Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 16
1.1. Цирроз печени как системное заболевание организма 16
1.1.1. Портальная гипертензия - современное понимание проблемы. Нарушения системной гемодинамики при циррозе печени 16
1.1.2. Физиология порто-печеночного кровообращения и его взаимосвязь с легочным кровотоком 21
1.2. Современные представления о патогенезе легочной артериальной гипертензии. Прогностическое значение показателей легочного кровотока 28
1.2.1. Легочная гипертензия и правожелудочковая недостаточность: преобладающие составляющие патогенеза 28
1.2.2. Течение, прогноз и оценка тяжести легочной гипертензии у больных циррозом печени 39
Глава 2. Материалы и методы исследования 45
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных с выделением основных групп изучения 45
2.2. Методы исследования 50
2.2.1. Общеклиническое обследование 52
2.2.2. Методы исследования функционального состояния печени 52
2.2.3. Дополнительные инструментальные методы исследования 56
2.2.4. Серологические методы диагностики вирусных гепатитов 61
2.2.5. Методы морфологического исследования ткани печени 62
2.2.6. Статистические методы анализа материала 64
Глава 3. Особенности клинического течения цирроза печени различного генеза 65
3.1. Характеристика основных клинических синдромов у больных циррозом печени 65
3.2. Клиническая характеристика внепеченочных проявлений при циррозе печени 72
3.3. Насыщение крови кислородом у больных циррозом печени 78
3.4. Характеристика показателей вентиляционной функции легких у больных циррозом печени 81
3.5. Функциональное состояние эндотелия у больных циррозом печени 89
3.6. Изменения уровня сывороточного серотонина и его роль в формировании легочной гипертензии при циррозе печени 92
Глава 4. Ультразвуковая оценка гемодинамики малого круга кровообращения и показателей дисфункции миокарда в сопоставлении с допплеровским исследованием печеночного кровотока при циррозе печени 96
4.1. Частота встречаемости ЭКГ признаков дисфункции миокарда у больных циррозом печени 96
4.2. Эхокардиографическая характеристика показателей функции миокарда левых и правых отделов сердца при циррозе печени 97
4.3. Состояние правого отдела сердца и кровотока в легочной артерии в сопоставлении с показателями портальной гемодинамики и функциональной активности эндотелия при циррозе печени 105
Глава 5. Влияние легочной гипертензии на течение цирроза печени и факторы, определяющие прогноз заболевания 111
5.1. Прогностическое значение показателей кардиогемодинамики при циррозе печени 111
5.5.1. Клинические примеры применения способа прогнозирования вероятности наступления летального исхода при развитии легочной гипертензии у больных циррозом печени вирусной, алкогольной и сочетанной этиологии 114
5.2 Влияние легочной гипертензии на течение цирроза печени 118
Заключение 120
Выводы 128
Практические рекомендации 130
Список литературы 131
- Портальная гипертензия - современное понимание проблемы. Нарушения системной гемодинамики при циррозе печени
- Течение, прогноз и оценка тяжести легочной гипертензии у больных циррозом печени
- Характеристика показателей вентиляционной функции легких у больных циррозом печени
- Влияние легочной гипертензии на течение цирроза печени
Введение к работе
Актуальность проблемы
Легочная артериальная гипертензия - это редкое, но признанное осложнение хронических заболеваний печени. В литературе сочетание легочной артериальной пшертензии и портальной пшертензии описывается под названием «портопульмональной гипертензин». Она обнаруживается у 2-5% больных циррозом печени. У больных, ожидающих трансплантации печени, частота легочной артериальной гипертензин достигает 3,5-8,5% [Батыралиев Т. А. и соавт., 2007].
Истинная распространенность легочной гипертензин неизвестна, так как отсутствуют унифицированные методы скрининга этого осложнения при циррозе печени. Наиболее точным методом («золотым стандартом» диагностики легочной пшертензии) является инвазивное измерение давления в легочных сосудах с помощью их катетеризации. Тем не менее, для постановки диагноза «легочная гипертензия», согласно современным рекомендациям консенсуса экспертов Американского общества кардиологов (American College of Cardiology, ACC 2009) и Американской ассоциации сердца (American Heart Assotiation, AHA 2009), ключевыми являются только те методы обследования, которые позволяют определить давление в легочной артерии. Это можно сделать с помощью такого неинвазивного метода, как допплерэхокардиография [Консенсус экспертов АСС/АНА, пересмотр 2009].
Патогенетические механизмы легочной артериальной пшертензии у больных циррозом печени не вполне ясны, однако считается, что основным определяющим фактором риска для развивающейся легочной артериальной гипертензин является портальная гипертензия [Гарбузенко Д. В., 2006].
На сегодняшний день остается крайне важным с прогностической точки зрения вопрос, оказывает ли влияние тяжесть поражения паренхимы печени на вероятность развития легочной артериальной гипертензин. В последнее время для уточнения прогноза при портальной пшертензии предлагается измерение гемодинамических показателей. В ряде работ показано, что предикторами плохого прогноза течения цирроза печени являются повышение давления в легочной артерии более 25 мм.рт.ст. в покое и выше 30 мм.рт.ст. - при физической нагрузке. Несмотря на выявление предикторов летальности при циррозе печени, в литературе мало освещен вопрос механизмов прогрессирования циррозов различной этиологии, характерных для него гемодинамических нарушений, приводящих к портопульмональной гипертензин. Сложность патофизиологических изменений в организме, связанных с гемодинамическими нарушениями при портальной пшертензии, до настоящего времени не позволяют окончательно однозначно решить вопросы профилактики данного осложнения при циррозе печени, что делает проблему трудноразрешимой. Дальнейшее изучение патогенетической взаимосвязи легких и печени является перспективным, прежде всего, с точки зрения выявления новых подходов к лечению и ранней диагностике портопульмональной пшертензии у больных циррозом печени.
Цель исследования
Комплексно изучить функциональное состояние легочно-сердечной гемодинамики у больных циррозом печени различной степени тяжести в сопоставлении с клиническим течением, показателями портального кровотока и во взаимосвязи с вазорегулирующей функцией эндотелия.
Задачи исследования
Исследовать показатели вентиляционной функции легких, насыщение крови кислородом у больных циррозом печени различной этиологии и степени тяжести.
Изучить с помощью эходопплеркардиографии параметры внутрисердечной гемодинамики в сопоставлении с показателями функциональной активности эндотелия, печеночным кровотоком и тяжестью портальной гипертензии при циррозе печени различной этиологии.
Оценить с помощью эхокардиографии наличие и степень выраженности легочной артериальной гипертензии у больных циррозом печени различной степени тяжести и определить ее влияние на течение основного заболевания.
Определить вазорегулирующуга функцию эндотелия и уровень сывороточного серотонина у больных циррозом печени различного генеза.
Изучить прогностическое значение эхокардиографических показателей, в том числе максимального систолического градиента давления в легочной артерии у больных циррозом печени.
Научная новизна
Впервые исследованы показатели вентиляционной функции легких у больных циррозом печени с наличием легочной артериальной гипертензии. У данной категории пациентов выявлены вентиляционные нарушения по рестриктивному типу I степени.
Впервые изучено состояние вазорегулирующей функции эндотелия в сопоставлении с уровнем сывороточного серотонина у больных циррозом печени, определена их роль в формировании легочной гипертензии. Установлено, что нарушение сосудодвигагельной функции эндотелия прогрессирует с утяжелением цирроза печени. Доказана взаимосвязь между эходопплеркардиографическими параметрами легочного кровообращения и наличием эндотелиальной дисфункции у пациентов с циррозом печени различного генеза.
Получены новые научные факты о наличии взаимосвязи между портальным кровотоком и формированием легочной артериальной гипертензии на стадии цирроза печени. Впервые у больных циррозом печени различной этиологии изучены показатели легочно-сердечной гемодинамики в сопоставлении с параметрами портального кровотока. Установлено, что изменение структурно-функциональных показателей сердца при циррозе печени зависит от стадии компенсации портальной гипертензии и сопровождается перестройкой параметров внутрисердечной гемодинамики.
Впервые установлено, что повышение максимального систолического давления в легочной артерии более 25 мм.рт.ст. (в покое), измеренного с помощью эхокардиографии, клинически утяжеляет течеіше цирроза печени и
влияет на прогноз заболевания. Установлено, что у всех больных циррозом печени с наличием легочной артериальной пшертепзии смерть зафиксирована в течение первого года наблюдения, при этом медиана продолжительности жизни у умерших больных этой группы составила 2,8 месяца с момента включения их в исследование.
Разработано пороговое прогностическое значение для максимального систолического градиента давления в легочной артерии, измеренного с помощью эхокардиографни, превышение которого связано с увеличением риска вероятного наступления летального исхода при циррозе печени алкогольного, вирусного и сочетанного генеза для периодов 6, 12 и 18 месяцев. Практическая значимость работы
Обоснована необходимость проведения всем больным циррозом печени комплексного эходопплеркардиографического обследования и показана его роль в своевременной диагностике легочной артериальной гипертензии и структурно-функциональных изменений миокарда.
С использованием системного подхода, реализованного в предложенном алгоритме прогноза у больных циррозом печени, появится возможность рационально определять очередность больных циррозом печени в листе ожидания на трансплантацию печени и позволит в будущем разработать новые подходы к патогенетической терапии портолегочнон гипертензии.
Полученные данные ориентированы на использование в практическом здравоохранении и могут быть полезными в оценке тяжести и прогнозировании развития нарушений легочно-сердечной гемодинамики у больных циррозом печени.
Положения, выносимые на защиту
1. Изменения внугрисердечной гемодинамики зависят от тяжести цирроза
печени и проявляются на его начальной стадии в виде дилатации полости левого
предсердия, нарастания среднего давления в полости правого желудочка и
систолического давления в легочной артерии, на поздней стадии — в виде
увеличения объемов левого желудочка, его ремоделирования, а также дилатации
правого желудочка. Легочная артериальная пшертензия выявлена у 11,1%
больных циррозом печени: в классе А у 6,3% пациентов, в классе В у 5,4%, а в
классе С в 21,4% случаев, и носила умеренный характер (не превышала 50
мм.рт.ст.). Нарастание давления в легочной артерии и формирование легочной
гипертензии тесно связано с портальным кровотоком.
2. Наличие легочной гипертензии клинически утяжеляет течение цирроза
печени, что проявляется одышкой разной степени тяжести, выявленной у 96,3%
больных, сопровождается снижением толерантности к физической нагрузке,
ассоциируется со снижением продолжительности жизни больных и является
фактором плохого клинического прогноза. Степень выраженности одышки
нарастает с утяжелением цирроза печени и не сопровождается гипоксемией.
Изменения показателей спирографии у больных циррозом печени с наличием
легочной артериальной гипертензии были выявлены в виде нарушений
вентиляции по рестриктивному типу I степени в отличие от группы пациентов
6 без признаков легочной артериальной гипертензии, где нарушения вентиляционной функции легких не наблюдались.
3. Прогрессирование портальной гипертензии при циррозе печени сопровождается изменением уровня сывороточного серотонина и нарушением вазорегулирующей функции эндотелия, коррелирующих с тяжестью течения основного заболевания и нарушениями легочно-сердечной гемодинамики, что свидетельствует об их участии в формировании легочной гипертензии. Максимальный систолический градиент давления в легочной артерии, измеренный с помощью эхокардиографии, ассоциируется с выживаемостью больных циррозом печени алкогольной, вирусной и сочетанной этиологии, с помощью которого можно прогнозировать риск вероятного наступления летального исхода для данной категории пациентов.
Внедрение в практику
Полученные результаты используются и внедрены в лечебно-диагностический процесс отделений гастроэнтерологии и пульмонологии Областной клинической больницы г. Томска, 3-й городской больницы г. Томска, в лечебный процесс НИИ Гастроэнтерологии имени Г. К. Жерлова ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава, МЦ №1 ФГУЗ КБ №81 ФМБА России г. Северска. Основные результаты работы используются в учебном процессе кафедры терапии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов и кафедры госпитальной терапии с курсом физической реабіиитации и спортивной медицины ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава. По результатам работы получен 1 патент на изобретение с внедрением его в практику: «Способ диагностики печеночной энцефалопатии» (№ 2312599,20.12.2007).
Апробация работы
Основные положения работы докладывались и обсуждались на 16-й и 17-й Российских научно-практических конференциях «Достижения современной гастроэнтерологии» (г. Томск, 19 сентября 2008г., 18 сентября 2009г.), на 5-й Областной научно-практической конференции «Предопухолевые заболевания органов пищеварения» (г. Томск, 5 июня 2008 г.), на 8-й Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции с международным участием и красноярской краевой гастроэнтерологической конференции «Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения» (г. Красноярск, 18 апреля 2008 г.).
Публикации
По теме диссертации опубликовагш 24 научные работы, из них 2 полнотекстовые статьи в журналах перечня ВАК, рекомендованных для публикации основных результатов кандидатских и докторских диссертаций. Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 145 страницах, содержит 37 таблиц, иллюстрирована 1 рисунком и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего в себя 134 источника, из них отечественных источников - 93, иностранных-41.
Портальная гипертензия - современное понимание проблемы. Нарушения системной гемодинамики при циррозе печени
Изменения гемодинамики происходят при всех формах печеночно-клеточной недостаточности, но больше всего выражены при декомпенсирован-ном циррозе печени (ЦП). Они проявляются наряду с увеличением кровотока по воротной вене (ВВ), гиперемией конечностей, скачущим пульсом, капиллярной пульсацией и увеличением сердечного выброса [43]. При этом уменьшается общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), артериовенозная разница по кислороду, оксигенация тканей в связи с развитием гипердинамического типа кровообращения и артериовенозного шунтирования [16].
Одним из важнейших синдромов заболеваний печени является портальная гипертензия (ПГ) [14]. Впервые этот термин был использован английским хирургом шотландского происхождения Archibald McJndoe в 1928 году для обозначения феномена, явившегося следствием блока оттоку крови по системе ВВ у больных ЦП. Известно, что частота выявления этого синдрома у таких больных достигает 90%. Показано, что гиперкинетический тип кровообращения во внутренних органах связан с развитием ПГ. В то же время исследования свидетельствуют, что ПГ выявляется уже на доасцитической стадии хронических диффузных заболеваний печени (ХДЗП) почти у 50% больных. В последние годы в мире отмечается почти эпидемический рост числа больных с синдромом ПГ, особенно развившегося на фоне ЦП. Особое внимание в настоящее время уделяется определению новых стратегий ведения пациентов с декомпен-сированным ЦП и оценке прогноза жизни [20, 45, 68].
По данным литературы в процессе изучения данного синдрома существовало несколько классификаций. В 1945 году Блэйкмор разделил ПГ на 2 формы: внутрипеченочный блок и внепеченочный. В 1959 Киари выделил особую форму ПГ, обусловленную надпеченочным блоком (болезнь Киари) или тромбоз печеночных вен. Он же выделил позже и смешанную форму ПГ, слагающуюся из ЦП и внепеченочной ПГ. В связи с этим М. Д. Пациора (1974) для лучшего понимания патогенеза ПГ была предложена классификация с выделением четырех видов блокад портального кровообращения:
1. Надпеченочная блокада — цирроз Пика сердечного происхождения, болезнь Киари (тромбоз печеночных вен), синдром Бадда-Киари (тромбоз нижней полой вены на уровне печеночных вен).
П. Внутрипеченочная блокада включает в себя:
1 .Пресинусоидальная ПГ (портальные венулы) может быть связана с: A. Увеличенным гепатопетальным кровотоком (приток крови к печени) при отсутствии обструкции: свищ между печеночной артерией и ВВ, селезеночный артериовенозныи свищ, выраженная спленомегалия с увеличенным кровотоком в селезеночной вене (СВ).
Б. Внепеченочной блокадой ВВ: пороки развития ВВ, ЦП, вызванный тромбозом ВВ, омфалит с тромбозом ВВ и т.д.
B. Внутрипеченочной обструкцией кровотока в ВВ: шистосомоз, саркои доз, отравления токсичными веществами — мышьяком, медью, миелопролифе ративные заболевания.
2. Синусоидальная ПГ возникает в результате цитолиза печеночной дольки и ткани печени с замещением ее соединительной тканью и вызывается всеми видами ЦП, гемохроматозом, острым алкогольным гепатитом, тяжелым вирусным гепатитом, синдромом Уилсона (гепатолентикулярная дегенерация) и т.д.
3. Постсинусоидальная ПГ обусловлена заинтересованностью центральной вены и вызывается ее окклюзией (первичный или метастатический рак печени, почек, беременность, прием пероральных контрацептивов).
III. Внепеченочная блокада (флебосклероз, облитерация, врожденный стеноз или атрезия ВВ, сдавление ВВ рубцами, опухолями, инфильтратами). Данная форма преимущественно наблюдается у жителей России. Причина ее до конца не ясна. Происходит сужение вен печени, которое может распространяться на печень.
IV. Смешанная форма блокады портального кровообращения может быть представлена сочетанием ЦП и тромбоза ВВ, т.е. ЦП первично, а тромбоз как его осложнение, либо тромбозом ВВ с ЦП, т.е. портальный ЦП как следствие тромбоза ВВ [73, 74, 75].
Патогенез гипердинамического состояния гемодинамики, наблюдаемого при ХДЗП и ПГ, изучен не достаточно. В настоящее время ПГ расценивается как системный многоуровневый синдром с наличием факторов его прогресси-рования, органами-«мишенями» и различными клиническими формами [16, 28, 32]. Исходя из особенностей строения портального русла, его связи с другими сосудистыми системами организма, а также факторов влияющих на состояние сосудистой стенки, основными физиологическими механизмами, определяющими уровень давления в ВВ, являются внутрипеченочная и портальная сосудистая резистентность, объем крови в портальном сосудистом русле и состояние сердечно-сосудистой системы. К факторам, определяющим внутрипече-ночную и портальную сосудистую резистентность, относятся взаимоотношения клеток синусоидального компартмента - клеток ИТО, Купффера, эндотелиоци-тов. Кроме того, к ним относятся состояние и регуляция вегетативной нервной системы, медиаторы которой оказывают непосредственное влияние на рецепторы клеток синусоидов. Большую роль играют и гуморально-метаболические факторы (вазоактивные субстанции) или, так называемые, вызодилататоры -оксид азота (N0), оксид углерода, простациклин, глюкагон, предсердный на-трий-уретический фактор (ПНУФ), простагландин Е2 и вазоконстрикторы - эн-дотелины ЕТ1, интерлейкин-1, серотонин, которые воздейсвуют на клетки синусоидального компартмента и рецепторы сосудистой стенки. Гипотеза о том, что NO вносит вклад в гипердинамическое кровообращение, установленное у пациентов с хроническим поражением печени, являясь посредником уменыне 19 ния сосудистого тонуса и реактивности, была предложена недавно. Оксид азота, как полагают, играет центральную роль в регулировании легочного и системного сосудистого тонуса и сосудистой реактивности [53, 58, 59]. Производство NO увеличено при декомпенсированном процессе в печени, но может быть нормальным в стадию компенсации [53]. Более того, пациенты с декомпенси-рованным циррозом имеют высокие уровни сывороточных нитритов и нитратов, чем при компенсации у здоровых людей. Вопрос, объясняет ли увеличенное производство N0 гипердинамическое кровообращение при ХДЗГТ, остается спорным. Некоторые исследования установили, что производство NO в легких коррелировало с функциональным состоянием сердца или сопротивлением сосудов легкого, принимая во внимание, что другие не сумели обнаружить любые отношения между сывороточным и мочевым уровнями нитратов и сердечным выбросом. Кроме того, сердечный выброс усилен у пациентов с компенсированным циррозом, состояние при котором производство N0 не отличается от нормального [98]. По мнению P. Songi увеличенное производство N0 скорее следствие, чем причина гипердинамического кровообращения, и может объяснять только часть уменьшения системного сосудистого тонуса. Недавние российские исследования указывают, что системная вазодилатация, замеченная при циррозе и ПГ - последствие низкого сосудистого тонуса, который приводит в свою очередь к уменьшенной реактивности сосудистой стенки к вазоконстрикторам [131].
Несомненно, что свой вклад в повышение портальной резистентности вносят нарушения реологических свойств крови в синусоидах и внутрипече-ночных сосудах. Объем крови в портальном сосудистом русле тоже является важным компонентом, определяющим уровень портального давления. Известно, что величина портального кровотока зависит от градиента давления между капиллярной системой брюшной полости и синусоидальным руслом печени [10, 60]. Уровень давления в первой капиллярной сети составляет ПО мм. рт. ст., а во второй - 10 мм. рт. ст., поэтому основную роль в изменении порталь 20 ного кровотока играет капиллярная система органов брюшной полости, которая является мощным физиологическим «краном», регулирующим перепад системного и внутрипеченочного давления. Состояние сердечно-сосудистой системы также влияет на уровень портального давления. Через портальное русло в норме протекает около 30% минутного объема кровотока (МОК). Увеличение последнего при гиперкинетическом типе центральной гемодинамики может приводить к росту давления в ВВ за счет повышения портального кровотока в связи с ростом артериального давления в мезентериальных артериях [12, 67].
Таким образом, нарушение равновесия между физиологическими механизмами, влияющими на состояние кровотока в ВВ, приводит к возникновению ПГ [20].
Течение, прогноз и оценка тяжести легочной гипертензии у больных циррозом печени
По современным представлениям, ЛАГ - это неоднородная по этиологии и патогенезу группа клинических синдромов, которые характеризуются прогрессирующим повышением ЛСС, приводящим в итоге к развитию правожелу-дочковой недостаточности и преждевременной смерти [9]. В длительных исследованиях изучались течение и исходы заболевания лишь у больных с первичной (идиопатической) ЛГ. Особенности течения ассоциированных форм ЛАГ недостаточно изучены, хотя установлено, что наличие ЛАГ и степень ее тяжести являются прогностически неблагоприятными признаками при всех заболеваниях, которые ассоциируются с ЛАГ [15, 44].
Естественное течение первичной (идиопатической) ЛГ изучалось в 80-е годы прошлого века в США у больных, включенных в National Prospective Registry. В регистр включили 194 больных с ЛГ, диагностированной при катетеризации сердца. Больных наблюдали с 6-месячным интервалом. Медиана продолжительности жизни после постановки диагноза составила 2,8 года, выживаемость через 1 год — 68%, через 3 года - 48%, через 5 лет - 34%. Основными причинами смерти больных с первичной ЛГ были прогрессирующая право-желудочковая недостаточность (47%) и внезапная сердечная смерть (26%), главным образом у больных с IV функциональным классом (ФК). От других причин, среди которых были пневмония, инсульт, тромбоэмболии и операции, умерли 26% больных [44, 45, 82, 84].
По данным многофакторного анализа, у больных с первичной ЛГ с плохим прогнозом сочетались такие показатели, как IV ФК, наличие синдрома Рейно, уровень среднего давления в легочной артерии (СДЛА), среднее давление в правом предсердии (1Л1), а также низкий сердечный индекс и снижение диффузионной способности легких монооксида углерода. Для сравнения: при повышении СДЛА с менее чем 55 до 85 мм. рт. ст. и больше выживаемость снижалась с 48 до 12 месяцев [6, 35, 56].
Большой интерес в настоящее время представляют наблюдения за естественным течением ЦП и его различными системными проявлениями [10]. P. Gines et al. вели наблюдение за 293 больными с компенсированным ЦП. Результаты показали, что через 10 лет течения ЦП, осложнения развиваются у 58% больных, средняя вероятность выживания - 47%, при этом самым частым осложнением являлся асцит — в 50% случаев. К.-П. Майер указывает, что после возникновения осложнений, первоначально хороший прогноз при ЦП быстро ухудшается и пятилетняя выживаемость составляет 16% [32, 59, 72, 73]. В 1986 году G. D Amico et al. сообщили о результатах исследования клинических прогностических факторов у 1155 больных компенсированным и де-компенсированным ЦП. Первым проявлением декомпенсации был асцит. При компенсированном ЦП 6-летняя выживаемость составила 54%, а при декомпен-сорованном ЦП - 21%. Факторами летальности при компенсированном ЦП являлись мужской пол, положительный HBsAg, возраст, увеличение протромби-нового времени (ПТВ) и пищеводный варикоз. Факторы летальности при де-компенсированном ЦП: гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК), энцефалопатия, кровотечение, ВРВП, повышение гамма-глобулинов, увеличение ПТВ, носи-тельство HBsAg, продолжение злоупотребления алкоголем, повышение гамма-глутамилтранспептидазы (у-ГТП) и холинэстеразы [41, 45, 78, 79, 93, 95, 105, 118].
Первой прогностической моделью ЦП, основанной на системе счета переменных (прогностических факторов), была модель, созданная Чайлдом (Child) и Турко (Turcotte) в 1964 году. Они впервые создали классификацию для оценки риска операции портокавального шунтирования у больных ЦП, восстановившихся после кровотечения из варикозных вен. В предложенной модели учитывались 5 переменных, отобранных на основе клинических наблюдений: асцит, печеночная энцефалопатия (ПЭ), пищевой статус, серологические уровни билирубина и альбумина. Пациенты были классифицированы на 3 класса: А - лучший прогноз, В - умеренный (средний) и С - худший прогноз. В 1973 году Пью (Pugh) и соавт. использовали измененную версию этой классификации для прогноза у пациентов ЦП, перенесших транссекцию пищевода по поводу ВРВ. Изменения коснулись пищевого статуса, который был заменен на ПТВ или протромбиновый индекс (ПТИ). Кроме того, всем переменным были присвоены баллы от 1 до 3. Градации переменных по баллам: энцефалопатия - 1 балл — отсутствует, 2 балла — минимальная, 3 балла — выраженная (кома); асцит - 1 балл - отсутствует, 2 балла - контролируемый (поддается терапии диуретиками), 3 балла - резистентный (не поддается терапии диуретика 42 ми); уровень билирубина менее 34 мкмоль/л - 1 балл, 34-51 мкмоль/л - 2 балла, более 51 мкмоль/л - 3 балла; альбумины более 35 г/л - 1 балл, 28-35 г/л - 2 балла, менее 28 г/л - 3 балла; уменьшение ПТВ по сравнению с контролем менее чем на 4 секунды или ПТИ более 60% - 1 балл, уменьшение ПТВ по сравнению с контролем более чем на 4-6 секунд или ПТИ 50-60% — 2 балла, уменьшение ПТВ по сравнению с контролем более чем на 6 секунд или ПТИ менее 50% - 3 балла. Класс А определялся при сумме баллов всех переменных от 5 до 6 и соответствовал компенсированному ЦП, класс В - от 7 до 9 баллов, он соответствовал стадии субкомпенсации при ЦП, наконец, класс С соответствовал декомпенсации при ЦП и выставлялся при сумме баллов от 10 до 15. Позже эта классификация (или шкала градации) была названа Чайлда-Пью, по имени авторов (в некоторых источниках - Чайлда-Турко-Пыо). Она широко использовалась для прогноза результатов хирургического вмешательства у пациентов с ЦП, а в последнее время - для стратификации больных, находящихся в листе ожидания на пересадку печени. Эта шкала и на сегодняшний день, даже спустя 35 лет с момента ее изобретения, остается актуальной и популярной во всем мире. Ею широко пользуются терапевты, хирурги и гастроэнтерологи для определения степени тяжести и прогнозирования жизни больных ЦП [27, 55, 74, 87, 88, 90, 98]. Так, по одним данным, продолжительность возможной жизни больных ЦП класса А составляет 15-20 лет, класса В - 5-7 лет, класса С - 1-3 года. Имеются данные, что годовая выживаемость при классе А составляет 100%, при классе В - 80%, а при классе С - 45% [98].
За многие годы применения шкалы Чайлда-Пью выявлялись и некоторые проблемы, например, наличие гипербилирубинемии может быть не только при ЦП, но и при сепсисе, почечной недостаточности, гемолизе. Такая же проблема касается и уровня сывороточного альбумина: концентрация альбумина 15 г/ли 25 г/л оценивается одинаково - в 3 балла («эффект дна»). Не вполне ясным остается вопрос об интерпретации различными исследователями асцита, диагно 43 стированного только по результатам ультразвукового исследования органов брюшной полости [78,123, 124, 127].
Таким образом, можно сказать, что модель Чайлда-Пью — это индикатор полиорганных нарушений, поэтому ЦП - это заболевание, характеризующееся системными проявлениями с гемодинамическими изменениями во всех органах [16, 85, 124].
Дальнейшие исследования показали, что прогностическое значение имеют не только параметры, о которых было сказано ранее, но и другие: клинические, эхокардиографические, гемодинамические, лабораторные [45]. Показатели, имеющие прогностическое значение у больных с ЛАГ следующие: клинические (ФК по классификации NYHA/WHO; указание на правожелудочковую недостаточность в анамнезе), эхокардиографические параметры (выпот в перикарде; размеры 1111; индекс эксцентричности ЛЖ; допплерографический индекс (Tei) для ПЖ, гемодинамические (давление в 1111 12 мм. рт. ст. указывает на плохой прогноз; СДЛА 65 мм. рт. ст. указывает на плохой прогноз; насыщение смешанной венозной крови кислородом; положительный ответ на острые пробы с вазодилататором; снижение ЛСС менее чем на 30% после 3 месяцев терапии эпопростенолом), лабораторные (в анализах крови — гиперурикемия; исходные уровни мозгового натрийуретического пептида (МНУП) после 3 месяцев терапии эпопростенолом; выявление тропонина, особенно его персисти-рование в крови; уровень норадреналина в плазме; уровень эндотелина-1 в плазме) [45].
Анализ отобранной в процессе поиска информации показал, что на сегодняшний день отсутствуют данные о том, насколько формирование ЛАГ является прогностически неблагоприятным фактором развития у больных ЦП [67]. Вероятно, это связано с тем, что ранее для диагностики ЛГ применялись слишком трудоемкие методы, которые не могли применяться у данной категории пациентов [7, 8]. Например, методика катетеризации правых сердца являлась весьма инвазивной и требовала определенной техники выполнения в специали 44 зированных клиниках. Позже появились новые исследования (компьютерная томография органов грудной клетки, радионуклидная ангиопульмонография), которые в настоящее время являются очень дорогостоящими, инвазивными и имеют высокую лучевую нагрузку на пациента и окружающий персонал. Кроме того, при проведении ангиографии легких возможны серьезные осложнения в виде аллергической реакции на вводимый внутривенно радиофармпрепатрат (РФП) [9]. Известны работы, в которых наиболее полно изучаются расстройства сердечной и легочной гемодинамики при ЦП: выявлены новые маркеры, позволяющие диагностировать наличие цирротической кардиомиопатии — уровень МНУП (NT-proBNP). В некоторых исследованиях оценивались способы прогнозирования и диагностики ЛГ только у пациентов с заболеваниями органов дыхания (ХОБЛ, бронхиальная астма, интерстициальные болезни легких) и врожденными пороками сердца, но не у больных ЦП [35, 43, 44, 45, 46].
На сегодняшний день прогностические параметры эхокардиографии (ЭхоКГ) (по конечным твердым точкам), полученные отечественными исследователями, в литературе не встретились. Для диагностики ЛАГ требуется измерение давления в ЛА [9, 86, 91]. Появление ЭхоКГ, с одной стороны, значительно упрощает задачу диагностики ЛГ у больных ЦП, а с другой — позволяет определить прогностическую роль ЛГ у больных ЦП, обследуя большое количество таких пациентов. Это говорит о том, что проблема портальной и легочной гипертензии остается на сегодняшний день малоизученной и представляет значительный интерес [35, 56, 65].
Характеристика показателей вентиляционной функции легких у больных циррозом печени
Учитывая отрицательное влияние курения и возможное формирование ХОБЛ у пациентов с длительным стажем курения, нами проводилась оценка вентиляционных показателей у курящих и не курящих больных ЦП (табл. 13). В представленной таблице видно отсутствие каких-либо отклонений вентиляционных параметров от нормы в сравнении с должными величинами. Сравнительный анализ спирографических показателей среди курящих и не курящих больных ЦП также показал отсутствие каких-либо статистически значимых от 82 личий за исключением индекса Тиффно, который был значимо выше в группе не курящих больных ЦП (р=0,02).
Отсутствие различий вентиляционных показателей в этих группах позволило нам объединить курящих и не курящих пациентов в зависимости от степени тяжести ЦП на классы по градации Child-Pugh (табл. 14). Анализ спирометрических данных показал, что не зависимо от степени тяжести ЦП у всех больных показатели спирографии в сравнении с должными величинами были в пределах нормальных значений. Однако во всех изучаемых группах наблюдения, начиная с класса А, а также в классах В и С ЖЕЛВД, ФЖЕЛ и ОФВі были значимо снижены в сравнении с группой контроля (р 0,05). Указанные изменения могут быть связаны с формированием рестриктивных нарушений, уже на начальной стадии ЦП, вследствие как легочных - венозное полнокровие легких, так и внелегочных изменений — высокое стояние купола диафрагмы из-за увеличения печени или асцита, дисфункция дыхательных мышц и слабость дыхательной мускулатуры. Ряд авторов считает, что одной из возможных причин рестриктивных нарушений уже на начальных стадиях ЦП являются изменения в МКК, преимущественно в венозном отделе и во внутрилегочных шунтах, что ведет к полнокровию и отражает венозно-артериальное шунтирование кровотока [10, 16].
Оценены также спирометрические показатели у больных ЦП различной этиологии, которые представлены в табл. 15. Из представленных данных видно, что в группе пациентов алкогольной этиологии отмечена умеренная степень отклонения от нормы следующих показателей: очень легкое снижение ЖЕЛВД, ФЖЕЛ и ОФВ! от должных величин при индексе Тиффно выше нормы, что соответствует вентиляционным нарушениям по рестриктивному типу I степени по градации Р. Ф. Клемента.
Остальные спирографические показатели у этой группы больных и в группах пациентов ЦП вирусной, а также сочетанной этиологии заболевания соответствовали нормальным значениям. Статистически значимые отличия были получены только для показателя ЖЕЛВД при сравнении групп пациентов алкогольной и сочетанной этиологии (р=0,04).
По аналогии проводилось сравнение показателей каждой этиологической группы с группой контроля, которые статистически значимо и высоко значимо отличались между собой (р 0,05). В целом эти показатели совпали для двух групп пациентов - с ЦП алкогольной и смешанной этиологии (ЖЕЛВД, ФЖЕЛ и МОСзб), а также были отличными в группе «алкоголиков» - ОФВь ПОС и в группе больных ЦП смешанной этиологии - СОС, что, вероятно, объясняется наличием в этих группах большинства пациентов с асцитом (34,4% пациентов с алкогольным ЦП и 50% с ЦП сочетанной этиологии). Что касается больных с вирусной этиологией заболевания, то статистически значимых отличий спирометрических показателей при их сравнении с группой контроля получено не было, что связано с небольшим количеством (15,6%) больных, поступивших с асцитом.
Одним из основных признаков декомпенсации ЦП является наличие асцита, входящего в понятие синдрома ПГ [70, 75]. Среди различных внелегочных причин, приводящих к уменьшению легочных объемов, асцит способствует высокому стоянию купола диафрагмы, поэтому для оценки вентиляционной функции легких все пациенты с ЦП не зависимо от степени тяжести заболевания и этиологии были поделены на 2 группы: с асцитом и без асцита. Спирометрические показатели в зависимости от наличия асцита представлены в табл. 16. Анализ полученных данных позволил установить отсутствие каких-либо вентиляционных нарушений в группах пациентов с наличием асцита и без него, что, по-видимому, можно объяснить одним из описанных в литературе механизмов внелегочных нарушений - слабости дыхательной мускулатуры. Так при сопоставлении спирометрических показателей в сравниваемых группах отмечено отсутствие каких-либо статистически значимых отличий между ними. При сравнении контрольной группы пациентов и больных ЦП с наличием асцита установлено, что показатели ЖЕЛВД, ФЖЕЛ и ОФВі и МОС75 статистически значимо отличались друг от друга (р 0,05) в отличие от больных ЦП без асцита.
В табл. 17 представлены результаты спирографии у больных ЦП в зависимости от различных степеней одышки по 5-балльной шкале MRC (Medical Research Council). Из полученных данных видно, что у всех больных ЦП вентиляционные показатели соответствовали нормальным значениям от должных величин, за исключением больных с очень тяжелой одышкой. У данной категории пациентов выявлены вентиляционные нарушения по рестриктивному типу I степени в соответствии с градацией Р. Ф. Клемента (легкое снижение показателей ЖЕЛ и ФЖЕЛ от должных величин при индексе Тиффно выше нормы). Статистически значимые отличия (р 0,05) были получены для показателей: ФЖЕЛ, ОФВь ПОС, а таюке МОС25-75 при сравнении пациентов с легкой и очень тяжелой одышкой.
Влияние легочной гипертензии на течение цирроза печени
Определение ФК на сегодняшний день является мощным прогностическим фактором выживаемости. При отсутствии медикаментозной коррекции больных с различными формами ЛАГ исторические данные свидетельствуют о средней выживаемости в течение 6 месяцев при ФК IV, 2,5 лет при ФК III и 6 лет при ФК I и II [46, 51]. Согласно приведенным литературным данным нами проанализирована продолжительность жизни среди умерших больных ЦП с наличием и отсутствием ЛАГ (табл. 37).
Оказалось, что у больных ЦП с признаками ЛАГ в отличие от группы пациентов без наличия ЛАГ медиана продолжительности жизни составила 2,8 месяца с момента включения их в исследование (р=0,003).
Проанализирована также выживаемость больных ЦП в этих же группах в различные временные интервалы в течение двух лет наблюдения (рис. 1).
Выявлено, что у всех умерших больных ЦП с признаками ЛАГ в отличие от пациентов без ЛАГ смерть зафиксирована в течение первого года наблюдения, причем больше половины больных ЦП с наличием ЛАГ (55,6%) умерло в течение первого месяца с момента включения в исследование (р=0,0005). В целом, при сравнении групп умерших больных ЦП с наличием и отсутствием ЛАГ также отмечена статистически значимая разница в частоте летальных исходов за последующие периоды 3, 6 и 12 месяцев.
Таким образом, наличие ЛАГ не только клинически утяжеляет течение ЦП, но и влияет на прогноз заболевания, о чем свидетельствуют данные продолжительности жизни больных ЦП.
Похожие диссертации на Функциональное состояние легочно-сердечной гемодинамики при циррозе печени
