Введение к работе
Актуальность проблемы
Со времени первого описания в 1950 Z.Waldenstrom хронического гепатита с "сосудистыми звездочками", обозначенного впоследствии J.Mackay и соавт. как аутоиммунный гепатит (АИГ), произошел значительный прогресс в понимании аутоиммунных заболеваний печени в целом. Благодаря внедрению в клиническую практику методов молекулярной диагностики стало очевидно, что существует широкий спектр неинфекционных заболеваний печени, особенностью которых являются «реакции иммунной агрессии с формированием аутоантител к различным антигенам в организме» [Апросина З.Г, 2005]. По мере накопления клинических и морфологических данных стало очевидно, что нередко при АИГ развиваются изменения, свойственные холестатическим поражениям печени (ПБЦ или ПСХ). Такие сочетания получили название перекрестных синдромов (overlap syndromes) или «вариантных форм аутоиммунного заболевания печени» [Alvares F., 1997, Czaja AJ., 2010]. Вариантные формы АИГ наблюдаются главным образом у лиц молодого и среднего возраста, характеризуются многообразием проявлений, в том числе внепеченочных поражений, создающих клинические маски, затрудняющие диагностику и своевременное лечение заболеваний. Описания внепеченочных поражений при АИГ/ПБЦ и АИГ/ПСХ единичны, мало изучена последовательность их возникновения, не определена взаимосвязь со степенью изменений в печени [Gregorio GV, Portmann B, 2001, Abdalian R, 2008]. Несмотря на то, что при синдромах перекреста АИГ, ПБЦ и ПСХ уже на ранней стадии отмечаются признаки холестаза, по-прежнему не определено, как соотносятся ультразвуковые эквиваленты поражения желчных путей при этих заболеваниях с продукцией антимитохондриальных и других аутоантител и клинико-лабораторными маркерами нарушений обмена билирубина, интенсивности процессов цитолиза в печени. Изучение сочетанных вариантов АИГ с привлечением современных методов исследования является актуальным, так как поможет уточнить некоторые закономерности прогрессирования цирроза при этих вариантах поражения печени, оценить жизненный прогноз больных, повысить эффективность лечения.
Цель исследования: Дать оценку особенностей течения вариантных форм аутоиммунного гепатита, представляющих сочетание аутоиммунного гепатита с холестатическими поражениями печени (ПБЦ, ПСХ) для улучшения их ранней диагностики и оптимизации терапии.
Задачи исследования:
-
Охарактеризовать клинические особенности, а также спектр и частоту внепеченочных поражений вариантных форм аутоиммунного гепатита (АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ) в сравнении с отдельно взятыми АИГ, ПБЦ, ПСХ.
-
Сопоставить клинические данные с результатами гистологического исследования ткани печени у больных с различными вариантами аутоиммунных заболеваний печени.
-
Уточнить значение маркеров иммунного воспаления и холестаза у больных АИГ в сочетании с ПБЦ и ПСХ для неинвазивной оценки тяжести поражения печени.
-
На основании комплекса клинических, инструментальных и цитоморфологических признаков поражения печени определить критерии прогноза заболевания.
Научная новизна
На основании многолетнего наблюдения за больными аутоиммунными заболеваниями печени – от стадии ранних морфологических изменений до формирования необратимой фиброзной перестройки печени (цирроз печени) подтверждено представление о вариантных формах аутоиммунного гепатита как о группе заболеваний, отличающихся ускоренными темпами прогрессирования и структурой морфологических изменений. На основании особенностей клиники, пато- и морфогенеза выделены малоизученные вариантные формы аутоиммунного гепатита - аутоиммунный гепатит в сочетании с первичным билиарным циррозом и аутоиммунный гепатит в сочетании с первичным склерозирующим холангитом, клинически отличающиеся от классических аутоиммунных заболеваний печени - аутоиммунного гепатита, первичного билиарного цирроза, первичного склерозирующего холангита с известными клинико-морфологическими критериями. Уточнены особенности клинической картины этих вариантных форм АИГ (АИГ/ПБЦ и АИГ/ПСХ) с углубленным изучением как печеночных, так и внепеченочных проявлений. Длительность наблюдения, позволила провести анализ темпов прогрессирования и оценить прогноз вариантных форм АИГ. На основании проведенного многофакторного регрессионного анализа установлено, что наличие наряду с выраженными изменениями желчных протоков, морфологических эквивалентов иммунного воспаления в печени (реакции перипортального воспаления), относится к неблагоприятным прогностическим факторам при холестатических типах аутоиммунных заболеваний печени.
Практическая значимость
Выделение клинических особенностей течения вариантных форм АИГ (АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ), детальная клинико - лабораторная и морфологическая характеристика, в частности описание спектра и особенностей внепеченочных проявлений, частоты выявления сывороточных аутоантител, эпидемиологический анамнез, подробное микроскопическое исследование ткани печени с проведением морфометрии, адаптированной к системе расчетов гистологической активности по Кnodell, способствуют улучшению диагностики вариантных форм АИГ.
Положения, выносимые на защиту
-
При вариантных формах в отличие от АИГ в целом по группам регистрируются более выраженные признаки холестаза с повышением в сыворотке крови содержания ЩФ и ГГТ. Особенностью холестаза при прогрессировании АИГ/ПБЦ являются зуд кожи и пигментация кожных покровов, опережающие гиперферментемию и сопровождающиеся формированием ксантом (ксантелазм).
-
Структурно-функциональные изменения как вне- так и внутрипеченочных желчных протоков при холангиографии выявляются у 100% больных АИГ/ПСХ и сочетаются с воспалительным заболеванием кишечника у 37,5%.
-
Наличие у больных аутоиммунным гепатитом в сочетании с холестатическими поражениями печени, воспалительных и иммунных нарушений с участием различных типов аутоантител, подтверждает аутоиммунный характер заболевания. У 87% больных АИГ/ПБЦ выявляются антимитохондриальные антитела (АМА-М2), тогда как у 33% больных АИГ/ПСХ встречаются перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела (pANCA).
-
При морфологическом исследовании ткани печени наиболее высокий индекс гистологической активности по R.G. Knodell и соав. (13-18 баллов) наблюдается при вариантной форме АИГ/ПСХ у 40%, при вариантной форме АИГ/ПБЦ у 22,2% и АИГ у 21,4% больных. Выраженность реакций перипортального воспаления в печени, свойственные спонтанной форме АИГ коррелирует с риском развития цирроза печени ( 2= 5,41, р < 0,05).
Внедрение результатов исследования в практику
Практические рекомендации диссертации используются в практике работы клинических отделений клиники нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е.М.Тареева ПМГМУ им. И.М.Сеченова.
Апробация работы
Апробация диссертационной работы проведена 22 июня 2011 г. на совместном заседании кафедры терапии и профессиональных болезней медико-профилактического факультета, кафедры нефрологии и гемодиализа факультета послевузовского профессионального образования врачей, отдела нефрологии НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России.
Личный вклад автора
Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической и практической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику. Тактика обследования и лечения всех больных, включенных в исследование, определялась при участии автора, осуществлявшим динамическое наблюдение за ними на стационарном и амбулаторном этапах ведения.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 3 в рецензируемых журналах.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 172 страницах машинописного текста. Структура диссертации традиционна и включает: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации, список литературы. Библиография включает 176 источников. Диссертация иллюстрирована 43 рисунками и 16 таблицами. В материалах диссертации представлено 18 клинических примеров.
Автор выражает искреннюю благодарность и глубокую признательность научному руководителю – заведующему кафедрой терапии и профболезней, академику РАМН, профессору Н.А.Мухину и профессору П.Е.Крель. Отдельные слова благодарности за помощь в исследованиях доценту кафедры патологической анатомии, к.м.н. Т.П.Некрасовой. Выражает благодарность всем сотрудникам кафедры терапии и профессиональных болезней, коллективам клиники им. Е.М.Тареева ПМГМУ им. И.М.Сеченова за помощь в проведении работы.
