внутрисердечной гемодинамики с функциональными параметрами легких у больных c ХОБЛ, перекрестным синдромом астма-ХОБЛ и бронхиальной астмой
- Взаимосвязи циркулирующих провоспалительных цитокинов, функциональных показателей легких и параметров легочной гемодинамики у больных ХОБЛ, перекрестным синдромом астма-ХОБЛ и бронхиальной астмой
Методы диагностики легочной гипертензии и хронического легочного сердца у больных ХОБЛ и бронхиальной астмой
В соответствии с соглашением экспертов Американского и Европейского общества кардиологов, диагноз легочной гипертензии достоверен, если давление в легочной артерии превышает 25 мм рт.ст. в покое по результатам катетеризации правых отделов сердца [104].……
При этом эксперты предостерегают, что такой критерий, как повышение ДЛА 30 мм рт. ст. при нагрузке, не должен использоваться в клинической практике для диагностики легочной гипертензии, поскольку, даже у здоровых людей при нагрузке могут быть гораздо более высокие уровни давления в легочной артерии. Авторы также напоминают, что нормальное давление в легочной артерии составляет 14±3 мм рт. ст. в покое, верхняя его граница в норме не превышает 20 мм рт.ст. Клиническое значение повышения давления в диапазоне 21-24 мм рт.ст. в настоящее время не определено – этот вопрос требует дальнейшего изучения.
ЛГ при бронхолегочной патологии гемодинамически характеризуется прекапилярной легочной гипертензией, для которой характерны: СрДЛА 25мм рт.ст., ДЗЛА 15 мм рт.ст., сердечный выброс в норме или снижен [89].
Клинические проявления ЛГ у больных ХОБЛ и БА, когда давление в ЛА повышается только во время физической нагрузки или при обострении воспалительного процесса в легких, тогда как в покое или в период ремиссии болезни остается почти нормальным, появляются, как правило, на поздних стадиях. К тому же клинические симптомы ЛГ у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких характеризуются довольно низкой чувствительностью, что связано с картиной основной патологии. Например, одышка при физической нагрузке может прогрессировать в результате нарастания степени бронхиальной обструкции и гиперинфляции, а также быть причиной снижения транспорта кислорода, вызванного нарушением функции ПЖ [1]. Развернутая клиническая картина ХЛС появляется при повышении СрДЛА выше 25 мм рт.ст., развитии гипертрофии и/или дилатации правых отделов сердца и признаков сердечной недостаточности [14].
Одышка и тахикардия – наиболее характерные субъективные проявление ЛГ и ХЛС. Эти симптомы возникают в результате ограничения легочного кровотока, нарушения оксигенации крови, что приводит к раздражению дыхательного центра.
К более поздним симптомам ЛГ и ХЛС относят приступы загрудинных болей, напоминающие стенокардию, генез которых обусловлен перерастяжением стенок ствола ЛА при высокой ЛГ и относительной коронарной недостаточностью вследствие увеличения мышечной массы ПЖ и уменьшения площади капиллярной сети. При декомпенсации ХЛС выявляется диффузный цианоз, эритроцианоз, обусловленный патологическим расширением периферических сосудов вследствие гиперкапнии. Классический признак cor pulmonale – периферические отеки обусловлены правожелудочковой недостаточностью, гипоальбуминемией, активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, гиперкапнией. Набухание югулярных вен и гепатомегалия могут быть как проявлением сердечной недостаточности, так и следствием легочной гиперинфляции, на фоне чего затрудняется венозный возврат к сердцу.
Аускультативными признаками при ЛГ у больных ХОБЛ и БА могут быть акцент и расщепление II тона над ЛА, диастолический шум над ЛА, свидетельствующий о недостаточности клапана ЛА, и шум трикуспидальной регургитации, интенсивность которых усиливается во время вдоха.
У больных с тяжелой ЛГ возможно изменение пульса (ослабление или ускорение) за счет низкого сердечного выброса и парадоксального пульса. При декомпенсации ХЛС наблюдаются классические признаки недостаточности ПЖ: гепатомегалия, периферические отеки, асцит. Одним из наиболее достоверных лабораторных показателей при ЛГ является увеличение мозгового натрийуретического пептида (BNP). Он секретируется миоцитами желудочков сердца и его высвобождение в системный кровоток прямо пропорционально степени перегрузки желудочков объемом или давлением. В ряде исследований показано повышение BNP в плазме крови при дисфункции ПЖ. H. Leuchte et al. обнаружили значительное повышение уровня BNP у пациентов с различными хроническими заболеваниями легких (ХОБЛ, саркоидоз, муковисцидоз и др.) на фоне выраженной ЛГ по сравнению с больными, имевшими нормальные показатели СрДЛА. Более того, уровень BNP имел существенное прогностическое значение: выживаемость больных с увеличенным содержанием BNP была ниже, по сравнению с пациентами без повышения BNP [128]. В исследовании Г.В. Неклюдовой и соавт. также продемонстрированы статистически значимые отличия концентрации BNP в плазме крови больных ХОБЛ с повышением СДЛА и пациентов без признаков ЛГ. Кроме того, авторы зарегистрировали статистически значимую корреляционную связь между Ср.ДЛА и содержанием BNP у пациентов ХОБЛ и показали, что уровень плазматического BNP при ХОБЛ обладает высокой чувствительностью и специфичностью при диагностике вторичной ЛГ [29].
Роль провоспалительных цитокинов в развитии ЛГ и ХЛС при ХОБЛ и БА
Содержание ИЛ-17, ИЛ-18 и ФНО-а определяли в сыворотке крови. Условия забора крови были максимально стандартизированы. Сыворотку крови получали при центрифугировании крови, взятой из локтевой вены утром натощак. Результаты исследования регистрировали на спектрофотометре для иммуноферментного анализа (ИФА) Bio-Rad PW40 (USA) с построением калибровочных кривых с помощью программного сопровождения к указанному аппарату и согласно инструкции, прилагаемой к наборам по определению содержания тестируемых цитокинов.
Принцип анализа ФНО-а. Использовали набор реагентов «альфа-ФНО-ИФА-БЕСТ». Метод определения основан на «сэндвич» варианте твердофазного иммуноферментного анализа с применением моно- и поликлональных антител к ФНО-ос (диапазон измеряемых концентраций - 0-250 пг/мл, чувствительность анализа - 1 пг/мл).
На первой стадии анализа исследуемые и контрольные образцы инкубируют в лунках с иммобилизованными антителами. Имеющийся в образцах ФНО-ос связывается с иммобилизованными антителами. Несвязавшийся материал удаляется отмывкой. Связавшийся ФНО-ос взаимодействует при инкубации с конъюгатом №1 (антитела к ФНО-ос человека с биотином). Несвязавшийся конъюгат №1 удаляется отмывкой. На третьей стадии связавшийся конъюгат №1 взаимодействует при инкубации с конъюгатом №2 (стрептавидин с пероксидазой хрена). После третьей отмывки количество связавшегося конъюгата №2 определяют цветной реакцией с использованием субстрата пероксидазы хрена (перекиси водорода и хромогена-тетраметилбензидина). Реакцию останавливают добавлением раствора стоп-реагента и измеряют оптическую плотность растворов в лунках при длине волны 450 нм. Интенсивность желтого окрашивания пропорциональна концентрации содержащегося в образце ФНО-ос.
Принцип анализа ИЛ-17. «Интерлейкин-17-ИФА-БЕСТ» представляет собой набор, основным реагентом которого являются моноклональные антитела к ИЛ-17, сорбированные на поверхности лунок разборного полистирольного планшета. Стадии исследования аналогичны методике определения ФНО-ос (диапазон измеряемых концентраций - 0-500 пг/мл, чувствительность анализа - 1 пг/мл).
Принцип анализа ИЛ-18. Набор реагентов «интерлейкин-18-ИФА-БЕСТ» представляет собой набор, основным реагентом которого являются моноклональные антитела к ИЛ-18, сорбированные на поверхности лунок разборного полистирольного планшета. Стадии исследования аналогичны методике определения ФНО-ос (диапазон измеряемых концентраций - 0-1000 пг/мл, чувствительность анализа - 2 пг/мл). 2.3. Статистическая обработка
Полученные результаты заносились в электронные таблицы Microsoft Office Exel. Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась c помощью программ «MINITAB 14», «SPSS 16», «Statistica 7.0», «MS Exсel».
В начале статистического анализа проводилось определение правильности распределения признака методом построения диаграмм, а также с помощью теста нормальности Андерсона-Дарлинга. В случае правильного распределения признака протяженные переменные были представлены в виде среднего значения (М) и стандартного отклонения (), в случае неправильного распределения – в виде медианы (Ме) и квартилей (1st Quartile, 3rd Quartile). При сравнении двух независимых групп количественных признаков в случае правильного распределения использовался критерий Стьюдента. Если распределение не соответствовало нормальному, при сравнении порядковых признаков использовался критерий Уитни–Манна. Для сравнения 3 и более групп с правильным распределением использовался однофакторный дисперсионный анализ. При сравнении нескольких выборок с неправильным распределением признака применялся ранговый дисперсионный анализ Крускала-Уолиса (PKW). Сравнение групп по качественным признакам проводилось при помощи критериев Хи-квадрат (2) с поправкой Йейтса на непрерывность или с помощью двустороннего точного критерия Фишера (PF). Взаимосвязь признаков оценивалась методом ранговой корреляции Спирмена (RS) или линейной корреляции Пирсона (r). Для проведения одномоментного корреляционного анализа между большим количеством признаков проводилось построение таблиц из коэффициентов корреляции RS. При проведении корреляционного анализа считали, что коэффициент корреляции менее 0,29 отражает слабую степень связи, от 0,3 до 0,69 – умеренную силу связи, от 0,7 до 0,99 – сильную степень связи. Критерием достоверности считали уровень значимости р 0,05. При 0,05 p 0,1 выносилось суждение о наличии статистической тенденции.
Взаимосвязи показателей легочной и внутрисердечной гемодинамики с функциональными параметрами легких у больных c ХОБЛ, перекрестным синдромом астма-ХОБЛ и бронхиальной астмой
ФНО-а - наиболее изученная провоспалительнася молекула, участвующая в развитии и поддержании топического и системного воспаления при ХОБЛ и БА. В нашем исследовании были представлены особенности динамики уровня ФНО-а в крови у больных с ХОБЛ и перекрестным синдромом, аналогичные ранее опубликованным работам, которые свидетельствовали об увеличении секреции данного цитокина при ХОБЛ (рис. 3.4.3.1 и 3.4.3.2).
В частности, у пациентов с легкой степенью тяжести ХОБЛ уровень ФНО-а в крови был наиболее низким по сравнению с другими подгруппами ХОБЛ (3,2 [2,0; 7,3] пг/мл) (рис.3.4.3.1), при этом статистически значимо превышал группу контроля (р=0,03). В 1б подгруппе пациентов с изолированной ХОБЛ содержание ФНО-а в крови было выше не только относительно контроля, но и в 2,1 раза превышало показатели 1а подгруппы (р=0,01). Концентрация ФНО-а в циркуляции при тяжелой степени тяжести ХОБЛ практически соответствовала уровню ФНО-а в 1б подгруппе. С другой стороны, мы установили максимальное накопление системного ФНО-а при крайне тяжелой степени тяжести ХОБЛ (10,9 [2,43; 25,5] пг/мл) - в 7,8 раз выше относительно группы контроля (р=0,001) и в 3,4 раза в сравнении с 1а подгруппой (р=0,009).
Примечание: - различия статистически значимы относительно группы здоровых лиц, # -различия статистически значимы по сравнению с GOLD I, - различия статистически значимы по сравнению с GOLD IV.
При перекрестном синдроме, также как и при изолированной ХОБЛ уровень ФНО-а в крови достоверно превышал показатели здоровых некурящих добровольцев. Отличительной особенностью динамики ФНО-а в крови у пациентов с перекрестным синдромом астма-ХОБЛ следует считать более низкое содержание данных молекул у больных с крайне тяжелыми бронхообструктивными нарушениями, которые были в 2,5 раза ниже (р=0,04), чем у пациентов ХОБЛ подгруппы 1г и статистически не отличались от уровня ФНО-а в крови пациентов с легкими обструктивными нарушениями (2а).
Стоит подчеркнуть, что снижение уровня ФНО- в крови в подгруппе 2г пациентов с синдромом перекреста БА+ХОБЛ было схожим с динамикой ИЛ-17 в этой же подгруппе. Причинами более низкой концентрации ФНО-а и ИЛ-17 в крови у больных с перекрестным синдромом астма-ХОБЛ по сравнению с пациентами изолированной ХОБЛ, возможно, являются разные патогенетические механизмы прогрессирования хронического воспаления при ХОБЛ и перекрестном синдроме, для которого характерен как нейтрофильный, так и эозинофильный тип воспаления, а так же позитивное влияние терапии БА – высокие дозы комбинированных и-ГКС.
Примечание: – различия статистически значимы относительно группы здоровых лиц, # -различия статистически значимы относительно средней степени тяжести БА, - различия статистически значимы относительно тяжелой степени тяжести БА, - различия статистически значимы относительно группы больных БА+ХОБЛ.
Динамика концентрации ФНО- в крови у всех пациентов с БА также как и при ХОБЛ характеризовалась статистически значимым увеличением исследуемого цитокина относительно контроля (р=0,0001). В тоже время мы не выявили существенных различий уровня системного ФНО- в зависимости от тяжести астмы (рис. 3.4.3.2.). С другой стороны, были обнаружены достоверно более низкие показатели циркулирующего ФНО- у пациентов с БА средней и тяжелой степени тяжести (в 2,6-2 раза) по сравнению с 1-й (ХОБЛ, р=0,014) и 2-й (перекрестный синдром, р=0,02) группами.
Полученные в настоящей работе данные согласуются с результатами ранее опубликованных научных исследований, в которых продемонстрировано повышение уровня ФНО-ос в крови у больных ХОБЛ и БА, с максимальным ростом его содержания у пациентов крайне тяжелой степенью тяжести ХОБЛ [22, 57, 66, 70, 174].
Взаимосвязи циркулирующих провоспалительных цитокинов, функциональных показателей легких и параметров легочной гемодинамики у больных с ХОБЛ, перекрестным синдромом астма-ХОБЛ и бронхиальной астмой
Для уточнения связи между иммунологическими показателями воспаления и функциональными нарушениями при ХОБЛ и БА провели корреляционный анализ, результаты которого отражены в табл. 3.5.1. Нами установлены достоверные отрицательные корреляционные связи между уровнем ИЛ-17 и большинством исследуемых параметров ФВД.
Негативные ассоциации зарегистрированы между концентрацией ИЛ-17 в крови и ключевым показателем бронхиальной обструкции - ОФВ1 (%); r=-0,551, p=0,0001 и ОФВ1 (л); r=-0,533 p=0,0001, что определяет участие ИЛ-17 в прогрессировании нарушений проходимости бронхов.
Роль системного ИЛ-17 в неуклонном снижении вентиляционной функции легких демонстрируют установленные отрицательные связи изучаемого цитокина и скоростных объемных показателей МОС25, МОС50 и МОС75, условно отражающих проходимость бронхов на разных уровнях.
В дополнение к представленным данным, высокий уровень ИЛ-17 в крови сочетался со снижением величины IC (емкость вдоха) (r=-0.306, p=0,049). Известно, что снижение показателя IC отражает выраженность гиперинфляции или воздушных ловушек. При нарушении бронхиальной проходимости происходит изменение статических объемов, ответственных за перерастяжение легких. Развитие “воздушных ловушек”, связанное с потерей эластичности легочной ткани, может приводить к уменьшению экспираторных потоков при ХОБЛ и неполному опорожнению легких перед следующим вдохом. Основываясь на выявленных корреляциях изучаемого иммунологического маркера и параметров вентиляционной функции легких, следует резюмировать, что увеличение уровня ИЛ-17 в крови можно использовать в качестве дополнительного количественного критерия, отражающего как выраженность бронхообструкции, так и тяжесть ХОБЛ.
Взаимосвязи циркулирующих провоспалительных цитокинов, функциональных показателей легких и параметров легочной гемодинамики у больных ХОБЛ, перекрестным синдромом астма-ХОБЛ и бронхиальной астмой
В представленной работе установлено нарастающее повышение содержания ИЛ-17, ИЛ-18 и ФНО- в крови у пациентов ХОБЛ по мере прогрессирования заболевания. У больных ХОБЛ крайне тяжелой степени тяжести уровень изучаемых провоспалительных маркеров статистически значимо превышал их содержание в подгруппе пациентов легкой степени тяжести (р 0,05). Полученные данные позволяют сделать вывод о влиянии ИЛ-17 и ФНО- на прогрессирование нарушений проходимости бронхов при ХОБЛ. Можно предположить, что это связано со способностью ИЛ-17 и ФНО- увеличивать выработку пронейтрофильных медиаторов воспаления, повышать хемотаксис нейтрофилов и секрецию металлопротеиназ, актировать макрофагальный ответ. В отличие от нарастающего увеличения уровня ИЛ-17 и ФНО- в крови в зависимости от степени тяжести ХОБЛ, концентрация ИЛ-18 в циркуляции была максимально высокой уже при легком течении болезни. При этом статистически значимых различий уровня ИЛ-18 между подгруппами ХОБЛ не выявлено. ИЛ-18 - один из 11 членов семейства ИЛ-1 (цитокины врожденного иммунитета), вероятно, также как и ИЛ-1 быстро реагирует на внешние факторы и запускает ключевые флогогенные реакции [119].
Таким образом, можно сформулировать предположение, что ИЛ-18 аналогично ИЛ-1 регулирует активность многих провоспалительных реакций и патофизиологических изменений при ХОБЛ. Повышение ИЛ-18 в крови у пациентов с легким течением ХОБЛ характеризует значимость данного медиатора в развитии системного воспаления уже на ранних стадиях заболевания. В то же время, считаем целесообразным, дальнейшее изучение роли данного цитокина в патогенезе ХОБЛ.
Сравнительный анализ содержания изучаемых цитокинов в крови у пациентов, имеющих сочетанные признаки БА и ХОБЛ, подтвердил их участие в генезе данного синдрома. Наибольшее накопление ФНО-а и ИЛ-17 в циркуляции определялось у пациентов с умеренными и тяжелыми бронхообструктивными нарушениями при перекрестном синдроме астма-ХОБЛ. При этом уровень системного ИЛ-18 нарастал по мере прогрессирования бронхиальной обструкции во всех подгуппах.
О роли ИЛ-17, ИЛ-18 и ФНО- в патогенезе БА свидетельствует повышение их концентрации в крови у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания. При БА уровни ИЛ-17 и ИЛ-18, в отличие от ФНО-, были сопоставимы с таковыми у больных ХОБЛ и перекрестным синдромом астма-ХОБЛ. Концентрация ФНО- у больных БА достоверно превышала группу контроля, однако была более, чем в два раза ниже по сравнению с ХОБЛ и перекрестным синдромом астма-ХОБЛ. Такие неоднозначные результаты требуют дальнейшего уточнения на большей выборке пациентов.
Определение цитокинов в клинике преследует различные цели: оценка тяжести течения патологического процесса, эффективность терапии и прогнозирование исходов заболевания.
Влияние избыточного накопления системных провоспалительных цитокинов на ведущие патофизиологические механизмы ХОБЛ подтвердили результаты корреляционного анализа. В частности, было продемонстрировано наличие сильных отрицательных связей между концентрацией ФНО-а, ИЛ-17 и параметрами бронхиальной обструкции (р 0,001). Несмотря на достоверное повышение концентрации ИЛ-18 в крови у всех пациентов ХОБЛ, корреляционные связи между его уровнем и показателями ФВД при ХОБЛ отсутствовали.
Таким образом, к критериям прогрессирования бронхиальной обструкции при ХОБЛ можно отнести не только усиление клинической симптоматики и снижение вентиляционной функции легких, но и повышение содержания флогогенных цитокинов ФНО-а и ИЛ-17 в циркуляции. С другой стороны, отсутствие корреляции между высоким содержанием ИЛ-18 в крови и показателями ФВД, по нашему мнению, не исключает роли данного цитокина в развитии бронхообструктивных нарушений при ХОБЛ, и это положение требует дальнейшего изучения на большей выборке пациентов.
Корреляционный анализ между тремя изучаемыми цитокинами и спирометрическими параметрами в группах пациентов с перекрестным синдромом астма-ХОБЛ и БА не зарегистрировал значимых связей. В этом случае, можно предположить, что при аллергическом генезе воспаления развитие нарушений проходимости дыхательных путей может быть связано с участием других цитокинов [35, 46, 97, 135].
Корреляционный анализ содержания изучаемых провоспалительных цитокинов и показателей легочно-сердечной гемодинамики выявил ряд особенностей. Наиболее сильные позитивные связи установлены между величиной СрДЛА и уровнем ИЛ-17, ИЛ-18, ФНО-а у пациентов с ХОБЛ и перекрестным синдромом астма-ХОБЛ в отличие от больных БА. Кроме того, отмечено влияние избыточного содержания данных провоспалительных белков в крови на увеличение апикального, парастернального размеров и толщины стенки правого желудочка, диаметра ЛА у пациентов с ХОБЛ и перекрестным синдромом астма-ХОБЛ.
Таким образом, избыточное накопление провоспалительных цитокинов ИЛ-17, ИЛ-18, ФНО-а в циркуляции, характеризующих усиление активности системного воспаления при ХОБЛ и перекрестном синдроме астма-ХОБЛ, можно рассматривать в качестве одного из вероятных профибротических механизмов, прямо или косвенно влияющих на развитие ЛГ и ремоделирование правых отделов сердца. Также анализируемые молекулы могут рассматриваться в качестве диагностических и прогностических маркеров вторичной легочной гипертензии у пациентов с ХОБЛ и перекрестным синдромом астма-ХОБЛ.
Основываясь на результатах проведенной работы, следует сделать вывод о том, что в основе формирования вторичной ЛГ у больных ХОБЛ могут лежать два выявленных механизма: неуклонно прогрессирующая бронхиальная обструкция и системное воспаление, в процессе которых активируются и прогрессируют фиброзные изменения. Свидетельством данного заключения могут служить выявленные высокие показатели маркеров фиброгенеза - ИЛ-17, ИЛ-18, ФНО-а и их положительная связь с уровнем СрДЛА. Однако у пациентов с перекрестным синдромом астма-ХОБЛ, несмотря на высокую распространенность ЛГ и ХЛС, бронхиальная обструкция в меньшей степени влияла на параметры легочной гемодинамики. При этом сильные позитивные связи между уровнем СрДЛА и концентрацией ИЛ-17, ИЛ-18, ФНО-а дают основание полагать, что одним из ведущих механизмов формирования вторичной ЛГ у пациентов с перекрестным синдромом астма-ХОБЛ является системное воспаление с высокой активностью провоспалительных цитокинов, регулирующих механизмы фиброгенеза.
