Введение к работе
Актуальность. Проблема легочной патологии у жителей северных территорий является одной из актуальных среди общей заболеваемости населения России. Болезни органов дыхания остаются одними из самых распространенных нозологических форм и традиционно относятся к категории актуальных в системе охраны здоровья и социальных сфер. Наряду с необычными, часто неблагоприятными климатогеографическими условиями северных регионов клиника многих заболеваний отягощается наслоением дополнительных факторов экосистемы – региональных, зачастую очаговых гельминтозов. Распространенность описторхозной инвазии у населения регионов Среднего Приобья до сих пор остается важным аспектом краевой патологии и является открытой темой для дальнейшего научного поиска. В Ханты-Мансийском округе – Югра ситуация по заболеваемости данным гельминтозом среди аборигенов и пришлого населения остается особенно напряженной: на 100000 населения случаи заражения описторхозом превышают среднефедеральный уровень в более, чем в 30 раз. Традиционное употребление в пищу сырой, вяленой и термически недостаточно обработанной рыбы семейства карповых среди аборигенов и пришлого населения в Ханты Мансийском округе-Югра чревато неизбежным заражением личинками трематоды Opisthorchis felineus. Частые, повторно возникающие инвазирования населения, формируют качественно новый вариант этого заболевания - суперинвазионный описторхоз (СО), отличающийся уникальностью течения патогенетического процесса, особенностями патоморфологии и клинической картины (В.Г. Бычков, 1992, 2007; Н.А. Зубов, Л.Г.Малышева, 1982).
К настоящему времени накоплено много фактов в пользу ведущей роли аллергического фактора в развитии описторхоза, основу которого составляют реакции немедленного и замедленного типов, являющиеся результатом сенсибилизации организма метаболитами и продуктами жизнедеятельности описторхисов (Е.С. Лейкина, 1981; В.Я. Глумова, 1984). По данным достаточно убедительного научного материала, накопленного клиницистами и патоморфологами с 1960-х годов, отмечается прямая корреляция между описторхозной инвазией и бронхолегочной патологией аллергического генеза: риносинусопатией, бронхита с астмоидным компонентом, бронхиальной астмой (БА) и летучими эозинофильными инфильтратами (Д.Д. Яблоков, 1979., В.Н. Дроздов, 1969; В.Т. Волков, 1985; А.К. Стрелис, 1987; Б.А. Павлов, 1974., Э.И. Белобородова, 1986 и др.). На современном этапе имеется ряд исследований, описывающих описторхозную инвазию как прогностически неблагоприятный фактор прогрессирования хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) (И.А. Ратынская, 2004; M.V Vershinina et al., 2004). Одним из наиболее серьезных осложнений ХОБЛ является хроническая дыхательная недостаточность (ХДН), появляющаяся как результат газообменных нарушений в респираторных отделах легких при ХОБЛ (С.Н. Авдеев, 2004). Как и при ХОБЛ, воспалительная концепция патогенеза БА имеет существенно значимую роль в формировании структурных изменений дыхательных путей, обусловливая концепцию ремоделирования дыхательных путей (А.Г. Чучалин, 2009). Отличительной чертой воспалительной реакции в бронхах при БА является преобладание потенциала эозинофильного пула лейкоцитов (GINA., 2007), при ХОБЛ ведущую роль в воспалении играют нейтрофилы. Несмотря на многочисленные сведения о существенных различиях патогенеза и клиники этих двух самостоятельных заболеваний, встречаются ситуации, свидетельствующие о сходстве проявлений патоморфологических процессов при данных нозологиях (Фисенко В., 2008). В клинической практике нередко наблюдаются случаи сочетания БА и ХОБЛ у пациентов, страдающих никотиновой зависимостью и имеющие профессиональные и бытовые вредности, которые, в свою очередь, являются благоприятной нишей для возникновения и длительного персистирования внутрибронхиальной инфекции, в конечном итоге приводя к ХДН (Шмелев Е.И., 2008; Федосеев Г.Б., 2009). По мнению ряда авторов, при паразитарных инвазиях, в том числе при описторхозе, на фоне аллергических реакций немедленного (Ig E – зависимого воспаления) и замедленного типов, направленных на элиминацию паразита, клиническое течение БА приобретает тяжелый неустойчивый характер и трудно поддается базисной терапии (Можина Л.Н., Сидорова Л.Д. и соавт., 2005).
Внимание ученых, посвященное изучению гиперэозинофильного синдрома и аллергических заболеваний дыхательных путей, так называемых легочных эозинофилий (простая легочная эозинофилия - синдром Lffler, синдром Черджа – Стросса, проявлением которого является ANCA-ассоциированный васкулит и др.), экзогенного аллергического альвеолита, идиопатического фиброзирующего альвеолита (ИФА) нашло свое отражение во многих литературных источниках (Lffler W., 1932; Churg J., Strauss L., 1951; Weller P.F., 2002., Ando M., 1997; Мухин Н.А., 2001, 2007; Насонов Е.Л., 1999., Илькович М.М., 2005; Чучалин А.Г., 2001, 2003). Однако проблемность данных нозологий при описторхозной инвазии у населения большей части России в современной отечественной литературе раскрыта недостаточно. Важным составляющим компонентом патогенеза в развитии ЛЭ, БА и ХОБЛ является дисбаланс системы оксиданты-антиоксиданты в бронхиальном дереве с выбросом активных форм кислорода (GINA,2007; Соодаева С.К., 2006; Федосеева Н.М., 2008; Sadovska A.M., 2005). Установлено, что описторхозная инвазия несет в себе потенциал мембранодестабилизирующих процессов, запуская воспалительные процессы в организме (Бычков В.Г., 1988). О стратегической роли эритроцита в газообменных нарушениях с развитием компенсаторного эритроцитоза и усиления агрегационной активности тромбоцитов в гемореологических нарушениях известно (Шмелев Е.И., 2003; Skalak R., 1989; Данилов И.П., 1981). Полицитемия, возникающая в результате длительно существующей хронической артериальной гипоксемии при ХОБЛ, традиционно, рассматривалась как одна из причин тромбоэмболии и усиления легочной вазоконстрикции с развитием легочной гипертензии. Однако за последние годы появились работы (John M., 2005; Chambellan A., et al., 2005) в пользу нередко встречающейся анемии при ХОБЛ в результате длительно протекающего системного воспаления с нарушением этапов гемопоэза при участии сывороточных цитокинов и хемокинов (Авдеев С.Н., 2008).
Таким образом, интенсивность процессов пероксидации с развитием деструктивных изменений в мембранах эритроцитов и тромбоцитов, способность их менять форму за счет деформируемости и трансформации мембран являются одними из ведущих патофизиологических механизмов, влияющих на функциональную активность этих клеток. Вопросы изучения состояния и потенциальных свойств эритроцитов и тромбоцитов при заболеваниях легких на фоне СО остаются для научного исследования не исчерпанными. Ведущим звеном в патогенезе заболеваний легких при СО являются структурно-функциональные нарушения в бронхо-альвеолярной пограничной зоне, ацинусе, аэрогематическом барьере. Все выше упомянутое привело к убеждению в необходимости параллельного исследования особенностей клинического течения и патоморфологии хронических заболеваний легких при СО.
Цель исследования
Установить особенности клинического течения заболеваний легких и патогенетических механизмов поражения бронхолегочной системы при суперинвазионном описторхозе у населения гиперэндемичного очага с привлечением экспериментальных моделей, а также оценить эффективность комплексной терапии.
Задачи исследования
1. Установить морфологические особенности и функциональный статус эритроцитов и тромбоцитов у больных с бронхиальной астмой как отдельной нозологии и в сочетании с ХОБЛ, а также легочными эозинофилиями и интерстициальными заболеваниями на фоне суперинвазионного описторхоза.
2. Изучить активность мембранопатологических процессов и оценить роль структурно-функциональной активности эритроцитов и тромбоцитов у больных с заболеваниями легких на фоне суперинвазионного описторхоза.
3. Проанализировать влияние комплексной терапии на клинико-функциональные проявления и патогенетические аспекты заболеваний легких при суперинвазионной форме описторхоза.
4. Выявить этиопатогенетические механизмы поражений бронхо-легочной системы при описторхозе у населения гиперэндемичного очага и в экспериментальных моделях.
Научная новизна
На основании использования комплекса современных клинико-инструментальных и лабораторных методов исследования установлено влияние суперинвазионной формы описторхоза на возникновение и прогрессирование сочетанной патологии бронхообструктивного синдрома – бронхиальной астмы и ХОБЛ, впоследствии не осложненными и осложненными ХДН. Показано неблагоприятное воздействие суперинвазионной формы описторхоза на выраженность клинических проявлений и усугубление тяжести течения заболеваний легких.
Впервые выявлены и описаны у больных с суперинвазионным описторхозом синдром Черджа-Стросса, идиопатический фиброзирующий альвеолит с последующим развитием синдрома Гудпасчера, экзогенный аллергический альвеолит.
Установлено, что у больных с легочными эозинофилиями, интерстициальными заболеваниями легких, а также при прогрессировании тяжести бронхиальной обструкции у больных с бронхообструктивным синдромом на фоне суперинвазионного описторхоза отмечается снижение уровня деформируемости эритроцитов, усиление агрегационной активности тромбоцитов, рост числа агрегатообразующих клеток и падение количества интактных форм тромбоцитов, что сопряжено с накоплением в мембранах эритроцитов и тромбоцитов агрессивных продуктов пероксидации липидов, угнетением неферментативного звена антиоксидантной защиты -токоферола, транслокацией липидного бислоя с избыточным синтезом лизофракций и фосфолипидов с тромбопластической активностью.
Показано, что в неконтролируемый период заболеваний легких на фоне суперинвазионного описторхоза выраженность газообменных и вентиляционных нарушений ассоциирована с изменениями функциональной активности эритроцитов и тромбоцитов, усилением деструктивных процессов в мембранах эритроцитов и тромбоцитов.
Исследовано влияние фенспирида на структурно-функциональные параметры эритроцитов и тромбоцитов у больных с бронхиальной астмой как обособленного заболевания, так и при сочетании с ХОБЛ без ХДН на фоне супеинвазионного описторхоза, дополнительно расширив представления о роли мембранопатологических процессов в прогрессировании бронхообструктивного синдрома при описторхозной инвазии.
Впервые получены новые данные, свидетельствующие об эффективности курсовой терапии альмитрином у больных с сочетанием бронхиальной астмы и ХОБЛ, осложненной ХДН, на фоне суперинвазионного описторхоза: выявлено позитивное воздействие на особенности морфофункционального статуса эритроцитов и тромбоцитов при параллельном улучшении показателей газового состава крови, что определяет целесообразность использования альмитрина как средства патогенетической терапии ХДН.
Впервые в эксперименте продемонстрировано внутрилегочная локализация метаболитов гельминта при суперинвазионной форме описторхоза. Показано, что пигментосодержащие метаболиты инфекта являются инициирующим фактором формирования гранулем и очагов фиброзирующего альвеолита. Впервые представлены морфологические проявления, соответствующие картине шокового легкого с признаками ДВС-синдрома. Показано, что описторхозная инвазия у лабораторных животных вследствие биологических свойств паразита несет мембранодестабилизирующие потенции, заключенные в фосфолипидном составе описторхисов: в клетках гельминта выявлено до 24,5% лизофосфатидилхолина - существенного фактора агрессии на цитомембраны. Показано, что при описторхозной инвазии закономерно отмечается повышение уровня пероксидации липидов и снижение показателей антиоксидантной системы в гомогенатах легочной ткани. Также выявлено, что описторхозная инвазия вызывает резкое повышение гликозаминогликанов и катепсина Д в сыворотке крови. Скорость деградации и биосинтеза коллагена в структурах мезенхимального генеза при описторхозной инвазии значительно повышается. Показано, что при суперинвазионном описторхозе происходит разрушение альвеолярной стенки, деструкция альвеолоцитов и эндотелиоцитов микрососудов, выявляются признаки неоваскулогенеза и усложнение пространственной организации микрососудов, уменьшается проницаемость аэрогематического барьера, нарушается функция сурфактантного компонента и дренажно-детоксикационная функция бронхиол. Активизация фибробластов приводит к последующей коллагенизации стенок альвеол и бронхиол. Установлено что, инициирующим агентом морфологических преобразований в легочной системе при СО являются пигментсодержащие метаболиты гельминта. Метаболиты описторхисов выполняют роль локальных и дистантных регуляторных факторов, действие которых реализуются на органном (ткани легкого) и организменном (геном) уровнях.
Практическая значимость
Получены новые сведения о появлении и генерализации клинических синдромов в организме на фоне описторхозной суперинвазии. Целесообразность обследования пациентов с заболеваниями легких на наличие описторхозной инвазии обосновано с целью достижения контроля над течением патологического процесса и объективной оценки эффективности комплекса лечебно-профилактических мероприятий.
У пациентов с бронхообструктивным синдромом, легочными эозинофилиями и интерстициальными заболеваниями легких, помимо общеклинического обследования, показана необходимость исследования морфофункциональных свойств эритроцитов и тромбоцитов с целью включения в базисную терапию средств, обладающих антиагрегантным эффектом и направленных на мембраностабилизацию и сохранение эластичности мембран клеток, являющейся необходимым условием для адекватной деформации при прохождении через капиллярное русло,
В ходе проспективного исследования больных с бронхообструктивным синдромом при суперинвазионном описторхозе, осложненным ХДН, в период обострения заболеваний продемонстрирована целесообразность назначения кислородотерапии, а при необходимости, по определенным показаниям, при развитии тяжелой острой дыхательной недостаточности на фоне ХДН метод респираторной поддержки в виде неинвазивной вентиляции легких в режиме BiPAP с использованием лицевой маски без интубации трахеи. Медикаментозная коррекция альмитрином в период ремиссии заболеваний, как и комплексная терапия, направленная на купирование обострения заболеваний, доказывает необходимость проведения своевременного исследования параметров газового состава крови, функции внешнего дыхания, бодиплетизмографии и структурно-функционального статуса эритроцитов и тромбоцитов. При лечении заболеваний легкого на фоне СО патогенетически будет оправданным назначение пациентам кортикостероидных препаратов, которые вызывают эозинопению, а, следовательно, купируют миграцию эозинофилов крови, а с другой стороны замедляют фибриллогенез в интерстиции легкого. Оба эти процесса могут оптимизировать клинику течения болезни и улучшить качество жизни пациентов.
Предложен эффективный способ контроля над течением бронхиальной астмы и ХОБЛ без ХДН с различной степенью выраженности клинических проявлений, мембранопатологических и потенциальных нарушений эритроцитов и тромбоцитов с использованием фенспирида.
Результаты клинических наблюдений и анализ историй болезни пациентов, страдающих заболеваниями легких на фоне описторхозной инвазии, служат реальной оценкой адаптационных возможностей респираторного тракта и всего организма на продукты жизнедеятельности гельминта и определяют, в дальнейшем, тактику лечебных мероприятий.
