Введение к работе
Актуальность проблемы
В течение последних 20 лет активно разрабатываются и изучаются методы защиты миокарда от ишемического и реперфузионного повреждений. Эти методы дают возможность ограничить зону некроза, сохранить функции миокарда, предотвратить развитие сердечной недостаточности и улучшить клинические результаты у пациентов ИБС (Бокерия Л.А. и соавт., 2007; Granfeldt А. и соавт., 2009). Одним из методов такой защиты является ишемическое прекондипионирование (ИПК) — феномен, при котором кратковременные сублетальные эпизоды ишемии коронарной артерии активируют механизмы защиты миокарда от последующего глобального повреждения и способствуют значительному снижению частоты осложнений, возникающих в период ишемии/реперфузии (Шляхто Е. В., 2008; Botker Н.Е. и соавт., 2010). При этом особое внимание уделяется дистантному ишемическому прекондиционированию (ДИПК), при котором ишемия отдаленного от миокарда органа или ткани и в частности верхней конечности может проявлять эффекты подобные ИПК (Hausenloy D.J. и соавт., 2008; Botker Н.Е. и соавт., 2010). Преимуществом ДИПК является его малая инвазивность и доступность (Шляхто Е. В., 2008; Hausenloy D.J. и соавт., 2008). В тоже время данные об эффективности ИПК у лиц пожилого возраста носят противоречивый характер. С одной стороны эффективность ИПК у лиц пожилого возраста не подтверждалась рядом экспериментальных (Fenton R.A. и соавт., 2000; Sniecinski R. и соавт., 2004) и клинических исследований (Bartling В. и соавт., 2003; Walsh S.R. и соавт., 2009). С другой стороны ИПК в пожилом возрасте было способно снижать уровень креатинфосфокиназы, частоту развития аритмии и сердечной недостаточности, вызванных ишемическим повреждением миокарда в такой же степени, как и у более молодых лиц (Przyklenk К. и соавт., 2001; Jimenez-Navarro М. и соавт., 2001; Loubani М. и соавт. 2003).
Наряду с протекцией миокарда, важное клиническое значение имеет защита клеток эндотелия, так как ишемия и последующая реперфузия приводят к эндотелиальной дисфункции (Vanhoutte P.M., 1997; Петрищев Н.Н., 2003) и определяют степень повреждения миокарда (Jabs А. и соавт., 2010). Зашита эндотелия существенна у пожилых, так как с увеличением возраста наблюдается прогрессирование дисфункции эндотелия и повышение риска развития сердечнососудистых осложнений (Vanhoutte Р. М., 2002; Versari D. и соавт., 2008). Показано, что ИПК и ДИПК способствует уменьшению дисфункции эндотелиальных клеток коронарных артерий (Bouchard J.F. и соавт., 2000; Laude К. и соавт., 2000; Loukogeorgakis S.P. и соавт., 2005, 2007).
В настоящее время установлено, что в патогенезе развития инфаркта миокарда и его осложнений существенная роль принадлежит энтеровирусной инфекции (Плоткин В.Я. с соавт., 2006, 2009; Воронель В.Л. с соавт., 2006, Andreoletti L. с соавт., 2007). Кроме того, у больных ИМ энтеровирусная
инфекция является одной из причин развития дисфункции эндотелия (Плоткин В.Я. и соавт., 2008). Однако в доступной нам литературе мы не нашли данных о влиянии ДИПК на функцию эндотелия на фоне ЭВ инфекции.
Известно, что локальное накопление энтеровирусов в миокарде как здоровых лиц, так и больных ИМ вызывает ответную воспалительную реакцию организма с образованием цитокинов (Heim А. и соавт., 2000). В последнее время доказана способность вирусов оказывать влияние на систему матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов и, таким образом, проявлять свой воспалительный деструктивный потенциал (Carr D.J. и соавт., 2006; Straat К. и соавт., 2009). Фактор некроза опухоли — a (TNF—а), синтезируемый в ответ на воспаление и инфекцию, проявляет многочисленные системные и локальные эффекты (Meldrum D.R., 1998; Kleinbongard Р. и соавт., 2011). Повышение TNF—а в зоне ИМ способствует активации матриксных металлопротеиназ (ММР) и апоптоза (Siwik D. А. и соавт., 2000; Sun M.S.M. и соавт., 2004).
Была выявлена зависимость между определенными полиморфизмами генов ММР (Ye S. и соавт., 2003; Abilliera S. и соавт., 2006), апоптоза (ТР53), TNF-a (Sbarsi I. и соавт., 2007; Шевченко А.В. и соавт., 2010) и клиническими исходами у пациентов с ремоделированием левого желудочка и сердечной недостаточностью. Однако, в доступной нам литературе мы не нашли данных об ассоциации полиморфизма генов TNF-a, ММР, ТР53 с наличием или отсутствием ЭВ инфекции у лиц пожилого возраста с острым коронарным синдромом (ОКС).
Работа проводилась в плане проекта НИР из средств федерального бюджета «Исследование молекулярных механизмов, функций, развития и коррекции дисфункций в организме человека» № государственной регистрации 01.200.2 07590.
Цель исследования
Оценить эффективность дистантного ишемического
прекондиционирования у пациентов пожилого возраста с ОКС при наличии и отсутствии энтеровирусной инфекции.
Основные задачи исследования
Определить частоту выявления и интенсивность энтеровирусной инфекции в периферической крови у больных пожилого возраста с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда.
Провести сравнительную оценку эндотелиальной функции у пациентов пожилого возраста нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда при наличии и отсутствии энтеровирусной инфекции.
Изучить влияние дистантного ишемического прекондиционирования на эндотелиальную функцию у пациентов пожилого возраста нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда при наличии и отсутствии энтеровирусной инфекции.
4. Оценить частоту генотипов и аллелей полиморфизма -238 A/G и -308 A/G промоторной области гена фактора некроза опухоли а, —1607 1G/2G гена матриксной металлопротеиназы 1, —1612 5А/6А гена матриксной металлопротеиназы 3, и двух полиморфных вариантов ins-del и Arg72Pro в гене ТР53 у пожилых пациентов нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда при наличии и отсутствии энтеровирусной инфекции.
Научная новизна
Впервые показано, что у пациентов ОКС пожилого возраста ДИПК в пределах 12 часов не оказывает положительного влияния на функцию эндотелия независимо тяжести поражения сердечной мышцы (нестабильной стенокардия и инфаркт миокарда). Впервые установлено, что энтеровирусная инфекция у пациентов инфарктом миокарда вызывает неадекватность ишемических стимулов и приводит к неэффективности ДИПК. Выявлено, что полиморфизмы -308 G/A и -238G/A гена TNF-a, -1607 1G/2G гена ММР1, -1612 5А/6А гена ММРЗ и полиморфизмы ins-del и Arg72Pro в гене ТР53 не ассоциированы с наличием или отсутствием энтеровирусной инфекции.
Практическая значимость работы
Разработана и предложена методика проведения ДИПК у больных ОКС. Результатами исследования обоснована нецелесообразность проведения ДИПК в течение 12 часов у пациентов пожилого возраста инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией.
Основные положения, выносимые на защиту
Частота выявления и относительное количество антигенов энтеровирусов в периферической крови при инфаркте миокарда не отличаются от аналогичных показателей при нестабильной стенокардии.
У пациентов ОКС пожилого возраста ДИПК в пределах 12 часов не оказывает положительного влияния на функцию эндотелия независимо тяжести поражения сердечной мышцы (нестабильной стенокардия и инфаркт миокарда).
Энтеровирусная инфекция у пациентов инфарктом миокарда вызывает неадекватность ишемических стимулов и приводит к неэффективности ДИПК.
Энтеровирусная инфекция при нестабильной стенокардии оказывает такое же влияние на функцию эндотелия, как инфаркт миокарда без энтеровирусной инфекции.
Полиморфизмы -308 G/A и -238G/A гена TNF-a, -1607 1G/2G гена ММР1, -1612 5А/6А гена ММРЗ и полиморфизмы ins-del и Arg72Pro в
гене ТР53 не ассоциированы с наличием или отсутствием энтеровирусной инфекции.
Личный вклад автора
Личное участие автора осуществлялось на всех этапах работы. Предложена методика ДИПК у пациентов с ОКС. Проведено обследование 79 пациентов. Осуществлен анализ полученных клинико-лабораторных, иммунологических и генетических данных, данных инструментальных методов исследований. С помощью современного статистического анализа данных произведена объективизация сделанных выводов.
Апробация работы и внедрение результатов исследования
Результаты диссертационного исследования представлялись на XI Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2008), 4-ой и 5-ой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Здоровье -основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения» (Санкт-Петербург, 2009, 2010), Российской научно-практической конференции «Терапевтические проблемы пожилого человека» (Санкт - Петербург, 2009), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2009, 2010), VI съезде Российского общества медицинских генетиков (Ростов-на-Дону, 2010), I Российском Конгрессе с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины - возможное и реальное » (Санкт-Петербург, 2010), 6th European Congress Biogerontology (The Netherlands, 2008), 19l IAGG World Congress of Gerontology and Geriatrics( Paris, 2009), 8th Int. Congr. on Coronary Artery Disease. From Prevention to Intervention. (Prague, 2009), 59th ESCVS International Congress in conjunction with the 6l Congress of Update in Cardiology and Cardiovascular Surgery (Cesme, Izmir - Turkey, 2010). Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции к 140-летию больницы Святого Георгия (Санкт-Петербург, 2010).
Материалы диссертационного исследования включены в цикл лекций для студентов, интернов и клинических ординаторов кафедры Пропедевтики внутренних болезней Санкт-Петербургского государственного университета. Результаты научного исследования используются в практической работе отделения реанимации и интенсивной терапии для больных кардиологического профиля ГУЗ «Санкт-Петербургская городская больница Святого Великомученика Георгия».
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 19 работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 4 публикации в зарубежных изданиях.
Структура и объем работы
Диссертация изложена на 168 листах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, клинико-лабораторной характеристики больных, результатов собственных результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 27 таблицами, 44 рисунками. Библиографический список литературы содержит 277 источников, из них 52 отечественных и 225 зарубежных.
