Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 16
1.1. Современные представления проблемы атопической бронхиальной астмы 16
1.2. Особенности атопического воспаления 18
1.3. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе атопической бронхиальной астмы 26
1.4. Ремоделирование правых отделов сердца при атопической бронхиальной астме 34
1.5. Роль остеопонтина в кардиальном ремоделировании 39
Глава 2. Материалы и методы 43
2.1. Характеристика исследуемых групп 43
2.2. Методы исследования 46
2.2.1. Клинико-анамнестические методы 46
2.2.2. Оценка уровня контроля с помощью теста ACQ-5 (тест для контроля бронхиальной астмы) 47
2.2.3. Аллергологическое обследование 48
2.2.4. Исследования функции внешнего дыхания 48
2.2.5. Исследование сосудодвигательной функции эндотелия 51
2.2.6. Эхокардиографическое исследование 53
2.2.7. Иммуноферментный анализ 56
2.2.8. Статистическая обработка результатов 57
Глава 3. Клинико-функциональная характеристика больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести 61
3.1. Клиническая характеристика исследуемых групп 61
3.2. Анализ спектра сенсибилизации исследуемых групп 64
3.3. Структура сопутствующей патологии в исследуемых группах 68
3.4. Противовоспалительная терапия у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести 70
3.5. Оценка уровня контроля у больных атопической бронхиальной астмой 73
3.6. Динамика показателей функции внешнего дыхания у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести 75
Глава 4. Взаимосвязь уровней цитокинов, молекул клеточной адгезии в периферической крови и вазорегулирующей функции эндотелия у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести 80
4.1. Уровни цитокинов периферической крови у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести 80
4.2. Состояние эндотелиальной функции у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести 86
4.3. Уровень молекул межклеточной адгезии у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести 93
4.4. Взаимосвязь уровня цитокинов, молекул клеточной адгезии, показателей ФВД и вазорегулирующей функции эндотелия 97
Глава 5. Структурно-функциональное состояние правых отделов сердца у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести 101
5.1. Структурные показатели правых отделов сердца у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести 101
5.2. Функциональные параметры легочной гемодинамики у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести 103
5.3. Оценка диастолической функции правого желудочка у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести 106
5.4. Взаимосвязь структурно-функциональных показателей правых отделов сердца с эндотелиальной дисфункцией, системным воспалением и показателями функции внешнего дыхания у больных атопической бронхиальной астмой 115
Заключение 128
Выводы 149
Практические рекомендации 149
Список сокращений 152
Список литературы 156
- Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе атопической бронхиальной астмы
- Противовоспалительная терапия у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести
- Взаимосвязь уровня цитокинов, молекул клеточной адгезии, показателей ФВД и вазорегулирующей функции эндотелия
- Взаимосвязь структурно-функциональных показателей правых отделов сердца с эндотелиальной дисфункцией, системным воспалением и показателями функции внешнего дыхания у больных атопической бронхиальной астмой
Введение к работе
Актуальность работы
Бронхиальная астма (БА) — одно из наиболее распространенных заболеваний современного общества, являющееся причиной временной нетрудоспособности, инвалидности и смертности [Чучалин А.Г., 2001; Holems J.H., 2009].
Ведение больных с атопической БА (АБА) у взрослых нередко осложняется как сопутствующими заболеваниями, так и взаимодействием лекарственных средств, принимаемых при этом [Masoli M., 2008].
Периодические приступы заболевания сопровождаются гипоксемией различной продолжительности, что нередко является основной причиной артериальной вазоконстрикции [Авдеев С.Н., 2009; Струтынский А.В., 2009; Leuchte H.H., 2006]. Хроническое воспаление в дыхательных путях, лежащее в основе БА, может приобретать черты системного, что способствует быстрому прогрессированию вентиляционных и гемодинамических расстройств [Broide D.H., 2013]. Доказано повреждающее действие провоспалительных цитокинов на эндотелий сосудов [Лысикова М.М., 2004; Hazarika S., 2010; Meyer N., 2013]. В связи с этим особый интерес представляет вопрос о соотношении иммуновоспалительной активации и состояния сосудистого эндотелия у больных АБА. Параметры вазорегулирующей функции эндотелия в комплексе с определением уровня молекул межклеточной адгезии в плазме крови могут быть полезными иммунологическими маркерами для своевременной оптимизации терапии и раннего выявления лиц с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Остеопонтин (ОП) является гликопротеином, который может функционировать как в качестве молекулы внеклеточного матрикса, так и плейотропного цитокина [Kohan M., 2009]. Показано, что ОП индуцирует пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, фибробластов, стимулирует выработку коллагена [Ogata T., 2007], опосредует межклеточные взаимодействия, стимуляцию экспрессии Th1 цитокинов и ангиогенез [Weber C.E., 2012; Wai P.Y., 2013]. Повышение экспрессии ОП ассоциируется с внеклеточным накоплением фибриллярного коллагена и манифестацией диастолической дисфункции миокарда [Yu Q., 2009]. В настоящее время недостаточно изучено значение остеопонтина в патогенезе АБА. Возможно, именно ОП является связующим звеном между провоспалительной активацией и нарушением релаксационной способности миокарда.
При БА правые отделы сердца начинают страдать на ранних стадиях заболевания, чему может способствовать гиперинфляция легких и высокое сопротивление дыхательных путей. Кроме того, в ряде работ показана роль воспаления, бронхиальной обструкции и гипоксемии в формировании эндотелиальной дисфункции (ЭД) у больных БА [Даушева А.Х., 2008; Рощина А.А., 2011; Собко Е.А., 2013; Fabio L.M., 2013].
На фоне большого количества исследований, посвященных различным аспектам патогенеза АБА, имеется ограниченное число работ по комплексной оценке функционального состояния кардио-респираторной системы. Поиск эффективных маркеров ЭД и изучение нарушений диастолической функции правого желудочка необходимы для выявления степени риска развития кардиальных осложнений астмы и своевременной их коррекции.
Цель исследования
Оценить значение клинико-функциональных показателей, системного воспаления и эндотелиальной дисфункции в формировании ремоделирования правых отделов сердца у больных атопической бронхиальной астмой для выявления ранних признаков нарушения гемодинамики малого круга кровообращения.
Задачи исследования
-
Изучить уровень контроля, клинические проявления и основные параметры функции внешнего дыхания у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести.
-
Провести комплексное исследование показателей цитокинового статуса (ФНО-, ИНФ-, ИЛ-10, ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-5, ОП) у больных атопической бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести и уровня контроля заболевания.
-
Изучить вазорегулирующую функцию эндотелия в комплексе с определением уровней sVCAM-1 и sPECAM-1 в плазме крови больных атопической бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести.
-
Выявить морфометрические изменения миокарда правого желудочка и рассчитать функциональные параметры легочной гемодинамики у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести.
-
Оценить диастолическую функцию правого желудочка у больных атопической бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести и уровня контроля заболевания.
-
Изучить взаимосвязь структурно-функциональных показателей правых отделов сердца с эндотелиальной дисфункцией, системным воспалением и показателями функции внешнего дыхания у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести.
Новизна исследования
В результате выполнения данной работы получены новые теоретические знания, касающиеся патогенетических механизмов формирования структурно-функциональных изменений миокарда правого желудочка у больных атопической бронхиальной астмой.
Впервые доказано, что высокая информативность ACQ-5 теста коррелирует с функциональными показателями, уровнем ФНО-, ИЛ-4 в плазме крови и маркером эндотелиальной дисфункции sCD31/sPECAM-1.
Выявлены особенности цитокинового статуса у больных атопической бронхиальной астмой в зависимости от тяжести течения заболевания: увеличение уровня ИЛ-5 и ИНФ- при легком течении заболевания; повышение содержания в плазме крови ФНО-, ИЛ-4 и ИЛ-5 с одновременным снижением уровня ИЛ-10 при среднетяжелом и тяжелом течении атопической астмы. Особенностью неконтролируемого течения АБА является значимое повышение уровня ФНО- и ИЛ-4 в плазме крови, взаимосвязанного с выраженностью бронхиальной обструкции и увеличением легочных объемов.
Впервые показана высокая чувствительность определения уровня остеопонтина в плазме крови иммуноферментным методом (ИФА) для прогнозирования развития диастолической дисфункции правого желудочка у больных атопической бронхиальной астмой.
Впервые доказано значение системного воспаления, бронхиальной обструкции в развитии эндотелиальной дисфункции, прогрессирующей с тяжестью заболевания, отсутствием контроля. Выявлено, что артериальная гипертензия является дополнительным фактором, усугубляющим дисфункцию эндотелия у больных атопической бронхиальной астмой.
Впервые показано, что основными патогенетическими факторами диастолической дисфункции у больных атопической бронхиальной астмой являются увеличение уровня остеопонтина более чем 30 нг/мл (ОШ=67,2), давность основного заболевания более 5 лет (ОШ=5,8), снижение показателя ОФВ1 более чем на 10% от должного (ОШ=3,8), снижение эндотелийзависимой вазодилатации менее 10% (ОШ=3,1).
Практическая значимость
Доказана высокая эффективность и необходимость использования ACQ-5 теста для определения уровня контроля астмы и прогноза возможных обострений на всех уровнях медицинской помощи, включая первичное звено.
Обоснована целесообразность определения растворимых форм молекул сосудисто-клеточной адгезии — sCD31/sPECAM-1 и sVCAM-1, с целью раннего выявления эндотелиального повреждения у больных атопической бронхиальной астмой.
Показана диагностическая значимость определения содержания ФНО-, ИЛ-4, ИЛ-10 в плазме крови у больных с неконтролируемым течением атопической бронхиальной астмы для оптимизации противовоспалительной терапии.
Доказана высокая чувствительность определения остеопонтина в плазме крови для прогнозирования развития диастолической дисфункции правого желудочка. Обследование больных с атопической бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения должно дополняться эхокардиографическим исследованием с цветным допплеровским картированием с целью раннего выявления изменений со стороны сердечно-сосудистой системы и профилактики кардиоваскулярных осложнений.
Внедрение в практику
Материалы диссертации использованы для написания учебного пособия для врачей пульмонологов, аллергологов, терапевтов, организаторов здравоохранения «Ведение больных с обострением бронхиальной астмы» и применяются в учебном процессе для курсантов цикла ПО «Аллергология и иммунология».
Получены приоритетные справки на патенты: заявка на патент 2013137284/15(056256) «Способ прогнозирования эффективности терапии тяжелой бронхиальной астмы». Приоритет от 08.08.2013 г.; заявка на патент 2013150433/15(078586) «Способ прогнозирования развития диастолической дисфункции миокарда правого и левого желудочков у больных бронхиальной астмой». Приоритет от 12.11.2013 г.
Теоретические и практические положения, изложенные в диссертации, используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней № 2 в программах обучения студентов и курсантов ИПО ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России.
Положения, выносимые на защиту
-
С увеличением тяжести течения атопической бронхиальной астмы наблюдается прогрессивное увеличение уровня провоспалительных и снижение противовоспалительных цитокинов. Отмечены особенности, характерные для степени тяжести заболевания: снижение уровня ФНО- и увеличение содержания ИНФ- в плазме крови при легком течении заболевания, повышение концентраций в плазме крови ФНО- и ИЛ-4 с одновременным снижением уровня ИЛ-10 при среднетяжелом и тяжелом течении атопической бронхиальной астмы. Нарастание системного воспаления взаимосвязано с бронхиальной обструкцией.
-
Функциональное состояние эндотелия при атопической бронхиальной астме нарушено у 38% больных с легким, у 63% со среднетяжелым и 74% с тяжелым течением заболевания, что проявляется снижением эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации в сочетании со статистически значимым повышением уровней sCD31/sPECAM-1 и sVCAM-1 в плазме крови.
-
У больных атопической бронхиальной астмой отмечается нарушение диастолической функции правого желудочка, нарастающей с тяжестью заболевания. В патогенезе развития ремоделирования правых отделов сердца при атопической бронхиальной астме существенная роль принадлежит структурным изменениям легочных объемов, хроническому персистирующему системному воспалению, эндотелиальной дисфункции. Уровень остеопонтина повышается параллельно тяжести заболевания и взаимосвязан с диастолической дисфункцией правого желудочка.
-
Основными патогенетическими предикторами диастолической дисфункции у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести являются давность основного заболевания более 5 лет, снижение показателя ОФВ1 более 10% от должного, увеличение уровня остеопонтина более 36 нг/мл, снижение эндотелийзависимой вазодилатации менее 10%.
Личный вклад автора в исследование
Диссертация является самостоятельным трудом, выполненным на кафедре внутренних болезней № 2 с курсом ПО ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения РФ (ректор – д.м.н., проф. Артюхов И.П.) по основному плану НИР, номер государственной регистрации — 01200907000.
Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.
Большая благодарность за помощь в проведении функциональных методов исследования — Рязановой Н.Г. (КГБУЗ ККБ г. Красноярск).
Апробация результатов работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции Красноярской краевой клинической больницы, г. Красноярск, 2013 г.; на 77-й итоговой студенческой научно-практической конференции с международным участием, г. Красноярск, 2013г.; на 78-й итоговой студенческой научно-практической конференции с международным участием, г. Красноярск, 2014 г.; XXIII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, г. Казань, 2013 г.; Конгрессе Европейского респираторного общества (ERS), г. Барселона, 2013 г.; IV Сибирском конгрессе «Человек и лекарство», г. Красноярск, 2014 г.; IХ научно-практической конференции молодых ученых
с международным участием «Завадские чтения», г. Ростов-на-Дону, 2014г.; 88 Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых, г. Казань, 2014г.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 17 печатных работ, в том числе 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ, 1 монография, 1 учебное пособие для врачей пульмонологов, аллергологов, терапевтов, организаторов здравоохранения.
Объем и структура диссертации
Материал диссертации изложен на 183 страницах машинописного текста, иллюстрирован 32 рисунками, 26 таблицами. Работа состоит из введения, пяти глав; заключения; выводов; практических рекомендаций; списка литературы. Список литературы состоит из 252 источников, в том числе 62 отечественных и 190 зарубежных.
Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе атопической бронхиальной астмы
Эндотелий — внутренняя выстилка сосудов — состоит приблизительно из 1-610 клеток. Эндотелий интимы сосудов выполняет барьерную, секреторную, гемостатическую, вазотоническую функции, играет важную роль в процессах воспаления и ремоделирования сосудистой стенки.
Дисфункция эндотелия имеет значение в развитии ремоделирования сосудов, внутрисосудистой активации тромбоцитов и лейкоцитов [19].
Эндотелиальную дисфункцию (ЭД) можно определить как неадекватное (увеличенное или сниженное) образование в эндотелии различных биологически активных веществ. К факторам риска повреждения эндотелия относятся гиперхолестеринемия, гипергомоцистеинемия (ГГЦ), повышенный уровень цитокинов (ИЛ-1(3, ФНО-а, ИЛ-8) [3, 26].
Эндотелий участвует в регуляции системного и легочного сосудистого тонуса посредством образования и высвобождения вазодилататоров и вазоконстрикторов, в частности эндотелина-1 и эндотелий-зависимого расслабляющего фактора — оксида азота (N0) [7, 225, 244]. Установлено, что эндотелий сосудов не просто образует барьер между кровью и гладкомышечными клетками сосудов, но и обеспечивает динамическое равновесие вазодилатирующих и вазоконстрикторных факторов, регулирует процессы гемостаза, влияет на сосудистую проницаемость и участвует в иммунном ответе организма [99, 245]. Кроме того, клетки эндотелия находятся в динамическом взаимодействии с гормональными и клеточными медиаторами, берущими начало в кровотоке и сосудистой стенке [4, 128]. Эндотелий вырабатывает вазодилататоры и антиагреганты (оксид азота (N0), брадикинин, простациклин, простагландин Ег, эндотелиальный фактор гиперполяризации), вазоконстрикторы и проагреганты (эндотелии-1 (ЭТ-1), ангиотензин II (AT II), серотонин, простагландин F2a, лейкотриены С4, Дь тромбоксан А2), гепарин, активаторы плазминогена, факторы роста [24, 25, 64, 195]. Функции N0 включают обеспечение низкого сосудистого тонуса в покое, ингибирование агрегации и адгезии тромбоцитов, адгезии лейкоцитов и моноцитов, миграции и пролиферации гладкомышечных клеток [217].
Дисфункция эндотелия резко меняет направление его эндокринной активности на противоположную: образуются вазоконстрикторы, эндотелины, коагулянты, нарушается соотношение между N0 (антиагрегантом, антикоагулянтом, вазодилятатором) и пероксинитратом-метаболитом N0, увеличивающим уровень окислительного стресса, что приводит к различным патофизиологическим реакциям [7].
Точные механизмы развития эндотелиальной дисфункции при БА недостаточно изучены, ключевое значение имеет ишемия/гипоксия тканей и сосудистой стенки, свободнорадикальное повреждение, действие цитокинов, гипергомоцистеинемия, эндогенные и экзогенные интоксикации, возрастные изменения. Одной из причин нарушения регионарного кровообращения и микроциркуляции является дисфункция эндотелия, которая может приводить к спазму сосудов, усиленным тромбообразованию и адгезии лейкоцитов к эндотелию [61, 166].
Первый этап «каскада адгезии» — обратимое «привязывание» и «катание» лейкоцитов на эндотелии, опосредованное веществами группы селектина эндотелиальных клеток, такими как Е-селектин, Р-селектин, L-селектин, и их лигандами на лейкоцитах.
Второй этап — стойкая адгезия лейкоцитов на эндотелии, осуществляется при участии молекул адгезии ICAM-1 (межклеточная молекула адгезии) и VCAM-1 (сосудисто-клеточная молекула адгезии) на эндотелиальных клетках и их соответствующими лигандами — антигенами LFA-1 (лейкоцитарный функциосвязанный антиген-1) и VLA-4 (очень поздний активированный антиген-4) на лейкоцитах [70].
В процессе адгезии и последующей миграции в субэндотелиальный слой лейкоциты активизируются и высвобождают протеазы и свободные радикалы, приводящие к деградации (гидролизу) нормальной архитектоники сосудистой стенки. Развивается асептическое воспаление стенки сосуда, которое в условиях БА приобретает хронический характер. Это приводит к изменению эндотелий-зависимой вазодилатации, что является ключевым моментом в формировании ЭД [241].
Визуализация сосудов в ранней фазе ЭД часто демонстрирует неповрежденную сосудистую стенку, подтверждая тот факт, что макроскопические изменения сосудов видны не сразу [249].
В последнее десятилетие исследователи подчеркивают повреждающее действие провоспалительных цитокинов на эндотелий сосудов, запускающих каскад процессов от локальной вазоконстрикции и высвобождения факторов роста до процессов ремоделирования сосудистой стенки [26]. Доказано, что дисфункция эндотелия является обязательным компонентом практически всех сердечно-сосудистых заболеваний. Однако в последние годы появились данные, свидетельствующие об участии эндотелия легочных сосудов в формировании легочной гипертензии [221].
В связи с этим особый интерес представляет вопрос о соотношении иммуновоспалительной активации и состояния сосудистого эндотелия у больных БА.
Клетки, инфильтрирующие слизистую бронхов при БА, способны также производить активные формы кислорода [37]. Известно, что повышение уровня частиц активного кислорода (ROS), особенно супероксид-аниона, вызывает нарушение синтеза и активности N0. В результате N0 теряет такие свойства, как блокирование экспрессии адгезивных молекул эндотелия — ICAM-1, VCAM-1, РЕСАМ-1, Е-селектина и хемотаксических пептидов моноцитов, уменьшение агрегации, прилипания и инфильтрации сосудистой стенки нейтрофилами и моноцитами, торможение агрегации и адгезии тромбоцитов [180]. Еще один механизм снижения синтеза N0 — разобщение эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) на фоне окислительного стресса и продуцирование супероксид-аниона вместо N0 [235]. Второй аспект действия ROS — индукция экспрессии ICAM-1, VCAM-1, РЕСАМ-1, что приводит к адгезии моноцитов, лимфоцитов на эндотелиальной стенке [181]. Более того, избыточное образование супероксидных и гидроксильных радикалов инициирует окисление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Перекисно-модифицированные ЛПНП в силу своей токсичности повреждают эндотелиальный покров артерий [93] и приобретают способность секретировать биологически активные соединения (факторы роста, хемотоксины, митогены). Эти соединения стимулируют миграцию из медии в интиму гладкомышечных клеток и фибробластов, их пролиферацию и синтез соединительной ткани. Также ROS регулируют экспрессию различных факторов роста и ростовых протоонкогенов (с-Мус, c-Fos и c-Jun), что приводит к пролиферации и миграции в интиму артерий гладкомышечных клеток и усилению продукции ими коллагена и эластина [206]. Все вышеперечисленные механизмы в конечном итоге и приводят к развитию эндотелиальной дисфункции.
Морфологически у пациентов с БА отмечается повышение сечения подслизистого слоя сосудов, увеличение числа сосудов в стенках дыхательных путей, утолщение интимы [143, 203, 250]. Подобные элементы ремоделирования выявляются уже в детском возрасте при легком течении БА [108].
Считается, что после повреждения тканей лейкоциты выходят за предел сосудистого русла и инфильтрируют окружающие ткани. В процессе их миграции ключевую роль играет формирование контакта между лейкоцитами и эндотелиальными клетками, который обеспечивается молекулами клеточной адгезии (cell adgesion molecules — CAMs).
Процесс адгезии связан с появлением на клетках эндотелия молекул адгезии (Е-селектина и VCAM-1), а на эозинофилах и других клетках воспаления — соответствующих рецепторов для адгезивных молекул [127]. Экспрессия молекул адгезии на эндотелии усиливается действием цитокинов — ФНО-а иИЛ-4, которые продуцируются тучными клетками. Так, ИЛ-4 усиливает экспрессию молекул адгезии, VCAM-1 в эндотелиальных и эпителиальных клетках дыхательных путей. В то же время ИЛ-1 и ФНО-а увеличивают экспрессию ICAM-1 как в сосудистом эндотелии, так и в эпителии дыхательных путей [239].
Связь между воспалением дыхательных путей и изменениями в капиллярах при БА была описана ранее [245].
Многие посредники и факторы роста, которые имеют прямое отношение к воспалению дыхательных путей при астме, например, гистамин, простагландины, лейкотриены и цитокины, могут одновременно вызывать ангиогенез и повышение проницаемости сосудов [158]. Однако роль многих из этих факторов часто нельзя трактовать однозначно, поскольку она основана на исследованиях, проведенных на животных или in vitro.
Противовоспалительная терапия у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести
На момент включения в исследование все больные находились вне обострения заболевания и получали плановую базисную противовоспалительную терапию. Был оценен объем базисной терапии, получаемой пациентами, в зависимости от степени тяжести бронхиальной астмы (табл. 7).
В группе больных АБА легкого течения большая часть пациентов — 87,5±5,23% — получала монотерапию ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС). Фиксированную комбинацию длительно действующих р2-агонистов (ДДБА) и низких доз ИГКС получали 5 (12,5±5,23%) больных этой группы. Кроме того, половина пациентов 1-й группы получала дополнительное лечение топическими назальными ГКС.
Больные БА среднетяжелого течения в большинстве случаев получали базисную противовоспалительную терапию фиксированной комбинацией (ИГКС+ДДБА) — 41 (66,2±6,01%) пациент, монотерапию ИГКС получали 18 (29±5,76%) больных, иЗ (4,8±2,73%) пациентам проводилась терапия ИГКС в сочетании с ДДБА и антилейкотриеновыми препаратами (АЛТ). Дополнительно топические назальные ГКС применяли 19 (30,7±5,85%) больных.
В группе АБА тяжелого течения (3-я группа) использовались следующие варианты терапии: монотерапия ИГКС — 7 (15,2±5,30%) пациентов, ИГКС+ДДБА — 32 (69,6±6,78%) больных, ИГКС+ДДБА+АЛТ — 3 (6,5±3,64%) пациента, иу4 (8,7±4,15%) человек использовалась комбинация ИГКС+ДДБА+тиотропия бромид. Топические назальные ГКС получали 9 (19,6+5,85%) человек.
При анализе терапии АБА обращает на себя внимание низкий процент больных, получавших АСИТ. Лишь 44 (29,7+3,76%) пациентам проводилась АСИТ с хорошим эффектом, причем у большинства этих больных (30 человек) была легкая БА.
Была проанализирована интенсивность клинических симптомов заболевания в исследуемых группах (табл. 8).
Полученные результаты свидетельствуют о том, что выраженность клинических проявлений сопоставима между 1 -й и 2-й группами пациентов практически по всем изучаемым показателям, однако частота ингаляций pV агонистов в сутки в группе больных среднетяжелой АБА была статистически значимо больше таковой в группе больных АБА легкого течения (р 0,001).
Вместе с тем в группе больных АБА тяжелого течения количество дневных, ночных приступов удушья и частота ингаляций р2-агонистов в сутки были значимо выше в сравнении с показателями больных 1-й и 2-й групп (р 0,05). Количество обострений, количество обращений в поликлинику в связи с ухудшением состояния, а также число дней временной нетрудоспособности за предшествующие 12 месяцев до включения в исследование были статистически значимо выше аналогичных данных в группах больных АБА легкого и среднетяжелого течения (р 0,05).
Не установлено каких-либо значимых различий по количеству госпитализаций за предшествующие 12 месяцев до включения в исследование среди исследуемых групп (р 0,05).
Результаты проведенного анализа показали, что у 61 (41,2±4,05%) больного регистрировалось обострение астмы в течение последнего года, по поводу которого 43 (29,1±3,73%) больных лечились в стационаре, а 13 (8,8±2,33%) человек прибегали к неотложной помощи, ПО (74,3±3,59%) пациентов обращались к врачу терапевту в течение последнего года в связи с ухудшением БА, что еще раз подчеркивает важность первичного звена медицинской помощи в отношении лечения и контроля астмы.
Взаимосвязь уровня цитокинов, молекул клеточной адгезии, показателей ФВД и вазорегулирующей функции эндотелия
При проведении корреляционного анализа в группах АБА установлены взаимосвязи между уровнем цитокинов в плазме крови, показателями ФВД и эндотелиальной дисфункцией.
Так, в группе АБА легкого течения (рис. 12) установлены отрицательная связь между показателем ЭЗВД и уровнем ФНО-а в плазме крови (г=-0,41; р=0,027), а также положительная связь между содержанием ИЛ-10 в крови и показателем ЭНВД (г=0,39; р=0,045).
В группе больных АБА среднетяжелого течения (рис. 13) выявлены отрицательные корреляционные взаимосвязи между напряжением сдвига на эндотелии после декомпрессии и содержанием ИЛ-4 в плазме крови (г=-0,82; р=0,023). Показано, что уровень IgE был отрицательно взаимосвязан с коэффициентом чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии (г=-0,62; р=0,043).
В группе АБА тяжелого течения (рис. 14) регистрировались отрицательные взаимосвязи между напряжением сдвига на эндотелии после декомпрессии и содержанием общего IgE в плазме крови (г=-0,55; р=0,041). Кроме того, отмечалась положительная взаимосвязь между коэффициентом чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии и уровнем ИЛ-10 (г=0,75; р=0,042).
Кроме того, корреляционный анализ выявил взаимосвязь между параметрами функции внешнего дыхания и эндотелиальной дисфункцией у больных АБА (рис. 15).
Так, в группе больных АБА легкого течения установлена отрицательная сильная корреляционная взаимосвязь между ФОЕЛ и напряжением сдвига на эндотелии после декомпрессии (г=-0,80; р=0,014). В группе больных АБА тяжелого течения также регистрировалась отрицательная взаимосвязь между показателями ФОЕЛ и напряжением сдвига на эндотелии после декомпрессии (г=-0,34; р=0,05) и положительная корреляционная взаимосвязь между показателями ФЖЕЛ и напряжением сдвига на эндотелии после декомпрессии (г=0,47; р=0,047).
Результаты проведенного исследования свидетельствуют о развитии эндотелиальной дисфункции у больных АБА. С тяжестью течения астмы прогрессируют изменения в сосудистой стенке. Так, при легком течении заболевания наблюдается повышение уровней растворимых форм молекул клеточной адгезии — sCD31/sPECAM-l и sVCAM в плазме крови, что подтверждает наличие эндотелиального повреждения и у 38% больных этой группы регистрируется снижение показателя ЭЗВД.
Функциональное состояние эндотелия нарушено у 63% и 74% больных со среднетяжелым и тяжелым течением АБА, что проявляется снижением эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации в сочетании со статистически значимым повышением уровня sCD31/sPECAM-l HSVCAM-1 в плазме крови. Наличие артериальной гипертензии не вносит существенного вклада в изменение сосудодвигательной функции эндотелия, тогда как уровень контроля, а следовательно, и активность воспаления и выраженность бронхиальной обструкции, оказывают значимое влияние на развитие эндотелиального повреждения и нарушение вазорегулирующей функции эндотелия.
Взаимосвязь структурно-функциональных показателей правых отделов сердца с эндотелиальной дисфункцией, системным воспалением и показателями функции внешнего дыхания у больных атопической бронхиальной астмой
Было проведено исследование взаимосвязей структурно-функционального состояния правых отделов сердца с клинико-функциональными показателями, цитокиновым профилем у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести.
Корреляционный анализ позволил выявить достоверные корреляционные связи с некоторыми клиническими данными (рис. 18, 19, 20).
Так, в группе АБА легкого течения (рис. 18) были выявлены положительные взаимосвязи между показателем ПРПП и количеством госпитализаций (г=0,52, р=0,041), кроме того, отмечены положительные взаимосвязи между уровнем СДЛА и числом дневных приступов удушья (г=0,45, р=0,043), между показателем времени изоволюмического расслабления ПЖ и количеством обострений БА (г=0,58, р=0,031).
В группе больных АБА среднетяжелого течения (рис. 19) зарегистрированы положительные взаимосвязи между показателями ПРПП, верхне-нижним размером ПП и количеством обострений АБА (г=0,30, р=0,038 иг=0,29, р=0,043 соответственно). Показатели КДДЛА прямо коррелировали с количеством дневных приступов удушья (г=0,31, р=0,038) и с суточной потребностью в КДБА (г=0,25, р=0,046).
В группе больных АБА тяжелого течения (рис. 20) отмечены положительные взаимосвязи между временем замедления потока (DT) и количеством дневных, ночных приступов удушья и потребностью в КДБА (г=0,64, р=0,002; г=0,54, р=0,013; г=0,61, р=0,004 соответственно).
Таким образом, гипертрофия ПЖ (толщина ПСПЖ), увеличение СДЛА коррелируют с клиническими проявлениями астмы (увеличение частоты дневных и ночных приступов удушья, увеличение потребности в ДДБА). Более выраженные клинические проявления заболевания (частота дневных приступов удушья, количество обострений БА) негативно влияют на диастолическую функцию ПЖ.
Корреляционный анализ данных эхокардиографии с показателями ФВД в группе больных легкой АБА (рис. 21) выявил отрицательные взаимосвязи между продольным размером ПП и приростом ОФВ( в % (г=-0,59, р=0,035), между уровнем СДЛА и модифицированным индексом Тиффно (гМ),54, р=0,045), максимальной скоростью позднего наполнения (А) и приростом ОФВі (г=-0,70, р=0,047), значением времени изоволюмического расслабления ПЖ и показателями ЖЕЛ и ФЖЕЛ (г=-0,97, р=0,005; г=-0,55, р=0,044 соответственно), временем изгнания и показателем ЖЕЛ (г=-0,90, р=0,037).
В группе со среднетяжелым течением АБА (рис. 22) отмечались отрицательные взаимосвязи между ТПСПЖ и показателями ОФВ( и соотношением ОФВ ФЖЕЛ (г=-0,40, р=0,004; г=-0,35, р=0,014), между уровнем СДЛА и ОФВі (г=-0,35, р=0,046), индексом Tei и приростом ОФВі в% (г=-0,38, р=0,043). Кроме того, в этой группе выявлены положительные корреляционные связи между ТПСПЖ и сопротивлением дыхательных путей на вдохе (г=0,32, р=0,023), временем изгнания ПЖ и ООЛ (г=0,44, р=0,016).
В группе больных АБА тяжелого течения (рис. 23) регистрировались отрицательные взаимосвязи между ПРПП и показателями ЖЕЛ, ФЖЕЛ, и ОФВі (г=-0,48, р=0,019; г=-0,60, р=0,004; г=-0,45, р=0,027 соответственно), между продольным размером ПЖ и показателями ЖЕЛ, ФЖЕЛ (г=-0,41, р=0,044; г=-0,63, р=0,002 соответственно), а также между показателями СДЛА и параметрами ФВД: ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ і и соотношением ОФВ ФЖЕЛ (г=-0,45, р=0,027; г=-0,45, р=0,034; г--0,53, р=0,006; г=-0,41, р=0,038 соответственно), между отношением Е/А и СДПВЫД (г=-0,44, р=0,045).
Возможно, периодически возникающие приступы удушья с альвеолярной гипоксией и нарастающей неравномерностью альвеолярной вентиляции могут быть одним из механизмов изменения структурных параметров правого сердца, а также легочной гемодинамики, что, в свою очередь, ведет к ремоделированию правых отделов сердца.
При анализе корреляционных взаимосвязей между показателями правых отделов сердца и вазорегулирующей функции эндотелия в группе больных АБА легкого течения (рис. 24), установлены отрицательные взаимосвязи между ПРПП идилатацией ПА, вызванной нитроглицерином (г=-0,52, р=0,041), продольным размером ПЖ и значением дилатации ПА, вызванной НТГ, и изменением диаметра плечевой артерии через 90 секунд РГ (г=-0,48, р=0,046; г=-0,70, р=0,047 соответственно), между ТПСПЖ и ЭЗВД, и изменением диаметра ПА через.90 секунд РГ (г=-0,63, р=0,017; г=-0,53, р=0,048 соответственно). Более того, выявлена положительная связь между значением максимальной скорости раннего наполнения (Е) ПЖ и ЭЗВД (г=0,53, р=0,049).
Кроме того, зарегистрированы корреляционные взаимосвязи между растворимой формой молекул клеточной адгезии и морфо-функциональным состоянием правых отделов сердца (рис. 27). Так, в группе АБА легкого течения выявлены положительные корреляционные взаимосвязи между уровнем sVCAM в плазме крови и ВИС ПЖ (г=0,59, р=0,007), ПрРПП (г=0,62, р=0,047), а в группе тяжелой АБА — между содержанием sCD31/sPECAM-l в крови и показателем А ПЖ (г=0,68, р=0,045).
