Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы.
1.1 Современный подход к классификации аденом гипофиза 7.
1.2 Краткие сведения о патогенезе гипофизарных аденом П .
1.3 Клинические и морфофункциональные характеристики «неактивных» аденом гипофиза (НАП 28,
Глава 2. Материал и методы исследования 38.
Глава 3. Клинические характеристики «неактивных» аденом гипофиза .
3.1 Клинические характеристики НАГ у больных с нормальной концентрацией пролактина 44.
3.2 Клинические характеристики НАГ у больных с умеренной гиперпролактинемией 48,
3.3 Клинические особенности пролактином 52.
3.4 Обсуждение 55.
Глава 4. Морфологические характеристики «неактивных» аденом гипофиза . 4.1 Иммуногистохимические характеристики аденом гипофиза 59.
4.2 Инфильтративный и неинфильтративный характер роста аденом гипофиза 66.
4.3 Зависимость между характером роста и иммуногистохимическими характеристиками аденом гипофиза 69.
4.4 Митотическая активность аденом гипофиза 72.
4.4.1 Аденокарцинома гипофиза 75.
4.5 Маркеры пролиферации, ростовые факторы и рецепторы к половым гормонам в аденомах гипофиза.
4.5.1 Индекс мечения Кі-67 86.
4.5.2 Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) 90.
4.5.3 р27 91
4.5.4 ИРФ-1. PTEN.c-mvc. 1-mvc 95,
4.5.5 Концентрация ядерных рецепторов эстрадиола . 96.
4.5.6 Концентрация ядерных рецепторов тестостерона 100.
4.6 Зависимость между митотической активностью, пролиферативным,
ангиогенным потенциалами и рецепторами к половым гормонам 103.
Глава 5. Клинико-морфологические корреляции при «неактивных» аденомах гипофиза.
5.1 ЛГ/ФСГ-позитивные аденомы 105.
5.2 Гормон-негативные аденомы 110.
5.3 АКТГ-позитивные аденомы 112.
5.4 Плюригормональные аденомы 114.
5.5 ПРЛ-позитивные аденомы 115.
Глава 6. Синдром «пересеченной» ножки гипофиза .
6.1 Введение 123.
6.2 Результаты исследования гипофизарных функций у больных с «пересеченной» ножкой гипофиза.
6.2.1 Гонадотропная функция 127.
6.2.2 Тиреотропная функция 131.
6.2.3 Кортикотропная функция 132.
6.2.4 Несахарный диабет 133.
6.2.5 Лактотропная функция 135.
Глава 7. Заключение 139.
Выводы 153.
Список литературы 155.
- Краткие сведения о патогенезе гипофизарных аденом
- Клинические характеристики НАГ у больных с умеренной гиперпролактинемией
- Зависимость между характером роста и иммуногистохимическими характеристиками аденом гипофиза
- Гормон-негативные аденомы
Введение к работе
По данным B.Arafah «неактивные» аденомы гипофиза (НАГ) составляют около 35% от всех гипофизарных аденом [24]. Термин «НАГ» объединяет морфологически разные типы опухолей, для которых характерно отсутствие клинических симптомов избыточной секреции тропных гормонов гипофиза. Однако, иммуногистохимические исследования, а также изучение опухолевой ткани in vitro показывают, что около 85% НАГ обладают способностью продуцировать гормоны, главным образом гонадотропины.
Для НАГ типична поздняя диагностика в связи со стертостью клинической картины, трудность полного удаления из-за достижения опухолью, как правило, значительных размеров и отсутствие маркеров, позволяющих оценивать их пролиферативную активность и прогнозировать возникновение рецидивов.
Более чем у 50% больных с НАГ выявляется умеренная гиперпролактинемия. В этих случаях сегодняшний уровень развития дооперационной диагностики не позволяет провести разграничение между истинной пролактинсекректирующей аденомой с умеренной гиперпродукцией пролактина и НАГ с сопутствующей гиперпролактинемией, вследствие чего возникают трудности в выборе тактики лечения - хирургического или медикаментозного, что является одной из актуальных проблем для клиницистов.
НАГ в большинстве случаев диагностируют на стадии макроаденом с выраженным инвазивным ростом. В работах Т. Iuchi и Н. Turner указывается на роль Ki-67, как маркера агрессивного роста гипофизарных аденом; фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), участвующего в ангиогенезе и опухолевой инвазии [86,198]. К факторам, влияющим на прогрессию гипофизарных аденом также относят половые стероиды, в частности эстрогены, которые являются регуляторами секреции пролактина и гонадотропинов [29]. Выявление среди НАГ опухолей с «агрессивными» характеристиками, отражающими наиболее высокую способность к инфильтративному росту может стать основой для оптимизации схемы лечения больных с такими аденомами, в частности для уточнения показаний к проведению послеоперационного облучения.
Целью исследования явилось изучение морфологических особенностей «неактивных» аденом гипофиза, их взаимосвязей с клиническими проявлениями и выявление факторов, определяющих инфильтративный характер роста.
Задачи исследования:
Изучить анамнестические данные, клинические особенности, результаты гормонального исследования крови и фармакодинамических проб, рентгенологические и интраоперационные данные при НАГ и провести их сравнительный анализ с пролактиномами.
Провести морфологический и иммуногистохимический анализ опухолей, полученных при хирургической аденомэктомии.
На основании сравнения клинико-морфологических данных ретроспективно уточнить возможность дооперационного дифференциального диагноза между НАГ с сопутствующей гиперпролактинемией и пролактиномами с умеренной гиперпродукцией пролактина.
Изучить митотическую активность, степень экспрессии Ki-67 и VEGF и их зависимость от морфологической структуры НАГ для выявления среди них опухолей, характеризующихся наиболее высокой способностью к инфильтративному росту.
Определить концентрацию ядерных эстрогенных и андрогенных рецепторов в НАГ с различными морфологическими характеристиками.
Научная новизна.
Описаны клинические, морфологические, иммуногистохимические
характеристики НАГ, протекающих с нормальной и повышенной концентрацией пролактина в крови и проведен их сравнительный анализ с гормонально-активными опухолями (пролактиномами). Получены новые данные о морфологической структуре исследованных опухолей, их взаимосвязи с факторами инфильтративного роста, возможной роли половых гормонов и их рецепторов в патогенезе НАГ.
Практическая значимость.
Полученные результаты могут быть использованы для наиболее адекватного дифференцированного лечебного подхода при НАГ, протекающих с сопутствующей гиперпролактинемией и пролактиномах с умеренной гиперпродукцией пролактина.
Уточнение морфологического типа НАГ и степени экспрессии факторов, коррелирующих с инфильтративным характером роста, среди прочих прогностических факторов может иметь значение для выбора тактики лечения в послеоперационном периоде и определения целесообразности последующей лучевой терапии.
Краткие сведения о патогенезе гипофизарных аденом
Как было показано в предыдущем разделе, аденогипофиз содержит несколько типов высокодифференцированных клеток и из каждой может возникать соответствующая по составу аденома. На дифференцировку гипофизарной клетки влияют различные клеточно-специфические факторы транскрипции, которые определяют нормальный гипофизарный фенотип. Экспрессия этих клеточно-специфических гипофизарных факторов регулируется как гипоталамическими и периферическими гормонами, так и паракринными факторами роста.
В течение длительного времени полагали, что нарушение гипоталамической регуляции является начальным звеном в онкогенезе аденогипофиза, и в пользу этого свидетельствовало несколько фактов. Так хроническая гипофункция периферических эндокринных желез по типу отрицательной обратной связи индуцирует постоянную гипоталамическую стимуляцию с последующей гиперплазией и образованием опухоли гипофиза [186,162,141,61,171]. У трансгенных мышей с избыточной продукцией СТГ-РГ развивались множественные аденомы на фоне гиперплазии соматотрофных клеток [35]. Описаны пациенты с акромегалией и болезнью Иценко-Кушинга с соматотрофной и кортикотрофной гиперплазией, вызванные эктопической продукцией СТГ-РГ [45,197] или КРГ [36].
У трансгенных мышей с отсутствием Б2-допаминовых рецепторов образуются пролактиномы на фоне предшествующей гиперплазии лактотрофных клеток [91,92]. Длительная стимуляция гипоталамическими рилизинг-гормонами может значительно способствовать инициации развития гормонально-активной аденомы гипофиза, которой может предшествовать гиперплазия соответствующих клеток аденогипофиза.
Существует и второе мнение, что подавляющее большинство аденом гипофиза возникает в результате генных нарушений в одной клетке. В дальнейшем происходит ее опухолевая трансформация с последующей клональной экспансией и формированием аденомы. В пользу этой теории, прежде всего, свидетельствует моноклональный характер большинства аденом гипофиза [20], хотя описаны и поликлональные аденомы [102]. Важным аргументом за эту первично гипофизарную концепцию является также излечение акромегалии и стойкая нормализация пролактина после радикального удаления микроаденом - при первичности гипоталамической дисфункции это было бы не возможно.
Некоторые, наиболее важные на наш взгляд аргументы «за» и «против» для этих двух концепций суммированы ниже (табл. 1.2).
Вероятнее всего, что патогенез аденом гипофиза нельзя объяснить ни одной из этих теорий и даже не их совокупностью, он гораздо более сложен. Однако, в настоящее время исследования, проводимые в онкологии вообще и при аденомах гипофиза, в частности, дают все больше фактов в пользу первично-гипофизарного происхождения аденом, о чем косвенно свидетельствует и представленная выше таблица.
В процессе гипофизарной клеточной трансформации происходит спектр последовательных генетических изменений, включающий дисрегуляцию клеточной пролиферации и дифференцировки, а также продукции специфического гормона. Этот многоступенчатый процесс охватывает, по-видимому, различные молекулярные звенья, ведущие к опухолевому фенотипу. Вероятно, в этот процесс вовлечены факторы траскрипции, ответственные за клеточную дифференцировку, онкогены и гены, подавляющие рост опухоли (гены-супрессоры).
Генные мутации, обусловливающие формирование аденом гипофиза, ведут либо к активации протоонкогенов, либо к инактивации генов-супрессоров опухолевого роста. Протоонкогены - это нуклеотидные последовательности, присутствующие в геноме человека и играющие важную роль в нормальной пролиферации клеток. При возникновении активирующих мутаций и амплификации протоонкогенов или гиперпродукции их белковых продуктов они начинают вести себя как онкогены, стимулируя неконтролируемую пролиферацию определенных клеточных клонов. Гены-супрессоры ограничивают клеточную пролиферацию и поддерживают стабильность генома. Делеция локуса гена или его точечные мутации ведут к полной потере функции (Loss-of-function) обеих аллелей гена-супрессора. Последующая инактивация или элиминация функционального белкового продукта приводит к формированию опухоли[10].
В настоящее время полагают, что в патогенезе аденом гипофиза имеет значение избыточная экспрессия и мутации таких протоонкогенов, как: PTTG, fos-, jun-, c-myc, с-fos, c-myb, ras-,gsp-,npoTeHH киназы С и др.В гипофизарных аденомах выявлены мутации генов-супрессоров опухолевого роста: Rb, menin, р53, р27, р]6, пт23, ZAC-1. Проявления вторичных мутаций (например, ras) могут быть причиной редко возникающих гипофизарных карцином.
Избыточная экспрессия онкогенов или снижение экспрессии генов-супрессоров опухоли могут возникнуть на уровне клетки-предшественника или дифференцированной клетки и приводить к гиперплазии, последующей клональной экспансии и формированию аденомы гипофиза. Этот процесс находится под непосредственным влиянием так называемых факторов прогрессии. К ним относятся ростовые и ангиогенные факторы, гипоталамические гормоны, цитокины и половые стероиды (рис. 1.2). Рисунок 1.2 Схема патогенеза аденом гипофиза (G.Faglia&A.Spada 2001). Клетка-прсдшествснниі дифференцированная клетка Факторы роста Гипоталамические Далее мы подробно рассмотрели каждый из опухолевых факторов прогрессии. Факторы роста и их рецепторы. Факторы роста - это биологически активные соединения, относящиеся к различным семействам; они регулируют клеточную репликацию и функциональную дифференцировку, влияя на экспрессию специфических генов и играют важную роль в многоступенчатых механизмах онкогенеза [164]. В отличие от гормонов факторы роста, как правило, продуцируются неспецифическими клетками различных тканей организма.
Факторы роста могут оказывать действие на клетки следующими путями: 1) аутокринным - путем воздействия на клетки, являющиеся непосредственным источником ростовых факторов; 2) паракринным - путем воздействия на клетки, расположенные вблизи клеток, продуцирующих эти факторы; 3) интракринным - факторы роста остаются внутри клетки и действуют непосредственно как внутриклеточные мессенджеры; 4) эндокринным - воздействие на удаленные клетки мишени. Ряд онкогенов продуцирует гомологи факторов роста, их рецепторов или ферментов, участвующих в процессе митоза. Факторы роста, взаимодействуя со специфическими рецепторами, влияют на экспрессию генов и пролиферацию клеток. Ряд факторов роста идентифицирован в гипоталамусе, поэтому предполагается их физиологическая роль в гипофизарной регуляции.
В гипофизе и его опухолях синтезируются различные факторы роста, включающие инсулиноподобный фактор роста- I, и - II (IGF-I, IGF-II), эпидермальный фактор роста (EGF), фактор роста нервов (NGF), трансформирующий фактор роста-альфа (TGF-or), трансформирующий фактор роста-бета (TGF-B), основной фактор роста фибробластов (bFGF) и другие [188].
Клинические характеристики НАГ у больных с умеренной гиперпролактинемией
При клиническом обследовании нарушения половой функции выявлены у 21(72%) больного.
У женщин нарушение менструального цикла по типу олиго-опсоменореи отмечено у 3-х (25%) и аменореи у 8 (67%). Лакторея диагностирована у 3-х (25%) пациенток. Длительность нарушения менструальной функции у женщин составила от 6 мес до 5 лет. Так как средний возраст женщин в этой группе на момент появления половых нарушений составил 44 - 46 лет, при обращении к врачам была диагностирована менопауза. Однако при обследовании больных только у 2-х женщин отмечалось повышение уровня гонадотропинов крови и снижение уровня эстрадиола.
У мужчин клинические проявления гипогонадизма были в виде снижения либидо, потенции у 10 (59%) больных. Из них у 3 больных кроме этих симптомов отмечено уменьшения роста волос на лице и других андрогензависимых зонах. У 8 мужчин снижение половой функции было первым признаком заболевания, зрительные нарушения присоединились через несколько месяцев (2месяца - 2 года). У 2-х больных заболевание манифестировало с нарушения зрения.
Концентрация тестостерона в крови у пациентов с гипогонадизмом составила 0,46 -7 нмоль/л. 7 (41%) мужчин имели нормальную половую функцию, концентрация тестостерона в крови была в пределах нормы (13-24 нмоль/л).
У одного больного имелись клинические признаки несахарного диабета в виде полиурии, полидипсии, гипоизостенурии в анализе мочи по Зимницкому (удельный вес мочи 1000-1003).
При оценке ИМТ у 13 больных выявлен избыточный вес (ИМТ 25 кг/м ), у 6 -ожирение (ИМТ 30 кг/м2), 10 больных имели нормальную массу телу (ИМТ оті 8 до 25 кг/м2).
Симптомы гипотиреоза отмечены у 8 больных. При обследовании снижение концентрация св.Т4 в крови обнаружено у 12 больных. Уровень ТТГ в крови был низкий у 3-х, в пределах нормальных значений у 7 пациентов. Повышение ТТГ отмечено у 2-х больных. Из них первичный гипотиреоз был выявлен у одной больной, у которой при УЗИ определялась гипоплазия щитовидной железы. Повышенный уровень ТТГ у другой пациентки с нормальной эхо-графической структурой и размерами щитовидной железы возможно вызвано синтезом ТТГ с уменьшенной биологической активностью (см. главу 6.2.2).
Симптомы гипокортицизма в виде снижения аппетита, веса были у 4-х больных. При гормональном исследовании у 7 больных отмечено снижение утреннего уровня кортизола в крови (50 — 210 нмоль/л). Таким образом, симптомы гипофизарной недостаточности в виде вторичного гипогонадизма выявлены у 21 (72%) больных, гипотиреоза и гипокортицизма у 12 (41%) и 7(24%), соответственно. Частота основных клинических синдромов представлена на рисунке 3.2.1.
Суммируя выше сказанное, можно заключить: клинические проявления гипофизарной недостаточности от выпадения только одной тропной функции гипофиза до пангипоиигуитаризма выявлены у 72% больных.
Т.о. на основании клинических данных и результатов гормонального метода исследования все аденомы в этой группе больных были расценены как НАГ. Однако при последующем морфологическом исследовании были выявлены данные, которые в 6 случаях позволяют говорить о пролактинсекретирующих аденомах гипофиза (см. главы 4.1, 5.5). Напротив, в группе больных с аденомами гипофиза, расцененных на дооперационном уровне, как пролактиномы, в 3-х случаях выявлены «неактивные» аденомы гипофиза (см. главу 4.1).
Клинические особенности пролактином.
Напомним, что группа больных с пролактиномами использована нами в качестве контрольной. Она была изучена для выявления клинических и морфологических особенностей НАГ.
В группе пациентов с пролактиномами было 28 больных, из них мужчин 12 в возрасте от 16 до 64 лет (медиана 44), женщин 16 в возрасте от 16 до 48 лет (медиана 27,5). Распределение пациентов по возрастным группам представлено в таблице 3.3.1.
Зависимость между характером роста и иммуногистохимическими характеристиками аденом гипофиза
Полученные нами результаты не совсем соответствуют литературным данным. Так, в исследованиях Scheithauer BW различных типов аденом гипофиза инфильтративный характер роста чаще выявлялся в гормонально-активных опухолях [172].
Это расхождение может быть связано со следующей причиной: использование нами и другими авторами различных критериев для разделения опухолей на инфильтративно- и неинфильтративно-растущие. Так за «точку отсчета» можно принять отношение опухоли к ткани аденогипофиза, твердой мозговой оболочке, окружающей полость турецкого седла и отношение к костям основания черепа. Естественно, что при использовании этих различных критериев будут получены и различные результаты. В этой связи очень доказательным выглядит факт, что при опухолях, врастающих в кавернозный синус, (т.е. опухолях, вероятность инфильтративного роста которых очень велика), мы получили явные отличия. Опухоли, врастающие в кавернозный синус среди НАГ и пролактином встретились в 5 (13%) и 7 (32%) случаев, соответственно; достоверно чаще в пролактиномах (р=0,08) (см. табл. 4.3.1).
Кроме этого уместно отметить, что при морфологическом изучении биоптатов (исследовании митотической активности, пролиферативного потенциала и др.) нами были получены данные о более «агрессивном» росте пролактином (см. Главу 4.4 - 4.5). Это несоответствие можно объяснить ранней диагностикой пролактином - так выраженные клинические проявления гормональной гиперсекреции приводят к более ранней манифестации опухоли до стадии инфильтрирования окружающих тканей.
Вместе с тем, можно отметить еще одно несоответствие. Накопленный эндокринологами опыт показывает, что можно годами наблюдать больных, у которых не происходит увеличения микропролактином, даже без лечения агонистами дофамина.
Мы сравнили характер роста различных морфологических типов аденом гипофиза (рис.4.3.2), но т.к. АКТГ-позитивных и плюригормональных опухолей было мало, то мы рассмотрели их отдельно.
На рисунке 4.3.2 видно, что среди ЛГ/ФСГ-позитивных опухолей инфильтративные аденомы встретились в 28% случаях, тогда как в ПРЛ-позитивных и иммунонегативных инфильтративный характер роста отмечен в 55 и 62%, соответственно. В работе Scheithauer BW пролактиномы в 52% случаях были представлены инфильтративно-растущими опухолями, тогда как среди гонадотропином и нуль-клеточных аденом такие опухоли встретились в 21% и 42%, соответственно [172].
В нашем исследовании в половине случаев (2 из 4-х) АКТГ-позитивных опухолей, которые из-за малого количества наблюдений не включены в рисунок 4.3.2, отмечен инфильтративных характер роста. Некоторое несоответствие частоты встречаемости инфильтративно-растущих немых АКТГ-позитивных аденом, вероятно, обусловлено малым количеством больных в нашей серии наблюдении (4 из 60). Среди плюригормональных опухолей 2 из 3-х аденом росли инфильтративно в окружающие структуры. В исследованиях же Scheithauer BW среди гипофизарных опухолей наиболее агрессивное поведение отмечено в немых кортикотрофных аденомах (инфильтративный характер роста выявлен в 85% случаев) [172]. Таким образом, 1. Среди НАГ инфильтративно-растущие аденомы гипофиза выявлены в 42% случаев. 2. При анализе различных морфологических типов аденом гипофиза инфильтративный характер роста чаще отмечен среди иммунонегативных и ПРЛ-позитивных и, вероятно АКТГ-позитивных аденом, неинфильтративный - среди ЛГ/ФСГ-позитивных.
Митотическая активность аденом гипофиза.
Используемые в онкологии морфологические критерии, такие как полиморфизм клеток, ядерная атипия, повышенная митотическая активность по данным литературы являются не очень достоверными признаками инфильтративного характера роста аденом, их способности к рецидивированию. Так, по данным Thapar К & Kovacs К. фигуры митотического деления встречаются как в инфильтративных так и неинфильтративных аденомах гипофиза и не могут использоваться в качестве рутинных прогностических методов инфильтративного роста [195].
Однако Pernicone PJ с соавт. описывает высокую митотическую активность в инвазивных аденомах и аденокарциномах гипофиза [151].
В НИИ НХ РАМН разработана проходящая клиническую апробацию схема классификации аденом гипофиза по степени митотической активности. Согласно этой классификации выделяют 4 градации (см. главу 2).
В нашем исследовании при анализе митотической активности всех исследуемых аденом, неинфильтративные аденомы в 75% случаев были представлены опухолями 1 степени, тогда как инфильтративные с такими же характеристиками встретились в 46% случаев. Это различие высоко достоверно (р=0,02). При сравнении аденом гипофиза 2 и 3 степени раздельно среди инфильтративно- и неинфильтративно-растущих опухолей не было получено статистических различий (р=0,1 и р=0,2, соответственно).
Гормон-негативные аденомы
По данным литературы в 40-45% всех опухолей гипофиза при иммуногистохимическом исследовании не обнаруживается или имеется слабое иммунное окрашивание для гормонов аденогипофиза[ 142,214]. В зависимости от ультраструктурных особенностей среди этих опухолей выделяют два класса: онкоцитомы и нуль-клеточные аденомы [105]. Онкоцитомы отличают изобилием митохондрий, которые могут занимать до 50% цитоплазмы клетки. Несмотря на морфологическое различие, эти опухоли можно считать биологически эквивалентными, к тому же между ними не существует клинических и прогностических отличий. Поэтому мы рассматривали эту группу опухолей совместно, не разделяя ее в зависимости от ультраструктурных особенностей.
Иммуногистохимические исследования изначально устанавливали отсутствие иммунореактивности к аденогипофизарным гормонам в этих опухолях [104,137], однако в настоящее время выявлено, что большинство нуль-клеточных аденом проявляют положительную иммунореактивность к одному или более гормонов, в подавляющем большинстве ФСГ и/или ЛГ. По данным Jameson et al в 80% нуль-клеточных аденом отмечена экспрессия генов гликопротеиновых гормонов. В исследованиях Asa et al показана секреция гонадотропинов в нуль-клеточных аденомах в культуре клеток in vitro[31].
В нашем исследовании опухоли иммунонегативные для ПРЛ, СТГ, ЛГ, ФСГ, АКТГ или опухоли со слабым иммунным окрашиванием к одному или более из перечисленных гормонов встретились в 13 (34%) случаях. Напомним, что аденомы со слабой положительной реакцией к одному или более гормонам (т.е. окрашиванием менее 10% опухолевых клеток) были отнесены в группу иммунонегативных аденом (см. главу 4.1).
По данным иммуногистохимического исследования аденомы распределились следующим образом: Иммунонегативные для всех исследуемых гормонов-3, ПРЛ-позитивные -2, АКТГ-позитивные-1, ФСГ-позитивные-2, В трех опухолях было иммунное окрашивание для двух и более гормонов: из них - ЛГ/ФСГ-позитивные-2, СТГ/ПРЛ- позитивные-1, ПРЛ/ЛГ/ФСГ- позитивные-2. В группе было 13 больных в возрасте от 24 до 63 года (медиана 44). Из них женщин 9, мужчин 4. Длительность заболевания составила от 1 г до 13 лет (медиана 3,6 г).
Основу клинической картины составляли типичные проявления клинически неактивной эндо-экстраселлярной опухоли: снижение зрения у всех больных, головные боли у 7, снижение гипофизарной функции у 12.
Эндокринные нарушения были в виде пангипопитуитаризма у 4, гипотиреоза и гипогонадизма у 1, гипогонадизма у 8.
Половые нарушения: у женщин проявлялись в виде синдрома аменореи-лактореи у 4, аменореи -у 3, нарушения менструального цикла по типу олиго-опсоменореи -у одной, у 4-х мужчин - снижение либидо, потенции.
При гормональном исследовании ни одного из пациентов не выявлено повышения в крови уровня гормонов аденогипофиза, кортизола, тиреоидных и половых гормонов, за исключением ПРЛ. Умеренная гиперпролактинемия наблюдалась у 10 пациентов, уровень ПРЛ у них в крови составил 555-2315 мЕд/л (медиана 690 мЕд/л). Повышение пролактина возможно вызвано снижением дофаминергического контроля вследствие компрессии портальных сосудов.
Концентрация гонадотропинов в крови была снижена у 12 больных. У одной больной с нарушенным менструальным циклом отмечен нормальный уровень ЛГ, ФСГ. У всех больных были эндо-экстраселлярные аденомы гипофиза.
Инфильтративный характер роста выявлен в 8 (62%) опухолях, из них 4 врастали в кавернозный синус. Scheithauer et al в 40% нуль-клеточных опухолей описывают инвазию в параселлярные структуры [172]. По данным Thapar К & Kovacs К нуль-клеточные аденомы и онкоцитомы - обычно большие и гигантские макроаденомы, однако большинство из них имеют имеют низкий пролиферативный потенциал, и растут длительное время до проявления клинической симптоматики [195].
В нашем исследовании пролиферативный потенциал, оцененный с помощью ИМ Ki-67 составил 0,5-11 % (медиана 5%). Аденомы с высоким пролиферативным потенциалом выявлены в 8 (61,5%) случаях. Максимальный показатель ИМ Ki-67-11% был у больной с гигантской опухолью с единичными клетками, окрашенными с AT к АКТГ. Аденомы с митотической активностью отмечены в 62%, с экспрессией VEGF в 23% случаев. Иммуногистохимическая экспрессия белка р27 выявлена в 31% иммунонегативных аденом (табл. 5.2).
1. Гормон-негативные или опухоли со слабым иммунным окрашиванием к гипофизарным гормонам наиболее часто встречаются у пациентов среднего возраста (медиана 44 г) с превалированием женщин (69%).
2. В клинической картине доминируют симптомы объемного образования хиазмально-селлярной области (снижение зрения в 100%, головные боли в 54%, снижение функции гипофиза в 92% случаев).
3. Уровни гормонов аденогипофиза, кортизола, тиреоидных и половых гормонов в крови у всех пациентов в пределах нормальных показателей или снижены. В 77% случаев эти опухоли сопровождаются гиперпролактинемией (медиана 690 мЕд/л).
4. По характеру роста, морфологическим критериям (митотической активности, ИМ Ki-67, степени экспрессии VEGF) эти опухоли занимают промежуточное положение между наименее «агрессивными» гонадотрофными и аденомами с «агрессивным» поведением ( пролакто- и кортикотрофными).
![Нейроофтальмологические аспекты результатов удаления аденом гипофиза в зависимости от хирургического доступа (транскраниального или трансназально-транссфеноидального) [Электронный ресурс]](/i/i/4335/191725.png "Нейроофтальмологические аспекты результатов удаления аденом гипофиза в зависимости от хирургического доступа (транскраниального или трансназально-транссфеноидального) [Электронный ресурс] Григорьева Надежда Николаевна")