Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Литературный обзор 11
1. Введение 11
2. Действие лучевой терапии 13
3. Нарушения роста 17
3.1. Гормональные факторы, влияющие на рост 18
3.1.1. Недостаточность ГР 18
3.1.2. Ранний пубертат 25
3.1.3 Недостаточность гормонов щитовидной железы 27
3.2. Негормональные факторы, влияющие на рост 28
3.2.1. Химиотерапия 28
3.2.2. Лучевая терапия 31
3.3. Рост больных после лечения различных злокачественных новообразований 32
3.3.1. Рост больных после терапии острого лимфобластного лейкоза 32
3.3.2. Рост после лечения солидных опухолей 34
3.3.3. Рост после пересадки костного мозга 34
3.3.4. Рост после комбинированного и комплексного лечения опухолей мозга 35
3.4. Диагностика радиоиндуцированной недостаточности ГР 37
4. Другие нейроэндокринные нарушения 38
4.1. Центральный гипогонадизм 39
4.2. Дисфункция надпочечников 40
4.3. Гиперпролактинемия 45
4.4. Центральный гипотиреоз 46
5. Первичное поражение щитовидной железы 50
6. Дисфункция гонад 56
7. Другие нарушения обмена 64
7.1. Нарушения костного метаболизма 64
7.2. Нарушения липидного обмена 68
8. Пути снижения побочных эффектов проводимой терапии 71
9. Использование ГР 73
9.1. Режимы и результаты заместительной терапии ГР 73
9.2. Назначение аналогов гонадолиберина 78
9.3. Режим наблюдения взрослых 79
9.4. Безопасность заместительной терапии ГР 80
Глава 2. Материалы и методы 89
Глава 3. Эндокринные нарушения при медуллобластоме у детей 99
1. Введение 99
2. Результаты обследования 101
2.1. Антропометрические данные и соматотропная функция 101
2.2. Функция щитовидной железы 105
2.3. Функция гонад 107
2.4. Другие эндокринные нарушения 111
2.5. Сравнение групп, получавших различные модальности лечения 113
3. Анализ полученных результатов обследования больных с медуллобластомой 118
Глава 4. Эндокринные нарушения у детей с интракраниальными герминативноклеточными опухолями 132
1. Введение 132
2. Результаты обследования 136
2.1. Данные обследования до лечения 136
2.1.1. Эндокринные нарушения у больных с герминативноклеточными опухолями хиазмально-селлярной области до лечения 136
2.1.2. Эндокринные нарушения у больных с герминативноклеточными опухолями пинеальной области до лечения 145
2.2. Данные обследования после лечения 147
2.2.1. Эндокринные нарушения у больных с герминативноклеточными опухолями хиазмально-селлярной области после лечения 147
2.2.2. Эндокринные нарушения у больных с герминативноклеточными опухолями пинеальной области после лечения 155
4. Анализ полученных результатов обследования больных с герминативноклеточными опухолями 157
Глава 5. Результаты заместительной терапии гормоном роста 167
Глава 6. Наблюдение за больными, получавшими комплексное лечение опухолей мозга в детстве 174
Заключение 180
Выводы 184
Практические рекомендации 185
Список литературы 187
- Недостаточность ГР
- Безопасность заместительной терапии ГР
- Эндокринные нарушения у больных с герминативноклеточными опухолями хиазмально-селлярной области до лечения
- Наблюдение за больными, получавшими комплексное лечение опухолей мозга в детстве
Введение к работе
Актуальность темы
В структуре онкологических заболеваний детского возраста по частоте встречаемости опухоли ЦНС занимают второе место после лейкозов. Они составляют около 17-20% случаев всех злокачественных новообразований у детей или 3,48 случаев на 100 000 детского населения в год (Birch JM, 1988; Smith MA, 1999).
Лечение опухолей ЦНС зависит от многих факторов, а именно локализации, гистологической структуры и возраста пациента. Среди злокачественных опухолей ЦНС в детском возрасте наиболее часто встречаются медуллобластомы и герминативноклеточные опухоли. Эти опухоли обладают высокой склонностью к метастазированию по ликворным путям, что обусловливает агрессивность проводимой терапии. Помимо хирургического лечения, облигатным компонентом современных протоколов лечения медуллобластомы и герминативно-клеточных опухолей является лучевая терапия (ЛТ), в большинстве случаев включающая краниоспинальное облучение. В последние десятилетия облучение сочетается с полихимиотерапией (ПХТ), применение которой позволило снизить дозы ЛТ в отдельных группах больных.
Успехи нейрохирургии, внедрение комплексных программ лечения, улучшение качества сопроводительной терапии позволили значительно увеличить выживаемость больных со злокачественными опухолями мозга. По данным Национального Института рака США, общая выживаемость пациентов детского возраста со злокачественными опухолями мозга в 1974 - 1976 гг. составляла 54,8%, в 1992 - 1998 г. - 69,9% (Ries LAG, 2002). Однако применение комплексных программ терапии связано с частым развитием эндокринных и психологических осложнений. Краниальное облучение может приводить к дефициту гормонов гипофиза, спинальное облучение и ПХТ – к поражению периферических эндокринных желез. Многие отсроченные осложнения терапии проявляются не сразу, а спустя месяцы и годы после завершения лечения. Клинические симптомы гормональных расстройств у таких больных часто неспецифичны и накладываются на общие соматические нарушения. В эпидемиологическом исследовании, посвященном анализу отсроченных осложнений терапии различных онкологических заболеваний в детском возрасте у 1600 больных, было выявлено, что хотя бы одно эндокринное расстройство отмечалось у 43% пациентов. По сравнению с популяцией здоровых относительный риск развития недостаточности гормона роста (ГР) был выше в 277,8 раз, гипотиреоза в 14,3 раз, остеопороза в 24,7 раз, необходимости терапии половыми гормонами в 86 раз (Gurney JG, 2003) .
На сегодняшний день результаты различных режимов терапии оцениваются не только по показателям выживаемости, но и по побочным эффектам и качеству жизни. В разработке новых протоколов терапии большое внимание уделяется снижению частоты побочных эффектов химиолучевого лечения.
До сих пор в нашей стране не было работ, посвященных изучению эндокринных последствий ЛТ и ПХТ у пациентов с опухолями мозга. В зарубежной литературе немало исследований, посвященных данной проблеме, однако в большинстве этих работ анализируются небольшие группы больных, смешанные и по диагнозу (включающие в себя не только опухоли мозга, но и лейкозы и опухоли шеи), и по методам лечения. Это делает данное исследование особенно актуальным.
Цель работы
Целью данной работы было оценить эндокринные нарушения, развивающиеся после комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей, локализующихся в задней черепной ямке и хиазмально-селлярной области, определить факторы риска их развития, а также разработать алгоритм диагностики и коррекции выявляемых нарушений.
Задачи исследования
-
Оценить структуру и частоту эндокринных нарушений, развившихся в результате комплексного лечения медуллобластомы у детей.
-
Сравнить эндокринные нарушения, возникающие после применения различных методов лечения медуллобластомы у детей (удаление опухоли и ЛТ, удаление опухоли + ЛТ + ПХТ, а также различные режимы ПХТ).
-
Оценить частоту и характер эндокринных нарушений у больных с герминативноклеточными опухолями до начала терапии.
-
Оценить частоту и характер эндокринных нарушений у больных с герминативноклеточными опухолями после проведенного химиолучевого лечения.
-
Проанализировать влияние различных модальностей лечения на динамику эндокринных нарушений у больных с герминативно-клеточными опухолями хиазмально-селлярной области.
-
Разработать алгоритм обследования больных с опухолями хиазмально-селлярной области и задней черепной ямки, получавших ЛТ и ПХТ.
-
Создать программу коррекции эндокринных нарушений у больных с опухолями мозга, получавших ЛТ и ПХТ.
-
На основании оптимального соотношения показателей выживаемости и частоты развития эндокринных осложнений определить предпочтительные схемы химиолучевого лечения медуллобластомы и герминативноклеточных опухолей.
Научная новизна
Впервые в отечественной практике проведена работа по оценке эндокринного статуса у детей после химиолучевого лечения злокачественных опухолей мозга. Выявлена высокая частота эндокринных нарушений, в том числе и после терапии опухолей вне гипоталамо-гипофизарной локализации (в частности, медуллобластомы и герминативноклеточных опухолей пинеальной области). Показано, что в результате облучения ЦНС развивается недостаточность гормонов передней доли гипофиза, самым частым при этом является дефицит ГР. Краниоспинальное облучение в сочетании с ПХТ приводит к поражению периферических эндокринных желез: щитовидной железы и гонад, а также сколиозу позвоночника и остеопорозу, наиболее выраженному в поясничном отделе позвоночника.
Выявлено, что при герминативноклеточных опухолях хиазмально-селлярной области наиболее часто первым симптомом является несахарный диабет (НД) (96% случаев), патогмоничным является сочетание НД и гиперпролактинемии (90% случаев), пангипопитуитаризм наблюдается у 78% больных. Показано, что краниальное облучение в дозе менее 30 Гр при герминативно-клеточных опухолях может приводить к частичному регрессу имеющихся эндокринных нарушений у большинства больных.
Разработан алгоритм диагностики и коррекции эндокринных нарушений, развившихся после химиолучевого лечения больных со злокачественными опухолями мозга.
Определены оптимальные схемы лечения больных с медуллобластомой (режим цикловой ПХТ по протоколу М-2000) и чистой герминомой (ЛТ в дозе 24 Гр, протокол Хоккайдо), применение которых связано с наименьшей частотой развития эндокринных нарушений без ухудшения показателей выживаемости.
Практическая значимость
В работе описаны основные симптомокомплексы эндокринных нарушений, развивающихся в результате комбинированного лечения злокачественных опухолей мозга. Показано, что в результате ЛТ и ПХТ опухолей, локализованных вне гипоталамо-гипофизарной системы, эндокринные нарушения наблюдаются у 90% больных. Такая высокая частота поражения эндокринной системы диктует необходимость активного наблюдения специалистом-эндокринологом всех больных, получавших химиолучевое лечение опухолей мозга.
Разработаны принципы диагностики и коррекции эндокринных нарушений (отставания в росте, гипопитуитаризма, первичного поражения щитовидной железы и гонад, остеопороза) у больных после комбинированного лечения опухолей мозга.
На основании оптимальных соотношений между показателями выживаемости и частоты развития эндокринных нарушений рекомендованы протоколы терапии медуллобластомы (ПХТ в цикловом режиме, протокол М-2000) и гермином (краниальное облучение в дозе 24 Гр, модифицированный протокол Хоккайдо), применение которых связано с наименьшим риском развития эндокринных нарушений.
Апробация диссертации
состоялась на заседании Ученого Совета ИНХ им. акад. Н.Н.Бурденко 14.07.2007. Отдельные фрагменты исследования были доложены на III научно-практической конференции «Достижения науки – в практику детского эндокринолога», Москва, 2005 г; ежегодных международных конференциях педиатров-эндокринологов ESPE (Монреаль, Канада, 2001 г. и Базель, Швейцария, 2005 г), VI рабочем совещании руководителей федеральных, окружных и региональных центров и отделений детской гематологии и онкологии России (Москва, 2005); IV съезде нейрохирургов России (Москва, 2006), II Всероссийской конференции по детской нейрохирургии (Екатеринбург, 2007)
Структура и объем работы
Недостаточность ГР
При опухолях, расположенных в гипоталамо-гипофизарной области, соматотропная недостаточность является последствием непосредственного действия опухоли на окружающие ткани или ее хирургического удаления (94, 8). Однако чаще недостаточность ГР развивается вследствие лечения различных злокачественных новообразований (318). Дефицит ГР (изолированный или в сочетании с недостаточностью других гормонов передней доли гипофиза) чаще всего является результатом ЛТ, при которой гипоталамо-гипофизарная область попадает в поле облучения. Помимо опухолей гипофиза и хиазмально-селлярной области, это опухоли носоглотки и злокачественные опухоли мозга вне гипоталамо-гипофизарной локализации. Кроме того, недостаточность ГР может развиваться у пациентов, получавших краниальное облучение для профилактики неиролеикоза, а также тотальное облучение всего тела в связи с различными злокачественными новообразованиями.
Задержка роста, связанная с высокими дозами краниального облучения, коррелирует с развитием недостаточности ГР. Например, изменение SDS роста между моментом облучения и достижением конечного роста в группе больных, получавших в детстве лечение по поводу опухолей головы и шеи, составило -0,6 SD при сохранной секреции ГР и -1,6 SD, если у них развивалась недостаточность ГР (363).
По данным перекрестных и ретроспективных исследований, выпадение соматотропной функции гипофиза является наиболее распространенным и часто единственным развивающимся дефицитом передней доли гипофиза после краниального облучения и может возникнуть в интервале 3 мес - 5 лет после проведения облучения (96, 237, 259, 408). По данным разных авторов, у 50-80% детей, получавших краниоспинальное облучение по поводу опухолей мозга различной локализации, развивается недостаточность ГР, и вследствие этого, отставание в росте (135, 259, 440). Несколько ниже частота дефицита ГР в смешанных сериях, где помимо опухолей задней черепной ямки включены глиомы зрительных путей (408).
Характер и выраженность нарушений секреции ГР зависят от применяемой дозы облучения. Дефицит ГР, как правило, развивается после облучения гипоталамо-гипофизарной области в дозах, превышающих 18-20 Гр (363, 406, 450), хотя может отмечаться и после тотального облучения тела в дозах около 10 Гр (74, 323). Увеличение дозы облучения увеличивает частоту и укорачивает время между лечением и развитием недостаточности ГР (96).
Модель нарушения ГР различается в зависимости от применяемых доз: облучение в дозе 18-24 вызывает снижение спонтанной секреции ГР, выброс в ответ на стимуляцию остается в пределах нормы (75, 112, 296, 405, 413). Доза более 27 Гр снижает как спонтанную, так и стимулированную секрецию ГР (96), особенно резко нарастает частота соматотропной недостаточности при облучении области гипоталамуса в дозе более 30 Гр (130, 410, 413).
Нейро-секреторная дисфункция ГР
Хорошо изученным последствием облучения мозга является нейросекреторная дисфункция ГР (60, 92, 441). Классически она характеризуется снижением спонтанной (физиологической) секреции ГР на фоне нормального выброса ГР в ответ на стимуляционные тесты (52). В обычных условиях ГР секретируется в интермиттирующем пульсовом режиме с преобладанием секреторных выбросов во время сна. При оценке спонтанной секреции регистрируется количество пульсов, их амплитуда и суммарная концентрация ГР за 24-часовой интервал, полученная с помощью заборов крови каждые 20 мин. Таким образом, частота радиоиндуцированной недостаточности ГР может различаться в зависимости от применяемого метода исследования.
В большинстве проспективных исследований анализируются данные провокационных тестов, поэтому истинная частота недостаточности ГР может быть занижена. Например, по данным Albertsson-Wikland К с соавт. (22) у всех детей через два года после краниального облучения в дозе 40 Гр и более по поводу опухолей мозга отмечается нарушение спонтанной секреции ГР. Эти данные противоречат данным о низкой недостаточности ГР, основанным на стимуляционных тестах.
Радиоиндуцированная нейросекреторная дисфункция ГР, как правило, является единственным эндокринным нарушением у детей, получавших облучение по поводу острого лимфобластного лейкоза в дозе 18-24 Гр (60, 410, 414). Снижение спонтанной секреции ГР было выявлено как до, так и во время пубертата у девочек, получавших облучение в дозе 24 Гр, с отсутствием пубертатного подъема секреции ГР в сочетании со снижением пубертатного ростового скачка (295, 296). В то же! время, Brennan ВМ с соавт. (78) приводят данные о развитии выраженного дефицита ГР на основании данных стимуляционных тестов у 28% больных с острым лимфобластным лейкозом после облучения в дозе 18-24 Гр через 16-26 лет после терапии. Shalet S с соавт. (414) также выявили снижение выброса ГР в ответ на инсулиновую гипогликемию у 11/25 детей с острым лимфобластным лейкозом.
С целью минимизации нейропсихологических и эндокринных последствий после 1981 г. доза краниального облучения при остром лимфобластном лейкозе была снижена до 18 Гр на фоне интенсификации ПХТ, что не ухудшило результаты. Результаты такого снижения доз ЛТ по данным литературы достаточно противоречивы. Crowne ЕС с соавт. показали снижение спонтанной секреции ГР после облучения в дозе 18 Гр только во время пубертата с нарушением периодичности секреции (112), при этом рост до пубертата практически не страдал. Lannering В с соавт. показали снижение спонтанной секреции ГР как до, так и в пубертатном периоде, на фоне нормальной периодичности (241). Stubberfield TG с соавт. показали, что у детей, получавших краниальное облучение в дозе 24 Гр, снижение спонтанной секреции ГР происходит в большей степени, чем у тех, кто получил 18 Гр, однако в течение первых 5 лет после постановки диагноза группы не отличались по показателям роста (450). Эти данные подтверждаются исследованиями Uruena М с соавт., выполненными на 182 больных после лечения ОЛЛ: снижение дозы краниального облучения с 24 Гр до 18 Гр не дало достоверного улучшения показателей конечного роста (477).
Хотя проспективных исследований по оценке спонтанной секреции ГР практически нет, предполагается, что отличия между частотой развития недостаточности ГР по данным физиологических и стимуляционных тестов значительно нивелируются с течением времени - если в короткие сроки после облучения у детей развилось снижение только спонтанной секреции, в дальнейшем у них также развивается снижение секреторного ответа на стимуляционные тесты (119).
Недостаточность ГР
Доза более 27 Гр снижает как спонтанную, так и стимулированную секрецию ГР (75, 96), особенно резко нарастает частота соматотропной недостаточности при облучении области гипоталамуса в дозе более 30 Гр (130, 410, 413) - снижение секреторного ответа на инсулино-толерантном тесте наблюдается практически в 100% случаях , при дозах менее 30 Гр нормальный ответ сохраняется у 35% больных через 2-5 лет после облучения (96, 254) (Рис. 1).
В одном исследовании (7) обследовали 90 подростков с недостаточностью ГР через 5 лет после облучения в дозах 18, 24, 30-40 и 45-60 Гр. Секреция ГР была достоверно ниже у получавших дозы 18-40 Гр на область всего мозга, чем у получавших локальное облучение в более высокой дозе 45-60 Гр после глиом различной локализации. Авторы показали, остаточная активность ГР обратно пропорциональна дозе облучения. У детей с выраженным дефицитом ГР также был снижен уровень ИРФ-1, исследование уровня которого может быть скринингом для определения дефицита ГР.
У пациентов с аденомами гипофиза, получивших облучение в дозе 37,5 -42,5 Гр за 15-16 фракций недостаточность ГР через 5 лет после облучения отмечается в 100% случаев (253). У взрослых, получавших ЛТ в дозе 60 Гр за 24 фракции в связи с раком носоглотки через 5 лет дефицит ГР развился в 65% случаев (237).
Дефицит ГР развивается достаточно быстро после облучения. Dacou-Voutetakis С с соавт. (114) исследовали уровень ГР до и через 3 недели после курса краниального облучения в дозе 24 Гр и выявили снижение как спонтанной так и стимулированной секреции ГР по сравнению с показателями до лечения. Chen MS с соавт. показали, что выброс ГР на инсулиновую гипогликемию резко падает уже через месяц после ЛТ карциномы носоглотки в дозе более 60 Гр, дальнейшее снижение выброса ГР через 18 мес после облучения является незначительным (88). В проспективном исследовании детей с опухолями задней черепной ямки Duffner РК с соавт. показали, что недостаточность ГР после облучения проявляется через 3 мес после завершения ЛТ (138). В этом исследовании у детей, бывших до лечения гормонально сохранными, частота дефицита ГР прогрессивно нарастала таким образом, что через год после лечения составила 80%. Хотя в большинстве случаев соматотропная недостаточность развивается в течение года после окончания лечения, в литературе описано развитие этого нарушения через 2 и даже через 6 лет после облучения (137).
Безопасность заместительной терапии ГР
У 10% детей, получающих ГР, соматотропная недостаточность развилась в результате неопластического заболевания или его лечения (497). На сегодняшний день эффективность и безопасность терапии ГР оценивается при сравнении групп пациентов, которые получали лечения ГР и не получали. Оптимальным является проведение проспективного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, использующего различные режимы терапии ГР. Однако такие исследования являются практически невыполнимыми, т.к. требуют международной координации и стандартизации методов диагностики недостаточности ГР, а главное, они являются неэтичными, т.к. часть детей в таком исследовании не будут получать терапии, несмотря на очевидность недостаточности ГР (119).
Хотя генно-инженерный ГР используется уже более четверти века для лечения недостаточности ГР, вызванной терапией злокачественных новообразований, вопрос об увеличении риска рецидива опухоли на фоне терапии ГР до сих пор открыт. С увеличением количества длительно живущих выживших пациентов также ставится вопрос о возникновении у них вторичных злокачественных новообразований (336, 430, 454) и о возможной роли терапии ГР в этом (148, 172, 260, 281, 289). Как известно, лечение большинства неоплазий с применением ЛТ и ПХТ связано с увеличением риска развития вторичных новообразований - по данным de Vathaire F с соавт., этот риск в 9,2 раза выше, чем в общей популяции (125). Наиболее часто вторичные опухоли встречаются после лечения острого лейкоза, опухолей костей и сарком мягких тканей. У больных, получавших лечение острого лимфобластного лейкоза, в 22 раза повышен риск возникновения злокачественных глиом, в основном после применения краниального облучения в дозе 18-24 Гр (306).
Несмотря на многочисленные данные о безопасности заместительной терапии ГР, многие врачи и/или родители больных с осторожностью относятся к назначению ГР.
В норме клеточный рост контролируется многими молекулами и сигналами. Полипептидные ростовые факторы активно вовлечены в эти процессы через взаимодействие со своими рецепторами, приводящими к клеточному делению. К этим факторам относятся также инсулиноподобные ростовые факторы (ИРФ), которые стимулируют клеточную пролиферацию, а также ИРФ-СБ (связывающие белки), которые ингибируют клеточную пролиферацию через процессы апоптоза, и уровень которых снижаются при применении ГР. Поэтому обсуждается вопрос, приводит ли терапия ГР к нарушению баланса между ИРФ-1 и ИРФ-СБЗ, что может привести к развитию неоплазий.
Результаты первых исследований на животных указывают на возможную связь между ГР и развитием опухоли. В эксперименте было показано, что супрафизиологические дозы ГР могут индуцировать развитие неопластических изменений у крыс, включая лимфосаркому легких, карциномы, опухоли яичников и молочных желез, в то же время у гипофизэктомированных крыс снижена частота индуцированных канцерогенами опухолей и лейкемии (51, 287). Применение ГР увеличивает экспрессию с-тус протоонкогена в печени и почках гипофизэктомированных крыс (301). В более поздних исследованиях на животных было показано, что аналоги соматостатина замедляют рост опухолевых ксенотрансплантатов (506). В то же время инфузия ИРФ-1 не оказывает стимулирующего воздействия на ксенотрансплантат рабдомиосаркомы, а инфузия ИРФ-СБЗ ингибирует рост раковых ксенотрансплантатов у мышей (161, 355). Помимо животных моделей, действие ГР изучалось на культуре различных клеток человека. В исследованиях in vitro было показано, что ГР вызывает бластогенез в культуре клеток нормальных лимфоцитов человека (279), в дозах 150-250 мкг/л ГР оказывает мутагенное действие на культуру лейкемических клеток, полученных от детей с ОЛЛ, в то же время использование концентрации менее 50 мкг/л, что ближе к физиологическим, такого воздействия не оказывает (61, 144). Показан потенциальный мутагенный эффект на клетки рака молочной железы ИРФ-1, его рецепторы найдены в человеческих лимфобластах, глиомах и карциномах толстого кишечника (325). ИРФ-СБЗ, напротив, in vitro оказывает ингибирующее воздействие на рост раковых клеток (105).
В эпидемиологических проспективных исследованиях показано, что уровень ИРФ-1 в верхних границах нормативных значений связан с повышенным риском развития рака простаты (500) и легких (505) у лиц старшей возрастной группы. По данным проспективного эпидемиологического исследования Nurses Health Study повышенный уровень ИРФ-1 в сыворотке у женщин в пременопаузе связан с увеличением риска развития рака молочной железы, что свидетельствует о том, что уровень ИРФ-1 также является прогностическим фактором (181). Напротив, повышенные уровни ИРФСБ-3 связаны со снижением риска развития рака (325).
Ранее предполагалось, основной ролью белков, связывающих ростовые факторы, является транспорт ИРФ-1 и ИРФ-2 к тканям - мишеням, однако в последних исследованиях было показано, что они обладают самостоятельным гормоноподобным действием. Было выявлено существование на клеточных мембранах рецепторов к ИРФСБ-3 и ИРФСБ-5 (30, 503). Эти белки транспортируется в клеточное ядро, где взаимодействуют с ретиноид X рецептором а, который является важным регулятором клеточной транскрипции. Считается, что ИРФСБ-3 является независимым фактором, стимулирующим процессы апоптоза в клетках, и возможно, это действие он оказывает совместно с ИРФСБ-5 (243).
В целом, и инсулиноподобные факторы роста, и связывающие их белки в настоящее время относят к гормонам. Ростовые факторы симулируют клеточную пролиферацию, дифференцировку и специфические клеточные процессы, а также ингибируют апоптоз. Наоборот, ИРФСБ-3, а также, возможно, другие белки, связывающие инсулиноподобные ростовые факторы, ингибируют клеточную пролиферацию и стимулируют апоптоз.
Терапия ГР стимулирует синтез как ИРФ-1, так и ИРФСБ-3, поэтому их взаимное повышение может нивелировать возможный риск развития неоплазий на фоне лечения. Сочетание высокого уровня ИРФ-1 и низкого ИРФ-СБЗ увеличивает риск злокачественных новообразований в 4 раза (263). В целом, считается, что риск развития злокачественных новообразований возрастает при уровне ИРФ-1 SDS выше 0,5 в сочетании с уровнем ИРФСБ-3 SDS ниже -0,5 (104).
Такое заболевание, как акромегалия, приводит к постоянно повышенным уровням ГР и ИРФ-1 в сыворотке крови. Существуют работы, показывающие увеличение частоты полипов толстой кишки, аденокарцином молочной железы, аденом и папиллярного рака щитовидной железы, аденом паращитовидных желез, рака шейки матки и яичников, почек, менингиом, неврином, множественных миелом у больных акромегалией (325), однако число наблюдений в этих группах мало. В одной из последних ретроспективных работ с большим числом пациентов (365) относительная частота встречаемости опухолей у больных акромегалией составила 0,76 по сравнению с общей популяцией, за исключением увеличения частоты встречаемости рака кишечника до 1,68 (334).
Другой причиной, вызывающей колебания в назначении ГР, является обнаружение рецепторов к ГР или других ГР-зависимых рецепторов в ткани опухоли, однако в основном это относится к менингиомам или глиомам высокой степени злокачественности (156, 352, 476).
По мере наблюдения за пациентами с идиопатической недостаточностью ГР, появились работы о возникновении случаев лейкемии среди больных, получавших заместительную терапию ГР. Впервые это было описано в Японии в 1988 г, когда Dr Shaw Watanaby сообщил о 5 случаях лейкемии у детей, получавших ГР, полученный из экстрактов гипофиза; риск развития лейкемии составил 1 случай на 6000 пациентов в год (490). После этого сообщения в мае 1988 г. была собрана рабочая группа, которая проанализировала 22619 пациентов, получающих ГР в США, Австралии, Канаде и Европе на 1988 г. Всего среди этой группы лейкемия развилась у 15 больных, из них четверо ранее получали краниальное облучение, которое, как известно, связано с риском развития вторичных опухолей. После исключения этих пациентов из анализа, риск развития лейкемии составил 1/24000, в то время, как в общей педиатрической популяции он составлял в среднем 1/42000. Выводы рабочей группы гласили: «Возможно, существует риск повышения частоты лейкемии у больных с дефицитом ГР, получающих ГР, однако нельзя сделать вывод, что терапия ГР приводит к такому возможному повышению» (153).
Эндокринные нарушения у больных с герминативноклеточными опухолями хиазмально-селлярной области до лечения
При локализации опухоли в хиазмально-селлярной области первыми симптомами были симптомы эндокринных нарушений (Таблица 10). Наиболее часто первой жалобой было появление жажды и полиурии. Несахарный диабет отмечался у 96% больных.
Кроме того, частыми жалобами были другие эндокринные нарушения (отставание в росте, снижение веса или реже ожирение, отставание полового развития, у пациентов старшего возраста аменорея, снижение либидо и потенции (Таблица 10, Рис. 24), а также снижение зрения. У шести больных в связи с появлением симптомов несахарного диабета за 1-4,5 лет до постановки диагноза были выполнены КТ/МРТ исследования, не выявившие патологии (Рис. 25).
У одного больного после появления несахарного диабета на МРТ было выявлено супраселлярное объемное образование небольшого размера; в течение 2 лет он наблюдался по месту жительства, после чего опухоль выросла в размерах, появились симптомы быстрого прогрессирования полового созревания, в крови выявлено повышение В-ХГЧ 800 мЕд/л(норма до 10).
В пяти случаях у больных на фоне эндокринных нарушений (несахарный диабет во всех случаях, пангипопитуитаризм у четырех) на МРТ опухоль локализовалась в пинеальной области без явного поражения хиазмально-селлярной области. При анализе эти больные были расценены, как больные с мультифокальным поражением с вовлечением пинеальной и хиазмально-селлярной областей (Рис. 26, Наблюдение 3).
Наблюдение 3.
Больной Г.С. В 11,5 лет появились жажда и полиурия до 3 л в сутки, слабость, снижение аппетита, тошнота по утрам, редкие головные боли. Обращался к невропатологу по месту жительства, получал симптоматическое лечение. Через 6 мес. при обследовании на МРТ выявлена опухоль пинеальной области. Поступил для хирургического лечения в ИНХ им. Н.Н.Бурденко .
При поступлении Рост 142 см (SDS -0,8) ,вес 29 кг (ИМТ 14,4 кг/м2, SDSMMT -2,1), кожные покровы бледные, сухие, тоны сердца глухие чес 64, АД 80/45. Половое развитие по Таннеру 2, объем тестикул 6 мл. Диурез 2,5 л в сутки, уд вес мочи 1000-1004. В ан. крови на гормоны пролактин 1392 мЕд/л (78-218), ТТГ 1,5 мЕд/л (0,17-4,05), Т4св 8,5 пМ/л (9-23), кортизол 135 нМоль/л (160-650), ЛГ 0,1 мЕд/л, ФСГ менее 0,05 мЕд/л, тестостерон 9,6 нМоль/л, АФП 1,0 мЕД/мл (0-10), В-ХГЧ 1,8 мЕд/мл (1-Ю).
Заключение: Вт. гипотиреоз, гипокортицизм, несахарный диабет. Осмотр окулиста острота зрения 011=1,0, поля зрения не изменены, выявляется стволовая симптоматика уровня среднего мозга. На МРТ определяется опухоль в области шишковидной железы, окклюзионная гидроцефалия (Рис. 26).
Произведена эндоскопическая вентрикулостомия дна 3 желудочка. При осмотре структур дна 3 желудочка выявляется инфильтрация опухолью, в большей степени инфундибулярной части, в меньшей маммилярных тел. Премаммилярная мембрана перфорирована вместе с подлежащим арахноидальным листком по средней линии и тотчас кзади метастатического узла в инфундибулярной области.
В послеоперационном периоде получал заместительную терапию (Л-тироксин, преднизолон, адиуретин 2-4 кап в сутки), на 6 сутки после операции развился центральный соль-теряющий синдром (снижение Na до 114 мМоль/л на фоне полиурии), длительное время получал гидрокортизон в/м, кортинефф. После операции получил курс ЛТ - 59 Гр на область опухоли и краниально 29 Гр.
После лечения сохраняется пангипопитуитаризм, несахарный диабет. Получал заместительную терапию минирином, кортефом, Л-тироксином. Темпы роста менее 1 см в год. В 16,2 года через 4 года после завершения лечения рост 145,7 см (SDS роста -4,2) вес 39 кг. Начата терапия ГР, на фоне которой за 2,5 года вырос на 16 см. В 18,7 лет при росте 161 см начата заместительная терапия половыми стероидами.
До начала терапии эндокринологическое обследование было проведено 48 больным с герминативноклеточными опухолями с вовлечением хиазмально-селлярной области (в том числе и с мультифокальным поражением).
Недостаточность гормонов гипофиза выявлялась у них с высокой частотой уже на момент постановки диагноза (Таблица 11).
Жалобы на снижение темпов роста предъявляли 15 больных. SDS роста в среднем у больных с поражением хиазмально-селлярной области был в пределах нормы, но у шести больных с герминомой и трех со смешанными герминативноклеточными опухолями SDS роста был ниже -2 (от -2 до -4,5) в связи с длительно сниженной скоростью роста (менее 2 см в год). SDS роста был статистически значимо ниже в группе больных с герминомами (-1,0) , чем в группе больных с негерминомными герминативноклеточными опухолями (-0,4). Исследование секреции ГР на фоне стимуляционных проб проводилось пяти больным, у всех выявлено отсутствие выброса ГР. Уровень ИРФ-1 также был снижен у всех пациентов и составил 68±27 нг/мл (от 9 до 120 нг/мл) (Таблица 12).
Снижение веса и похудание отмечали 10 больных с чистыми герминомами, у всех был дефицит массы тела (SDS ИМТ от -2 до -4,5). Сходные жалобы отмечали 7 больных с негерминомными герминативноклеточными опухолями, дефицит массы тела был у двух из них.
Других больных беспокоила прибавка в весе за последние 6-12 месяцев: 6 больных с чистыми герминомами и 7 с негерминомными герминативноклеточными опухлями. Ожирение (SDS ИМТ больше 2) отмечалось у одной больной с герминомои и двух с негерминомными герминативноклеточными опухоялми.
Самым частым эндокринным нарушением при поражении хиазмально-селлярной области был несахарный диабет - он развился у 96% больных (Таблица 11, Рис. 27). Жалобы на нарушение полового созревания, а также слабость и гипотонию предъявляли около четверти больных (Таблица 10, Рис. 24), при обследовании гипокортицизм и гипогонадизм выявлялись почти в 90% случаев (Таблица 11). Уровень кортизол а в среднем по группе составил 105±130 (от 30 до 550) нМоль/л (Таблица 12), в 88% случаев он был ниже 120 нМоль/л.
Несколько реже отмечались нарушения в оси гипофиз - щитовидная железа - вторичный гипотиреоз в целом по группе был выявлен у 77% больных, причем при негерминомных герминативноклеточных опухолях достоверно реже, чем при чистых герминомах. Кроме того, при у 76% больных была выявлена гиперпролактинемия (уровень пролактина 800 - 3400 мЕд/л при норме до 360 у мальчиков и до 530 у девочек). Уровень пролактина в среднем по группе составил 1200±820 мЕд/л.
Наблюдение за больными, получавшими комплексное лечение опухолей мозга в детстве
В настоящее время режим нейропсихологического и эндокринологического мониторинга за всеми, получавшими в детстве лечение различных злокачественных новообразований, является общепринятым мировым стандартом (135, 318) - Таблица 19. Это связано с тем, что большинство последствий терапии развивается через годы после ее проведения: так нарастание гипофизарной недостаточности после краниального облучения может происходить и через 10 лет после окончания ЛТ (386).
При локализации опухоли в хиазмально-селлярной или диэнцефальной области показано обследование до лечения. Рутинное обследование включает в себя антропометрию, определение базальных уровней гормонов в крови, исследование функции задней доли гипофиза. Такие синдромы, как вторичный гипотиреоз, гипокортицизм, несахарный диабет на данном этапе должны быть скомпенсированы.
Дети, подростки и молодые взрослые, получавшие химиотерапию и краниальную ЛТ, как части общего протокола лечения злокачественных новообразований в детстве, должны наблюдаться в режиме 6-месячных интервалов (135) (Таблица 20). Каждые 6 мес должны оцениваться функция щитовидной железы, скорость роста, стадия полового созревания.
При снижении скорости роста до 25 перцентили (4 см в год) и менее необходимо оценить функцию ГР. Если больной получал краниальное облучение в дозе более 30 Гр, тогда вероятность развития дефицита ГР очень высока. В таком случае для решения вопроса о заместительной терапии ГР достаточно темпов роста ниже 25 перцентили и низкого (субнормального) уровня ИРФ-1. Если доза облучения на диэнцефальную область составила 30 Гр и менее, тогда при снижении скорости роста для подтверждения диагноза дефицита ГР необходимо проведение стимуляционных тестов (с клофелином, инсулином).
Однако даже нормальный выброс ГР на фоне стимуляционных тестов не исключает наличие неиросекреторной дисфункции ГР, которая также приводит к снижению скорости роста.
При длительности ремиссии 2 года и более (от момента гистологической верификации диагноза) возможно назначение заместительной терапии препаратами генноинженерного ГР в дозе 0,08 - 0,1 Ед/кг массы тела в сутки. У больных, получавших химиотерапию и краниоспинальное облучение (например, после комплексного лечения медуллобластомы) возможно применение более высоких доз препарата - до 1,2 Ед/кг массы тела в сутки. Лечение проводится обязательно под контролем MPT (КТ) головы и спины с контрастным усилением 1 раз в 6 мес. В ходе терапии необходим контроль уровня ИРФ-1 (при возможности также ИРФСБ-3) в крови. Терапия считается наиболее безопасной при уровне ИРФ-1 на фоне лечения не выше +2 SD, а ИРФСБ-3 не ниже -2 SD. Решение о назначении заместительной терапии должно приниматься совместно с онкологами, в группах плохого прогноза (например, при наличии спинальных метастазов у больных с медуллобластомой) от назначения ГР лучше воздержаться. Родители должны быть предупреждены о возможном увеличении риска рецидива заболевания на фоне терапии ГР.
При развитии раннего или преждевременного пубертата терапия ГР может дополняться введением аналогов гонадолиберина (469) для улучшения показателей конечного роста. Диагноз преждевременного полового развития подтверждается пробой с гонадолиберином. При проведении пробы с гонадолиберином исследуется уровень ЛГ и ФСГ исходно, а также через 1 час, 4 часа и 24 часа после введения аналога гонадолиберина суточного действия (Диферелин 0,1 мг подкожно или Бусерелин интраназально), уровень Л Г более 10 Ед/л свидетельствуют об активации полового созревания.
Назначение аналогов гонадолиберина также показано при нормальных строках наступления полового созревания и низких ростовых показателях (например у больных с медуллобластомой) для увеличения длительности заместительной терапии ГР.
При достижении костного возраста мальчиками 13-14 лет, а девочками 11-12 лет (появление сесамовидных костей) и отсутствии признаков полового созревания вероятно наличие гипогонадизма. Если вступление в пубертат произошло до лечения заболевания, то при недостаточности гонад отсутствуют признаки прогрессирования полового созревания, уровень половых стероидов в крови снижен (уровень тестостерона у мальчиков как правило менее 5 нМоль/л, эстрадиола у девочек менее 80 пМоль/л). Уровень гонадотропинов может быть в норме, снижен (при вторичной недостаточности гонад), а также повышен (при первичной или третичной недостаточности гонад). В сомнительных случаях назначается курс половых стероидов на 2-3 мес. Отсутствие прогрессирования пубертата и низкий уровень половых стероидов в крови после отмены препарата подтверждает диагноз гипогонадизма. У мальчиков возможно изолированное поражение герминативного эпителия, что проявляется нормальной секрецией тестостерона (более 10 нМоль/л) на фоне повышенного уровня ФСГ (более 10 Ед/л), сниженного уровня ингибина Б (менее 80 пг/мл), и размера тестикул 8 мл и менее.
При наличии первичной или вторичной недостаточности гонад при достижении оптимальных ростовых показателей назначаются половые стероиды. У мальчиков используются препараты тестостерона для внутримышечного введения. Девочкам сначала назначаются низкие дозы препаратов эстрогенов, затем проводится циклическая терапия, включающая эстрогены и гестагены. Лечение проводится под контролем УЗИ малого таза и молочных желез, осмотра гинеколога.
Функцию надпочечников необходимо оценивать у пациентов, имеющих недостаточность других гормонов гипофиза, а также имеющих клинические симптомы, позволяющие предполагать надпочечниковую недостаточность. Всем пациентам необходимо периодически исследовать уровень кортизола натощак рано утром. При уровне кортизола более 500 нМоль/л нарушение функции надпочечников маловероятно. Уровень кортизола менее 100 нМоль/л с высокой вероятностью свидетельствует о надпочечниковой недостаточности. В сомнительных случаях поможет проведение дополнительных тестов: определение кортизола в суточной моче, проба с инсулином, синактеном (250 мкг), а также глюкагоном. Выброс кортизола 500 мМоль/л на фоне стимуляции свидетельствует о сохранной функции надпочечников. Проба с инсулиновой гипогликемией считается «золотым стандартом» диагностики надпочечниковой недостаточности, на ее фоне можно параллельно оценить секрецию ГР. Однако противопоказания к ее проведению (например, наличие судорожного синдрома) и плохая переносимость ограничивает применение пробы с инсулином. При оценке результатов необходимо учитывать, что на пробе с глюкагоном возможна гипердиагностика гипокортицизма (около 25% случаев), уровень кортизола в суточной моче также может давать ложно положительные результаты. Проба со стандартной дозой АКТГ (250 мкг) может давать ложно отрицательный результат, приводя к гиподиагностике приблизительно в 30% случаев (399), но увеличение порога выброса кортизола до 550 - 600 нМоль/л на пробе увеличивает ее чувствительность до 96% (167).
При подтверждении надпочечниковой недостаточности назначается заместительная терапия гидрокортизоном в постоянном режиме (доза 5-15 мг/м2 в сутки в 2-3 приема) или на фоне стресса. При постоянной терапии на фоне стресса, интеркуррентных инфекций необходимо увеличивать дозу препарата в 1,5-3 раза. В некоторых случаях заместительная терапия может потребоваться даже у больных с нормальным выбросом кортизола на фоне тестов, в том числе и с инсулиновой гипогликемией (473).
Рутинный мониторинг функции щитовидной железы включает в себя определение базальных уровней ТТГ, св.ТЗ и св.Т4, а также УЗИ щитовидной железы. Наличие сниженного Т4 на фоне нормального ТТГ предполагает вторичный гипотиреоз, на фоне повышенного ТТГ - первичный гипотиреоз или сочетание первичного и вторичного поражения щитовидной железы. При повышенном ТТГ, а также пониженном Т4 в сочетании с нормальным ТТГ необходима терапия Л-тироксином. Т.к. в большинстве случаев первичный гипотиреоз сочетается со вторичным, оптимальной дозой Л-тироксина является доза, на фоне применения которой уровень св.Т4 находится в верхней половине нормальных значений. Как правило, доза Л-тироксина составляет 50-150 мкг/м2 в сутки. Ежегодное УЗИ необходимо даже при нормальной функции щитовидной железы, т.к. риск вторичных новообразований щитовидной железы у больных, получавших ЛТ на область шеи в 50 раз выше, чем в популяции (474).
Оценка плотности костной ткани должна проводиться ежегодно с помощью денситометрии. При снижении МПКТ по Z-критерию до -2 и ниже необходимо назначение активных метаболитов витамина ДЗ (альфакальцидол и кальцитриол) в сочетании с препаратами кальция. На фоне терапии необходимо контролировать уровень кальция в крови в связи с риском развития гипер- и гипокальциемии. В лечении остеопении у больных, получавших краниальное и краниоспинальное облучение, широко применяются бифосфонаты, в частности алендронат; при болевом синдроме - кальцитонин. Назначение ГР и половых стероидов также существенно улучшает показатели МПКТ. Больным показано плавание и ЛФК.
Многие проблемы, в частности нарушения процессов полового развития, фертильности, костного и минерального обмена, состава тела и липидного метаболизма, могут стать явными только во взрослом возрасте. Это диктует необходимость длительного наблюдения за пациентами, продолжающегося и во взрослом возрасте.
