Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Атеросклероз как мировая и национальная проблема 12
1.2. Современные представления о патогенезе атеросклероза - роль эндотелия 13
1.3. Атеросклероз и жесткость артерий 18
1.4. Методы диагностики субклинического атеросклероза 21
1.5. Атеросклероз у детей, подростков и лиц молодого возраста 29
Глава 2. Материалы и методы исследования 38
2.1. Дизайн исследования 38
2.2. Объект исследования, критерии включения и исключения и протоколы на этапах исследования 38
2.3. Методы исследования 42
2.4. Статистический анализ полученных результатов 50
Глава 3. Возможности фотоплетизмографии по выявлению структурных изменений артерий, определяемых с помощью визуализирующих методик 52
3.1. Возможности диагностики структурных изменений артерий, выявляемых ультразвуковым методом, по показателям пульсовой волны 53
3.2. Возможности диагностики атеросклероза коронарных артерий с помощью метода определения жесткости артерий по характеристикам пульсовой волны 61
3.3. Воспроизводимость метода оценки жесткости артерий по показателям пульсовой волны после нитроглицерина 70
Глава 4. Основные факторы риска развития структурно-функциональных изменений артерий у лиц молодого возраста с низким и средним сердечно-сосудистым риском 74
4.1. Анализ вариабельности маркеров структурных и функциональных изменений артерий у лиц молодого возраста с низким и средним сердечно-сосудистым риском 74
4.2. Факторы риска развития структурно-функциональных изменений артерий у лиц молодого возраста с низким и средним сердечно-сосудистым риском 78
Заключение 92
Выводы 118
Практические рекомендации 120
Указатель литературы 122
- Современные представления о патогенезе атеросклероза - роль эндотелия
- Методы диагностики субклинического атеросклероза
- Объект исследования, критерии включения и исключения и протоколы на этапах исследования
- Возможности диагностики атеросклероза коронарных артерий с помощью метода определения жесткости артерий по характеристикам пульсовой волны
Введение к работе
Актуальность исследования.
Болезни системы кровообращения занимают первое место среди причин заболеваемости, инвалидизации и смертности [232, 465]. Основным патоморфологическим субстратом сердечно-сосудистых заболеваний является атеросклероз [29]. Заболевание начинается в раннем детском возрасте с длительным скрытым периодом медленного прогрессирования [273]. Клинические проявления заболевания часто развиваются внезапно, что исключает или значительно затрудняет возможность оказания эффективной медицинской помощи. Так по данным статистики в США 50% мужчин и 64% процента женщин, умирающих внезапно от коронарной болезни сердца, не имеют клинических проявлений ИБС в анамнезе, и большинство из них не относится к группе высокого риска согласно стандартным алгоритмам стратификации риска [419].
Известен ряд факторов, способных оказывать влияние на динамику атеросклеротического процесса, которые обозначаются как факторы риска [414]. Влияние факторов риска на процесс атерогенеза и риск сердечнососудистых осложнений во взрослой популяции хорошо изучен [128, 454]. Имеются лишь единичные проспективные исследования по влиянию факторов риска на процесс атерогенеза в молодом возрасте [126, 150, 156, 252, 315, 316, 339]. Но даже они не дают представление об их влиянии на риск сердечно-сосудистых осложнений в более старшем возрасте. Проведение проспективных исследований в группе лиц молодого возраста имеет определенные трудности, так как требуется очень длительный период наблюдения до момента развития клинических проявлений заболевания. Такие методы как ультразвук высокого разрешения, определение коронарного кальция в данной популяции имеют малую чувствительность в связи с низкой встречаемостью явных атеросклеротических изменений сосудов и степенью их прогрессирования, а инвазивные визуализирующие методы ангиография, внутрисосудистый ультразвук неприменимы в связи с отсутствием клинических показаний. В связи с этим, большая часть исследований по субклиническому атеросклерозу у лиц молодого возраста, являются исследованиями типа - «случай-контроль», в которых сравнивались группы с «большими» факторами риска, такими как наследственные нарушения липидного обмена, ожирение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, метаболический синдром, курение, с группами с низким и средним сердечно-сосудистым риском [38, 99, 129, 163, 253, 333, 381, 388, 389, 422, 436, 446, 462, 467, 471]. Таким образом, информация о роли отдельных факторов риска при их невысокой выраженности в патогенезе атеросклероза в наиболее многочисленной части молодой популяции практически отсутствует.
Наиболее ранними изменениями в процессе атерогенеза являются эндотелиальная дисфункция [354] и повышение жесткости сосудистой стенки [176], в связи с чем оценка этих изменений у лиц молодого возраста с низким и средним сердечно-сосудистым риском может иметь важное значение для определения наиболее значимых факторов риска атеросклероза, специфичных для данной популяции. Имеется ряд методов исследования, позволяющих определять эти характеристики [111, 425]. Большое количество методов и различных вариантов одного и того же метода, отсутствие общепринятых стандартов и нормативных показателей, неполная оценка их информативности у лиц молодого возраста обусловливают актуальность исследований, направленных на совершенствование диагностических технологий в этой области.
Цель ИССЛЕДОВАНИЯ. Определить возможности диагностики и ведущие факторы риска структурно-функциональных изменений артерий у лиц молодого возраста с низким и средним сердечно-сосудистым риском.
Задачи исследования:
По показателям периферической пульсовой волны, зарегистрированной при помощи фотоплетизмографии, разработать способ диагностики структурных изменений артерий смешанного типа, определяемых ультразвуковым методом.
Изучить возможность нового способа оценки эластичности артерий по диагностике атеросклеротических изменений артерий мышечного типа, определяемых ангиографически.
Оценить воспроизводимость нового способа оценки эластичности артерий по показателям периферической пульсовой волны, зарегистрированной при помощи фотоплетизмографии.
Определить информативность метода фотоплетизмографии по выявлению структурно-функциональных изменений сосудистой стенки у лиц молодого возраста с низким и средним сердечно-сосудистым риском в сравнении с ультразвуковым методом.
Определить ведущие факторы риска развития структурно-функциональных изменений сосудистой стенки у лиц молодого возраста с низким и средним сердечно-сосудистым риском.
Научная новизна.
Патофизиологически обоснован и клинически апробирован новый способ оценки эластических свойств артерий, заключающийся в определении скорости пульсовой волны, зарегистрированной при помощи фотоплетизмографии после сублингвального приема нитроглицерина (патент РФ на изобретение №2288634, патент РФ на изобретение №2372026), позволяющий диагностировать структурные изменения артерий смешанного и мышечного типов. Показано, что данный показатель лучше характеризует структурные изменения сонных и коронарных артерий в сравнении с традиционно использующимися фотоплетизмографическими показателями, является независимым предиктором этих изменений по отношению к
8 традиционным СС факторам риска и обладает большей воспроизводимостью, составляющей ±5,1% (±4,0% одним и ±5,7% разными исследователями). Определены его количественные взаимоотношения с показателем толщина комплекса интима-медия сонных артерий (ТИМ), рассчитываемые по уравнению линейной регрессии - ТИМ=0,214+0,063 хСПВнг, и критическое значение очень высокой вероятности коронарного атеросклероза - 7,12 м/с (положительная прогностическая значимость - 95,0%, специфичность -94,2%, чувствительность - 44,1%).
У лиц молодого возраста с низким и средним СС риском для оценки субклинических изменений артерий доказана большая информативность показателей СПВнг и вазомоторной функции эндотелия, определяемых при помощи фотоплетизмографии, в сравнении с показателем ТИМ.
Уточнены патогенетические аспекты ранних структурно-функциональных изменений артерий в малоизученной группе - у лиц молодого возраста с низким и средним СС риском. Показано, что у них изменения эластичности артерий минимальны, наиболее значимыми факторами, определяющими вариабельность этого показателя, являются возраст и уровень АД. Функциональные изменения артерий имеют тендерные различия. У лиц женского пола воздействие традиционных факторов риска не приводит к значимому нарушению вазомоторной функции эндотелия. Группа молодых мужчин гетерогенна по этому показателю, несмотря на невысокий СС риск. Наиболее значимыми факторами риска развития эндотелиальной дисфункции у мужчин являются абдоминальное ожирение и дислипидемия.
Доказано, что у лиц молодого возраста с низким и средним СС риском степень абдоминального накопления жира определяет выраженность липидных, гемодинамических сдвигов и уровень СС риска у мужчин и изменений липидных показателей у женщин.
Теоретическая и практическая значимость.
Разработанный фотоплетизмографический способ диагностики структурных изменений артерий может использоваться в практическом здравоохранении для скрининговои диагностики атеросклероза в различных возрастных группах мужчин и женщин (от 18 лет и старше) с различной степенью СС риска.
У мужчин молодого возраста с низким и средним СС риском фотоплетизмографический способ определения вазомоторной функции эндотелия может использоваться для оценки функциональных изменений артерий, развивающихся под влиянием ФР атеросклероза. У лиц женского пола данный метод исследования неинформативен.
Доказана низкая информативность традиционных алгоритмов расчета СС риска (SCORE, Фремингемский алгоритм) как предикторов структурно-функциональных изменений артерий в популяции лиц молодого возраста с низким и средним СС риском.
Полученные данные обосновывают необходимость скрининга абдоминального ожирения, дислипидемии и функциональных изменений сосудистой стенки у мужчин молодого возраста для выявления лиц, нуждающихся в проведении мероприятий по первичной профилактике атеросклероза, несмотря на низкий или средний СС риск, определяемый в соответствии с традиционными алгоритмами.
Положения, выносимые на защиту:
1. Метод фотоплетизмографии позволяет диагностировать структурные изменения артерий смешанного и мышечного типов, выявляемые при помощи ультразвукового и ангиографического методов исследования. Предложенный показатель - скорость распространения пульсовой волны после теста с сублингвальным нитроглицерином является наиболее информативным предиктором структурных изменений, как среди других показателей периферической пульсовой волны, так и в сравнении с
10 традиционными факторами риска и обладает высокой воспроизводимостью.
У лиц молодого возраста с низким и средним СС риском для оценки субклинических структурно-функциональных изменений сосудистой стенки целесообразно использовать показатели скорость распространения пульсовой волны после теста с нитроглицерином и вазомоторная функция эндотелия, определяемые при помощи фотоплетизмографии, тогда как стандартные визуализирующие методы малоинформативны.
У лиц молодого возраста с низким и средним СС риском изменения эластичности артерий минимальны, наиболее значимыми факторами, определяющими их вариабельность, являются возраст и уровень АД. Функциональные изменения артерий имеют тендерные различия. У лиц женского пола воздействие традиционных факторов риска не приводит к значимому нарушению вазомоторной функции эндотелия. Группа молодых мужчин гетерогенна по этому показателю, несмотря на невысокий СС риск. Наиболее значимыми факторами риска развития эндотелиальной дисфункции у мужчин являются абдоминальное ожирение и дислипидемия.
Внедрение в практику. Разработанные в диссертации положения используются в учебном процессе и научных исследованиях кафедр: пропедевтики внутренних болезней, акушерства и гинекологии, дерматовенерологии ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Росздрава», а также в лечебной работе отделения ангиографии учреждения здравоохранения Омской областной клинической больницы. Имеются 2 патента РФ на изобретение №2288634, №2372026, 1 методические рекомендации для врачей практического здравоохранения.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Международной конференции Artery 5 (Париж, Франция, 2005 г.), 10-й
Ежегодной конференции Европейского Совета по сердечно-сосудистым исследованиям (Ницца, Франция, 2005), Российском Национальном Конгрессе Кардиологов (Москва, 2006), XIV Российском Национальном Конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 2007), 76-м Ежегодном конгрессе Европейского Общества по Атеросклерозу (Хельсинки, Финляндия, 2007).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ, из них 1 работґ в журналах по перечню ВАК Минобрнауки РФ, 2 патента РФ на изобретение.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 166 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 36 отечественных и 440 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 15 рисунками.
Современные представления о патогенезе атеросклероза - роль эндотелия
В своем морфогенезе атеросклероз проходит следующие стадии: жировая полоска, атероматозные бляшки (фиброзные бляшки, липидные бляшки, зрелые бляшки), осложненные поражения [29]. Учитывая, что жировые полоски встречаются уже у детей 3-летнего возраста и могут подвергаться обратному развитию, не трансформируясь в атеросклеротическую бляшку, ряд авторов обосновывает наличие переходных форм между жировой полоской и атероматозной бляшкой [273]. Атеросклеротические поражения развиваются преимущественно в крупных и средних артериях эластического или мышечного типов, медленно прогрессируют, могут осложняться (изъязвления, разрывы с образованием пристеночного или окклюзирующего тромба) и вести к развитию ишемии и инфарктов органов и тканей (сердце, головной мозг, конечности).
На сегодняшний день не известен этиологический фактор (факторы) и нет единой теории патогенеза атеросклероза. Наиболее популярная в первой половине прошлого столетия липидная теория, предложенная Н.Н. Аничковым и С.С. Халатовым (1912), не смогла объяснить сложную последовательность патологических изменений в сосудистой стенке, ведущих к образованию атеросклеротических бляшек. Показано, что только у половины больных наличие клинических проявлений атеросклероза может быть связано с гиперхолестеринемией [87].
В настоящее время большинство авторов разделяет мнение, что атеросклероз представляет собой хроническое воспалительное заболевание сосудистой стенки [152, 254, 319, 323, 353]. Обоснованием данной точки зрения служит тот факт, что уже начальные проявления атеросклероза -жировые полоски представляют собой воспалительные изменения сосудистой стенки, состоящие из макрофагов, нагруженных липидами, Т-лимфоцитов, внеклеточно расположенных липидов и компонентов внеклеточного матрикса [29]. В то время как патогенез развернутых и осложненных форм атеросклероза достаточно хорошо изучен, основным нерешенным вопросом, является вопрос об инициальных этапах патогенеза атеросклероза: почему липиды проникают в сосудистую стенку, что запускает воспалительный процесс, и почему потенциально обратимые изменения — жировые полоски трансформируются и прогрессируют в атеросклеротическую бляшку.
Наиболее распространенной и обоснованной теорией патогенеза атеросклероза на сегодняшний день является дополненная и модифицированная теория «ответа на повреждение эндотелия», предложенная Расселом Россом [352, 353].
Эндотелий способен синтезировать, экспрессировать и выделять различные субстанции, влияющие на сосудистый тонус (оксид азота, простациклин - Pgb, эндотелиальный гиперполяризующий фактор, эндотелины, тромбоксан - ТхА2); на процессы адгезии и агрегации тромбоцитов (адгезивные молекулы, отрицательно заряженные поверхностные протеогликаны, окись азота, простациклин, эндотелии-1, тромбоксан); на свертывающие и фибринолитические механизмы (ингибитор внешнего пути активации, поверхностные гликозаминогликаны, антитромбин III, тромбомодулин, протеины S и С, кофактор гепарина II, урокиназа, тканевой активатор плазминогена, фактор Виллебранда, тканевой фактор и ингибитор тканевого активатора плазминогена); на процессы роста и пролиферации (эндотелиальный фактор роста - EDGF, трансформирующий фактор роста-3 - TGF-P, тромбоцитарный фактор роста - PDGF, фактор роста фибробластов - FGF, гепарин-подобные факторы роста); на активность воспалительных реакций (поверхностные адгезивные молекулы - ICAM-1, VCAM-1, LFA-1, интерлейкины - IL-1, IL-6, IL-8, моноцитарный хемотаксический пептид-1 - МСР-1; гранулоцитарный-макрофагальный колоний-стимулирующий фактор - GM-CSF; фактор некроза опухолей - TNF и др.) [164].
Методы диагностики субклинического атеросклероза
При отсутствии клинических проявлений атеросклероза инвазивные методы визуализации атеросклероза, такие как ангиография и внутрисосудистый ультразвук, имеют малую сферу применения, так как в большинстве случаев отсутствуют показания для их использования. В связи с этим особую важность приобретают так называемые суррогатные маркеры атеросклероза, среди которых наиболее хорошо изучены сосудистый ультразвук высокого разрешения, методы диагностики коронарного кальция, методы оценки жесткости артерий и определения функции эндотелия [81, ПО, 267, 424]. Первые два относят к структурным маркерам, тогда как последние - к функциональным [111, 267].
Сосудистый ультразвук (толщина комплекса интима медия — ТИМ) Исследования, в которых проводилось сравнение морфологических изменений сонных артерий, обнаруживаемых при аутопсии, и результатов измерения толщины комплекса интима-медия при помощи ультразвука высокого разрешения, показали, что данный метод является не суррогатным маркером, а прямым методом определения структурных изменений артерий [331, 458]. Его «суррогатность» относится к вопросам, является ли этот показатель мерой атеросклероза в других сосудистых регионах (например, в коронарных артериях), и как он соотносится с вероятностью развития атеротромботических сердечно-сосудистых осложнений. В исследованиях была показана ассоциация показателя интима-медия с большинством известных факторов риска: холестерин, триглицериды, холестерин ЛПВП, гипертрофия ЛЖ сердца, нарушения углеводного обмена, возраст, постменопаузальный статус, артериальное давление, курение, ожирение, низкая физическая активность, неблагоприятная наследственность по ИБС, фибриноген, гомоцистеин [267]. Выявлена корреляция между ТИМ, атеросклерозом и кальцинозом коронарных артерий [120, 126, 199, 457], а также связь этого показателя с результатами нагрузочных тестов [165, 301]. Показана высокая прогностическая значимость ТИМ в отношении сердечнососудистых осложнений (инфаркт, инсульт) [80, 102, 309, 364]. Показатель включен в международные и Российские стандарты обследования больных с сердечно-сосудистой патологией [31,412].
Несмотря на достаточно большую доказательную базу, имеется ряд недостатков, снижающих ценность данного метода при исследовании конкретного пациента. К ним относятся: отсутствие стандартных протоколов исследования, четких критериев нормы, дороговизна и недоступность во многих лечебных учреждениях, необходимость высоко квалифицированного специалиста для его проведения [267]. Коронарный кальций
Для диагностики кальцификации коронарных артерий используются электронно-лучевая или спиральная компьютерная томография. Накопление кальция происходит по мере прогрессирования атеросклероза и его обнаружение достоверно свидетельствует о наличии атеросклеротических поражений артерий [138]. Имеются исследования, демонстрирующие связь между кальцификацией коронарных артерий и следующими факторами риска: артериальная гипертензия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, курение, низкая физическая активность, ожирение, возраст, пол [123, 167, 210, 265, 269, 362, 459]. Показана значимость определения коронарного кальция как предиктора атеросклероза коронарных артерий и неблагоприятного сердечно-сосудистого прогноза [186, 269, 439].
Имеются существенные недостатки метода. Так вероятность кальцификации артерий зависит от возраста, пола и генетических особенностей [49, 131, 247], и даже выраженные атеросклеротические изменения коронарных артерий и значительная часть коронарных осложнений могут иметь место у лиц без коронарного кальциноза. Так у большинства мужчин моложе 50 и женщин моложе 60 лет не обнаруживается коронарного кальция, и, тем не менее, более 50% из них умирает от сердечно-сосудистой патологии [198]. К другим недостаткам метода относятся: высокая стоимость исследования, недоступность в большинстве лечебных учреждений и неопределенность нормальных пороговых значений результатов исследования по отношению к возрасту, полу и этнической принадлежности [264, 267].
Теоретические вопросы, касающиеся эластических свойств артерий обсуждались выше. Существует большое количество методов определения жесткости артерий. При оценке имеющихся в наличии методов необходимо представлять, какой сосудистый регион они лучше оценивают: артерии крупного калибра; средние, мелкие артерии и места бифуркаций (места отражения пульсовой волны); артериолы. Ряд методов фокусируется на крупных артериях, ряд на участках отражения пульсовой волны, другие дают информацию о системной жесткости артерий. Повышение жесткости аорты и крупных артерий лучше отражают методы, определяющие пульсовое давление и скорость распространения пульсовой волны. Изменение эластичности меньших по размеру артерий, особенно в местах бифуркаций оцениваются по времени задержки между прямой и отраженной пульсовыми волнами и, соответственно, по контуру пульсовой волны. Жесткость резистивных сосудов определяет уровень среднего артериального давления. Необходимо учитывать, что изменение жесткости крупных артерий не зависит от гладкой мускулатуры, т.е. складывается из эластического компонента (структурный компонент) и уровня растягивающего артериального давления (функциональный компонент), тогда как в артериях мышечного типа тонус гладкомышечных клеток влияет на диаметр и комплаенс артерий и, соответственно, дополняет функциональный компонент жесткости. В микроциркуляции диаметр и комплаенс практически полностью зависят от гладкомышечных элементов сосудов [111].
Объект исследования, критерии включения и исключения и протоколы на этапах исследования
На первом этапе обследована случайная выборка из общей популяции с различной степенью сердечно-сосудистого риска объемом ПО добровольцев (62 мужчины и 48 женщин) в возрасте от 18 до 65 лет без тяжелой соматической патологии. Критерии исключения: — симптоматические артериальные гипертензии; — ишемическая болезнь сердца, систолическая дисфункции левого желудочка сердца, пороки сердца; — наличие дыхательной, печеночной или почечной недостаточности; — острые или обострения хронических заболеваний на момент исследования; — наличие заболеваний, требующих постоянной медикаментозной терапии; — противопоказания к применению нитроглицерина и сальбутамола. Протокол исследования За две недели до первичного обследования добровольцы предупреждались о необходимости отказа от приема любых медикаментозных препаратов. Измерение антропометрических показателей, артериального давления, забор крови для биохимического исследования, ЭКГ в 12 отведениях, фотоплетизмография проводились в один день в утренние часы натощак. ЭхоКГ и дуплексное сканирование брахиоцефальных сосудов проводилось в интервале времени не более 1 недели.
Последовательность проведения исследования: — клиническое обследование, включающее расспрос и физические методы исследования с измерением артериального давления и определением антропометрических показателей; — забор крови для биохимического исследования; — ЭКГ в 12 отведениях; — исследование эластичности артерий и функции эндотелия при помощи метода фотоплетизмографии; — Эхо-КГ; — исследование сонных артерий при помощи ультразвука высокого разрешения. На втором этапе обследовано 250 больных (210 мужчин и 40 женщин) в возрасте от 19 до 74 лет, проходивших диагностическую коронарную ангиографию для дифференциации кардиального болевого синдрома или для определения показаний к проведению реваскуляризации миокарда. Критерии исключения: — систолическая дисфункция левого желудочка сердца; — наличие недифференцированных стенозов коронарных артерий, таких как мышечный мостик или перегиб. Протокол исследования Эластичность артерий исследовалась при помощи фотоплетизмографии за 1-3 дня до проведения коронарной ангиографии на фоне проводимой в стационаре терапии. Анализ данных историй болезни, включая результаты ангиографии, проводился на момент выписки больного из стационара. На третьем этапе обследована случайная выборка из 20 практически здоровых молодых добровольцев (10 мужчин и 10 женщин) в возрасте от 18 до 25 лет. Из них 10 человек обследовались одним исследователем и 10 - разными. Отбор целевой группы проводился среди студентов 2 и 3 курсов Омской государственной медицинской академии.
Критерии исключения: — невыполнение протокола исследования; — прием любых медикаментозных препаратов в течение 2-х недель перед первичным исследованием и в течение 1 недели после; — изменение состояния здоровья на момент повторного исследования (острые инфекционные заболевания, травмы и др.); — непереносимость нитроглицерина. Протокол исследования Фотоплетизмография проводилась в утренние часы натощак с соблюдением стандартного протокола исследования, описанного ниже. Оценивались базальная эластичность артерий и эластичность артерий после применения нитроглицерина. Повторные исследования через неделю проводились в идентичных условиях в то же самое время. Лица женского пола обследовались в одной фазе менструального цикла.
На четвертом этапе обследована случайная выборка из 196 практически здоровых добровольцев (96 мужчин и 100 женщин) с низким и средним сердечно-сосудистым риском в возрасте от 18 до 35 лет. Допускалось включение лиц с заболеваниями, являющимися факторами риска атеросклероза - ожирение, артериальная гипертензия I стадии с повышением артериального давления не выше II степени. Отбор целевой группы проводился среди студентов и выпускников омских ВУЗов. Критерии исключения: - семейные формы нарушений липидного обмена; - артериальная гипертензия II стадии и выше, симптоматические артериальные гипертензии; - морбидное ожирение (ИМТ более 35 кг/м ); - сахарный диабет; - наличие ранней ИБС в семейном анамнезе; - лица с большими критериями дисплазии соединительной ткани; - противопоказания к применению нитроглицерина и сальбутамола. Протокол исследования Протокол исследования был идентичен протоколу первого этапа.
Возможности диагностики атеросклероза коронарных артерий с помощью метода определения жесткости артерий по характеристикам пульсовой волны
Принимая во внимание полученные данные о высокой значимости показателей эластичности артерий, определяемых по характеристикам пульсовой волны, в прогнозировании структурных изменений сонных артерий, была проведена оценка возможностей традиционного и предложенного нами метода по прогнозированию атеросклеротических изменений коронарных артерий. С этой целью обследована группа из 250 больных, проходивших диагностическую коронарную ангиографию. Прогностическая значимость показателей жесткости артерий сравнивалась с оценкой вероятности коронарного атеросклероза, основанной на традиционных факторах риска.
Учитывалось возможное влияние медикаментозной терапии на показатели, включавшиеся в анализ, как например: значения жесткости артерий после сублингвального нитроглицерина и прием пролонгированных нитратов; липидные показатели и прием статинов; уровень артериального давления и наличие гипотензивной терапии.
В процессе анализа 4 больных были исключены из исследования в связи с неопределенностью результатов коронарографии (наличие недифференцированных стенозов коронарных артерий, таких как мышечный мостик или перегиб).
Общие характеристики группы (п=246) представлены в таблице 14. При анализе историй болезней результаты биохимического исследования крови (общий холестерин, триглицериды, глюкоза крови) имелись у 196 больных. Приведенные уровни артериального давления представляют собой средние значения этих показателей, указанных в дневниках историй болезни за весь период госпитализации. Сведения о медикаментозной терапии отражают назначения на момент нахождения в стационаре.
Средний возраст обследованных составил 51,8 лет в ряду от 19 до 74. В исследовании преобладали мужчины (85%), более чем 2/3 больных страдали артериальной гипертензией, сахарный диабет имел место у 9% больных. Коронарный атеросклероз по данным ангиографического исследования был выявлен у 177 (72%) и отсутствовал у 69 (28%) больных.
На рисунке 4 представлены значения базальной скорости пульсовой волны и после сублингвального приема нитроглицерина у лиц с наличием и без атеросклероза коронарных артерий по данным ангиографии. Данные представлены как средние значения±две стандартные ошибки среднего. Показатели жесткости артерий были достоверно выше в группе больных с коронарным атеросклерозом, причем значимость различий скорости пульсовой волны после нитроглицерина в двух подгруппах была существенно выше, чем для базальной скорости пульсовой волны (р 0,000001 и р 0,001, соответственно).
На рис. 5 представлены ROC-кривые для чувствительности и специфичности показателей СПВбаз и СПВнг по прогнозированию наличия коронарного атеросклероза. Показатель "площадь под кривой" для обоих значений жесткости артерий был достоверно выше 50% (63,6%), р 0,001 и 77,2%, р 0,000001, соответственно), что свидетельствовало о средней прогностической ценности показателя СПВбаз и хорошей - СПВнг в отношении диагностики коронарного атеросклероза. При сравнении двух кривых между собой было выявлено, что площадь под кривой для СПВнг была достоверно выше таковой для СПВбаз (р 0,0001), что подтверждало большую диагностическую ценность СПВнг как маркера коронарного атеросклероза. В связи с этим в дальнейших процедурах анализа использовался только показатель жесткости артерий после сублингвального нитроглицерина.
На рис. 5 (В) показана точка отсечения, соответствующая значению СПВнг, при котором коронарный атеросклероз исключался с вероятностью 95% (т.е. положительная прогностическая значимость диагностического теста была 95%). Это значение составило 7,12 м/с. Точки отсечения для СПВнг с 95% отрицательной прогностической значимостью теста получить не удалось, также как и подобных точек отсечения для СПВбаз.
В таблице 15 показаны значения чувствительности, специфичности, отрицательной прогностической значимости и точности по диагностике коронарного атеросклероза для значения СПВнг равного 7,12 м/с.
Длительный прием нитратов приводит к развитию толерантности к данной группе препаратов, что потенциально может снижать вазодилатацию в ответ на сублингвальный прием нитроглицерина и, соответственно, завышать показатель СПВнг. С другой стороны, назначение нитратов свидетельствует о высокой вероятности наличия у больного клинических проявлений коронарной недостаточности, что само по себе может являться косвенным признаком коронарного атеросклероза.
Для исключения возможности данной ситуации был проведен логистический регрессионный анализ, где в качестве потенциальных предикторов атеросклероза одновременно включались две независимые переменные: СПВнг и отсутствие или наличие регулярного приема нитратов (О или 1, соответственно) (таблица 16). В данной регрессионной модели СПВнг была высоко достоверной переменной (р 0,000001), тогда как наличие терапии нитратами не влияло на прогностическую значимость СПВнг и модели в целом (р=0,18).
Известно, что традиционные факторы риска, такие как возраст, пол, масса тела, уровень артериального давления, липиды крови, сахарный диабет, курение и др., также позволяют прогнозировать вероятность развития атеросклероза артерий. В связи с этим прогностическая ценность СПВнг оценивалась в сравнении с традиционными факторами риска. С этой целью был использован метод логистической регрессии с пошаговым исключением незначимых переменных. На первом этапе в анализ наряду с СПВнг включались факторы риска, не требующие дополнительных исследований, т.е. выявляемые при расспросе и физикальном обследовании больного (пол, возраст, индекс массы тела, уровень артериального давления), имевшиеся у всех обследованных. При пошаговом анализе СПВнг оставалась высоко достоверной переменной в прогностической модели (р 0,00001) (таблица 17). Пол, возраст и ИМТ достоверно дополняли модель (р 0,01, р 0,05 и р 0,01, соответственно), тогда как уровни систолического и диастолического артериального давления не были достоверными предикторами атеросклероза коронарных артерий в данной модели (р=0,33 и р=0,62 для САД и ДАД, соответственно). Эти показатели оставались недостоверными даже при контроле по отсутствию или наличию гипотензивной терапии.
