Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы
1.1. Синтез и регуляция секреции АВП 12
1.2. Рецепторы к АВП 18
1.3. Основные биологические эффекты АВП 20
1.4. Центральный несахарный диабет 27
1.5. Диагностика и дифференциальная диагностика ЦНД 34
1.5.1. Осмоляльность 36
1.5.2. Определение базальных показателей крови и мочи 38
1.5.3. Проба с сухоедением 39
1.5.4. Тест с десмопрессином 39
1.5.5. Интерпретация результатов функциональных проб 41
1.5.6. Определение АВП крови 42
1.5.7. Диагностическое лечение низкими дозами десмопрессина .43
1.5.8. Магнитно-резонансная томография 44
1.6. Лечение 48
1.7. Прогноз 50
ГЛАВА II. Материалы и методы
2.1. Материалы исследования 51
2.2. Методы исследования 55
2.3. Статистический анализ 64
ГЛАВА III. Результаты и их обсуждение
3.1.Дифференциальная диагностика синдрома полидипсии-
полиурии 65
3.1.1. Клиническая картина 66
3.1.2. Подтверждение гипотонической полиурии 77
3.1.3. Определение осмоляльностей крови и мочи, биохимических показателей крови и клинического анализа мочи в базальных условиях 80
3.1.4. Функциональные пробы 83
3.1.5. Амбулаторная проба с сухоедением в диагностике ЦНД 86
3.1.6. МРТ головного мозга в диагностике ЦНД 89
3.1.7. Алгоритмы дифференциальной диагностики и ведения пациентов с ЦНД 96
3.2. Распространенность и этиологическая структура ЦНД 99
3.3. Особенности течения ЦНД в исходе транссфеноидального лечения опухолей гипоталамо-гипофизарной области 102
3.4. Антигипофизарные антитела у пациентов с ЦНД и ПП 112
3.5. Состояние свертьшающеи системы крови у пациентов с ЦНД и ПП 124
3.6. Минеральная костная плотность у пациентов с идиопатическим
вариантом ЦНД 136
3.7. Психосоциальный статус у пациентов с ЦНД и ПП 143
Заключение 148
Выводы 154
Практические рекомендации 156
Список литературы
- Основные биологические эффекты АВП
- Интерпретация результатов функциональных проб
- Методы исследования
- Определение осмоляльностей крови и мочи, биохимических показателей крови и клинического анализа мочи в базальных условиях
Введение к работе
Центральный несахарный диабет (ЦНД) - это полиэтиологическое заболевание, связанное с нарушением синтеза, накопления и высвобождения аргинин вазопрессина (АВП).
Распространенность несахарного диабета в популяции по данным зарубежных авторов составляет до 0,004 - 0,01% [186]. В настоящее время в России отсутствует статистическая база регистрации несахарного диабета, в том числе и его центральной формы. По экстраполированным данным за 2004 год в России этим заболеванием могут страдать 22 тысячи человек [186]. Доля ЦНД в данной статистике также не определена. В последнее время отмечается мировая тенденция к повышению распространенности заболевания в связи с расширением нейрохирургической активности, в том числе и при аденомах гипофиза [164].
Ввиду полиэтиологичности инсипидарного синдрома и значительного числа клинических масок несахарного диабета необходимо определение оптимальных алгоритмов диагностики и дифференциальной диагностики ЦНД с использованием современных и экономичных методов.
Исследования, посвященные этиологической структуре ЦНД, имеют ограничения в связи со смещенностью выборки, зависящей от профиля учреждения, изучавшего эту проблему. Сохраняется собирательность понятия идиопатический ЦНД, который составляет, по данным различных авторов, 40-50% случаев ЦНД [8,26,28,233], в связи с недостаточно разработанными критериями и методами диагностики аутоиммунного, сосудистого и др. вариантов заболевания. В то же время, в ряде случаев ЦНД является первым симптомом опухолей гипоталамо-гипофизарной области и может опережать их визуализацию на несколько лет [115]. Это диктует
проведение динамического контроля за состоянием головного мозга с помощью МРТ у всех пациентов с идиопатическим вариантом заболевания. Поэтому совершенствование диагностики неопухолевых форм идиопатического ЦНД, прогноз заболевания при которых благоприятный, является актуальным вопросом данной области эндокринологии.
ЦНД является частым осложнением оперативного лечения опухолей гипоталамо-гипофизарной области и встречается по разным данным у 5-30% пациентов в послеоперационном периоде [138,164]. В большинстве случаев от 50 до 75% ЦНД после операции носит транзиторный характер, прогностические факторы которого пока противоречивы [20,214].
Расстройства ощущения жажды могут выступать как отдельное заболевание (дипсогенная полидипсия), так и осложнять течение ЦНД, что может в последнем случае представлять опасность для жизни пациента [216,234]. Поэтому необходима разработка методов выявления и ведения пациентов с такого рода нарушениями.
Помимо антидиуретической, АВП выполняет также и другие функции в организме: гипофизарную, нейромедиаторную, гемостатическую, поддержание массы костной ткани и др. Эффекты АВП опосредуются через три вида рецепторов к нему, но замещение действия гормона при ЦНД проводится только на рецепторы 2 типа, отвечающие за реабсорбцию воды в почках и выброс факторов свертывания из эндотелия сосудов. При этом влияние заболевания и его лечения на другие функции АВП, помимо антидиуретической, является малоизученным.
АВП играет важную роль в процессе свертывания крови и функциональной активности тромбоцитов, что нашло свое применение в лечении некоторых видов гемофилии, болезни Виллебрандта, тромбастений [40,146]. Дозы десмопрессина, применяемые при этих заболеваниях, сопоставимы с теми, которые получают пациенты с ЦНД [41,149]. При этом
безопасность применения этого препарата у пациентов с ЦНД изучалась только в контексте его влияния на показатели водно-электролитного обмена и возможного токсического действия на печень и почки [79].
Снижение костной плотности у пациентов с ЦНД связывалось с нарушением секреции гормонов гипофиза при объемных или инфильтративных образованиях этой области. В последнее время появились единичные работы о значительном распространении остеопении и остеопороза у пациентов с ЦНД, не имеющих нарушений гормонального статуса [180], влиянии АВП на дифференцировку остеобластов [127], в связи с чем, представляется актуальным изучить состояние костной системы у пациентов с идиопатическим вариантом ЦНД.
АВП модулирует процессы и активность лимбической системы, участвует в процессах памяти, обучения, эмоций, а также социального, репродуктивного и пищевого поведения [1,2,103]. Нарушение этих функций описано у мышей и крыс с наследственным ЦНД, вследствие мутаций в гене АВП [69,121,122]. Исследования памяти у пациентов с ЦНД не выявило каких-либо отклонений от нормы [161]. Влияние заболевания на другие высшие функции ЦНС человека остается мало изученным.
Индекс качества жизни признается клиницистами основным показателем эффективности проводимого лечения [94]. Этот показатель важен для пациентов с ЦНД, так как заболевание проявляется выраженным нарушением водно-электролитного обмена и нормального образа жизни. Поэтому оценка индекса качества жизни пациентов в зависимости от компенсации ЦНД представляется крайне актуальной.
Всё вышесказанное привело нас к формированию целей и задач настоящего исследования.
Цель исследования
Изучить этиологическую структуру, патогенетические аспекты ЦНД, разработать оптимальные подходы к дифференциальной диагностике и ведению пациентов.
Задачи исследования
Определить распространенность и этиологическую структуру ЦНД в г. Москве, а также распространенность и особенности клинического течения послеоперационного ЦНД.
Изучить особенности дифференциальной диагностики ЦНД и разработать оптимальные алгоритмы ее проведения.
Исследовать аутоантитела к структурам гипофиза у пациентов с различными этиологиями ЦНД и ПП.
Изучить анамнез нарушений свертывания крови и показатели коагулограммы у больных ЦНД, находящихся на терапии десмопрессином, и пациентов с ПП.
Оценить минеральную костную плотность, костный метаболизм pi факторы риска остеопороза у пациентов с идиопатическим вариантом ЦНД без сопутствующих гормональных нарушений аденогипофиза.
Провести анализ показателей индекса качества жизни и распространенности депрессии у пациентов с ЦНД и ПП.
Научная новизна
В настоящей работе впервые получены данные о встречаемости ЦНД среди пациентов с синдромом полидипсии-полиурии, распространенности заболевания и его этиологической структуре в г. Москве. Изучены распространенность, клиническое течение, особенности лечения при послеоперационном ЦНД, а также прогностические факторы его транзиторного варианта.
Впервые выявлена высокая распространенность аутоантител к структурам гипофиза у пациентов с различными этиологиями ЦНД по сравнению с контролем, с преимущественной распространенностью у пациентов с идиопатическим ЦНД, что свидетельствует об участии аутоиммунитета в патогенезе этого заболевания. Высокие титры антигипофизарных аутоантител по сравнению с контролем были также характерны для пациентов ПП, что указывает на их роль в нарушении функционирования центра жажды и может отражать повышенный риск развития ЦНД.
Новыми являются данные об анамнезе нарушений свертывания крови и изменении показателей коагулограммы у больных ЦНД, находящихся на терапии десмопрессином, и пациентов с ПП. Выявлено отсутствие значимых изменений показателей коагулограммы за исключением укорочения протромбинового времени в группе пациентов, в то время как у пациентов с ПП выявлена тенденция к гипокоагуляции и повышенному риску кровотечений.
Впервые в России оценена минеральная костная плотность, показатели костного обмена и факторы риска остеопороза у пациентов с идиопатическим вариантом ЦНД без сопутствующих гормональных нарушений аденогипофиза.
Впервые определен индекс качества жизни пациентов и распространенность депрессии у пациентов с ЦНД и ПП, показавшие более высокую распространенность депрессии и снижение показателей качества жизни пациентов с этими заболеваниями.
Практическая значимость
Разработан алгоритм диагностики синдрома полидипсии-полиурии с учетом определения осмолялыюсти и ее взаимозаменяемости параметрами
биохимических анализов крови и мочи. Модифицирована проба с сухоедением и адаптирован тест с десмопрессином, что делает доступным в большинстве случаев проведение дифференциальной диагностики ЦНД в условиях поликлинического звена медицинской помощи.
Разработан также алгоритм инициации терапии десмопрессином и ведения пациентов с ЦНД, осложненным нарушением ощущения жажды (адипсии и гипердипсии).
Изучены особенности течения послеоперационного ЦНД и разработан принцип назначения заместительной терапии десмопрессином с учетом возможности наступления спонтанной ремиссии или трехфазного варианта течения заболевания.
Данные алгоритмы диагностики внедрены в практику ФГУ ЭНЦ.
Апробация работы
Апробация диссертации проведена на межотделенческой научной конференции в ФГУ Эндокринологический научный центр.
Представленные в работе результаты доложены на Конференции молодых эндокринологов в 2006 и 2008 гг., на Российских Эндокринологических конгрессах (г. Москве в 2006, 2007 гг.), на Балтийском форуме современной эндокринологии (Санкт-Петербург, 2008 г.), на Российском Конгрессе по Остеопорозу (Екатеринбург 2008 г.), на Европейском Конгрессе по Эндокринологии (Будапешт, Венгрия 2007 г. и Берлин, Германия, 2008), на Европейском Конгрессе по Нейроэндокринологии (Афины, Греция 2006 г. и Анталия, Турция 2008 г.), на Конгрессе Америнанкского эндокринологического общества (Сан-Франциско, США, 2008 г.).
Публикации
Материалы диссертации опубликованы в виде 20 печатных работ в отечественных и зарубежных научных изданиях, из них 9 в виде тезисов к постерным или устным докладам на конференциях, 1 - в руководстве для врачей.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 203 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, главы собственных результатов, их обсуждения и заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 18 отечественных и 231 зарубежных источников, а также приложений. Работа иллюстрирована 24 рисунками и 29 таблицами.
Внедрение результатов исследования
Результаты работы внедрены в клиническую практику нейроэндокрино логического, хирургического и консультативно-диагностического отделений ФГУ Эндокринологического научного центра, а также используются в лекционном курсе и семинарских занятиях курсантов кафедры эндокринологии и диабетологии ФППО ММА им. Сеченова.
Основные биологические эффекты АВП
Основное физиологическое действие АВП - концентрирование мочи. АВП связывается с рецепторами клеток различных частей нефрона: медуллярной части толстой восходящей дуги петли Генле, внутренней медуллярной части нефрона и собирательных трубочек, являющихся основным местом действия АВП [105]. Взаимодействие АВП с рецептором на главных клетках собирательных трубочек приводит к активации протеинкиназы А, которая стимулирует встраивание белков водных каналов, аквапорина-2 (AQP-2) в апикальную мембрану клеток, что обеспечивает транспорт воды из просвета собирательных трубочек в клетку и далее через находящиеся на базолатеральной мембране AQP-3 и AQP-4 в межклеточное пространство и, в конечном итоге, обратно в кровеносные сосуды [72,163, 207,221,230]. Двигающей силой для транспорта воды является осмотический градиент, создаваемый гипотоничностыо мочи и гипертоничностью почечного интерстиция. Отсутствие данного градиента может обуславливать снижение действия АВП [87,105]. В дистальном нефроне существуют также АВП-регулируемые транспортеры мочевины, концентрирующие мочевину в интерстиции почек, что повышает осмотический градиент [123,125,244].
По мере повышения уровня циркулирующего АВП, повышается осмоляльность мочи, достигая максимума 800-1200 мОсм/кг при концентрации АВП 2-4 пмоль/л, тогда как максимальный диурез наблюдается при концентрации АВП крови менее 0,3 пмоль/л [87,224].
Сосудосуживающее действие
Сердечнососудистые эффекты АВП опосредуются через Via рецепторы. АВП обладает сильной вазопрессорной активностью, хотя выраженные эффекты со стороны АД наблюдаются только при очень высоких концентрациях гормона в крови, в несколько раз больше, чем в нормальных условиях [158]. Основная роль АВП — поддержание АД при снижении объема циркулирующей крови, т.е. при кровотечениях. Сосудосуживающее действие зависит от органной принадлежности сосудов: наиболее выражено в артериях и артериолах селезенки, почек и печени [24,47,110,135].
Гипофизарное действие
АВП повышает секрецию АКТГ в кортикотрофах гипофиза. Его изолированный эффект довольно слабый, он является синергистом кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ). Группа парвоклеточных нейронов, ко-экспрессирующих АВП и КРГ, проецирует свои аксоны через срединное возвышение в портальную систему гипофиза, питающую его переднюю долю. Эффект АВП на секрецию АКТГ опосредуется через Vlb рецепторы [23,86,203,204]. АВП не влияет на секрецию других гормонов аденогипофиза.
Центральное нейромедиаторное действие Охарактеризованы АВП-содержащие нейроны и в экстрагипоталамических структурах головного мозга, включающие ядра терминальной пластинки и медиальные ядра миндалевидного тела [37]. Их отростки достигают наружной перегородки, переднего ядра перегородки, бокового ядра поводка, бледного ядра и передней области гиппокампа. Предполагается, что в этих структурах АВП оказывает действие через свои Via и Vlb рецепторы, [140,245]. Оба этих вида рецепторов широко распространены в центральной нервной системе (ЦНС), включая латеральную перегородку, кору больших полушарий и гиппокамп [140].
Наличие такой нейронной сети путей распространения АВП свидетельствует о модулирующей роли пептида функций лимбической системы. Исследования в этой области, проводимые преимущественно на крысах, утвердили роль АВП в процессах обучения и памяти. Более того, в настоящее время признается, что центральная роль АВП распространяется также на социальное общение, репродуктивное и пищевое поведение [69]. Таюке обнаружены свидетельства того, что АВП участвует и в различных эмоциональных процессах. Исследования, посвященные изучению поведенческих эффектов центральной инфузии АВП и пептидных лигандов Vi рецепторов на животных моделях тревожных состояний, показали, что внутрижелудочковое введение АВП приводило к анксиогенно-подобной активности у крыс [31], тогда как центральное введение смешанного антагониста Via/ь рецепторов (d(CH2)5Tyr(Et)VABP) приводило к анксиолитико-подобным эффектам [133]. В другом исследовании не пептидный антагонист Vlb рецепторов (SSR149415) показал выраженное антидепрессантно-подобное действие у крыс [90], причем эта антидепрессантно-подобная активность вещества оказалась сравнимой по активности с референсными антидепрессантами, а профиль действия по данным тестов тревоги отличался от классических анксиолитиков, таких как бензодиазепины. Бензодиазепины были активны в широком спектре моделей тревоги, тогда как SSR149415 оказался эффективен только при наиболее стрессовых тестах. Эти результаты показали, что антагонизм Vlb рецепторов в латеральной перегородке и центральном ядре миндалевидного тела играет ведущую роль в антидепрессанто-подобных, но не анксиолитико-подобных эффектах вещества [201]. У мышей с мутацией в Vlb рецепторе обнаруживается низкий уровень агрессии и полностью нормальное тревога-подобное поведение и нейроэндокринные рефлексы на стресс, что, возможно, является результатом компенсаторных изменений уровней Via рецептора или кортикотропин-рилизинг-гормона [240].
Интерпретация результатов функциональных проб
В норме или при ПП на фоне дегидратации происходит концентрирование мочи выше 600-750 мОсм/кг, осмоляльность и натрий крови остаются в пределах нормальных значений, самочувствие существенно не меняется. Десмопрессин практически не увеличивает осмоляльность мочи, так как уже достигнут максимальный уровень ее концентрации. При ЦНД осмоляльность мочи в ходе дегидратации не превышает осмоляльность крови и остается на уровне менее 300 мОсм/кг, осмоляльность крови и натрий повышаются, отмечаются выраженная жажда, сухость слизистых, повышение или понижение АД, тахикардия. При введении десмопрессина осмоляльность мочи повышается более, чем на 50%. При ННД изменение осмоляльностей крови и мочи, натрия и самочувствия такое же, как и при ЦНД, но после введения десмопрессина осмоляльность мочи практически не повышается (прирост до 50%). Интерпретация результатов функциональных проб просуммирована в таблице 7 [50,87,196,198,224,233].
Нередко возникают трудности при дифференциальной диагностике между ПП и частичными формами ЦНД и ННД, так как многие пациенты с имеют небольшие дефекты концентрационной функции почек, вследствие вымывания минеральных веществ и мочевины из интерстициального пространства мозгового вещества почек, а пациенты с частичными формами имеют остаточную секрецию или чувствительность к АВП, при ЦНД и ННД соответственно. В таких случаях показано определение уровня АВП крови или диагностическое назначение низких доз десмопрессина (смотри ниже) [87,196,198].
Определение АВП крови, по мнению многих авторов, не является обязательным для диагностики ЦНД, но помогает в дифференцировании частичных форм заболевания. Широкое применение данной методики ограничено, так как сопряжено с многочисленными трудностями, связанными с особенностями забора и хранения крови, применением экстракции, дороговизны и стандартизации существующих методов его определения [28,224,233].
Забор крови для определения АВП должен проводиться в базальных условиях и на фоне дегидратации (повышении осмоляльности и/или натрия крови) в пробирку, содержащую гепарин или ЭДТА, причем в случае если осмоляльность крови будет определяться из этого же образца крови, то кровь следует собирать в пробирку с гепарином, поскольку ЭДТА содержит натрий и может завышать уровень осмоляльности на 3-10% [196]. Пробирка с кровью помещается на лед, далее центрифугируется при 1600 х g в течение 15 минут при 4С, плазма крови отделяется в отдельную пробирку, при этом пипетка не должна касаться слоя, содержащего тромбоциты, которые абсорбируют на себе большое количество АВП. Транспортировка и хранение плазмы для определения АВП должны осуществляться при - 20С для предотвращения его деградации [196].
Интерпретация результатов проводится следующим образом [196]:
Если в базальных условиях, АВП плазмы выше 2 пг/мл, а на фоне дегидратации его показатель нормальный или высокий по отношению к одновременной осмоляльности плазмы или концентрации натрия и выше относительно должной осмоляльности мочи, то у пациента частичный ННД.
Если в базальных условиях, уровень АВП ниже 1 пг/мл, на фоне дегидратации ниже нормы для соответствующих осмоляльности или уровня натрия плазмы и нормальный или сниженный для имеющейся осмоляльности мочи - у пациента частичный ЦНД.
Если базальный уровень АВП менее 1 пг/мл, а на фоне дегидратации нормальный по отношению к осмоляльности или натрию плазмы и имеет нормальные уровни относительно осмоляльности мочи, то у пациента имеется ПП.
Применяется при дифференциальной диагностике частичных форм несахарного диабета и первичной полидипсии, сопровождающейся умеренным снижением концентрационной функции почек. Десмопрессин назначается в низких дозах 1мкг в/м или 20-40 мкг интраназально в сутки в течение 7 дней. Осмоляльность и натрий крови, осмоляльность мочи, суточный диурез и самочувствие регистрируются до и во время проведения пробного лечения. При этом у пациентов с ЦНД наблюдается исчезновение симптомов, у пациентов с ННД состояние в целом не меняется, а у пациентов с дипсогенной ПП может развиться гипотоническая гипонатриемия (Таблица 8). Как правило, при ПП такое лечение может восстановить осмотический градиент почек к эндогенному АВП, и повторной пробе с сухоедением достигается нормальный уровень концентрации мочи [28,198,224].
Методы исследования
Для выявления нарушений психосоциального статуса использовались неспециализированный опросник определения индекса качества жизни Ферраыс и Пауэре (QLI) и опросник депрессии Бека (Приложения 1 и 4, соответственно). Оба опросника одновременно предлагались для самостоятельного заполнения пациентам основной группы и группе контроля. Время заполнения не ограничивалось.
Опросник QLI одновременно учитывает удовлетворенность и значимость 33 различных аспектов жизни. Таким образом, респондент самостоятельно дает оценку значимости своему ответу в каждом из 33 положений. Оценка проводится по конкретизированной цифровой шкале от 1 до 6 в соответствии со степенью удовлетворенности и одновременно со степенью значимости 33 аспектов жизни. Образец анкеты представлен в приложении 1. QLI дает 5 видов оценок: общий балл качества жизни и баллы по четырем специализированным дополнительным шкалам. Дополнительные шкалы включают: здоровье и физическую активность, психологическое/духовное благополучие, социальную и экономическую адаптацию, семейное благополучие. В приложении 2 представлен список вопросов, составляющих каждую из шкал. Алгоритм подсчета баллов, в том числе, и по дополнительным шкалам содержится в приложении 3.
Опросник депрессии Бека - это субъективная шкала, разработанная для оценки тяжести депрессивного синдрома, выраженности отдельных симптомов его составляющих и изменения тяжести состояния в результате терапии. Опросник включает в себя 21 категорию симптомов и жалоб (Приложение 4 и 5). Каждая категория состоит из 4-5 утверждений, соответствующих специфическим проявлениям/симптомам депрессии. Эти утверждения ранжированы по мере увеличения удельного вклада симптома в общую степень тяжести депрессии. В соответствии со степенью выраженности симптома, каждому пункту присвоены значения от 0 (симптом отсутствует, или выражен минимально) до 3 (максимальная выраженность симптома). Некоторые категории включают в себя альтернативные утверждения, обладающие эквивалентным удельным весом. При интерпретации результатов этим пунктам присваиваются значения, а сами альтернативные утверждения маркируются буквами a, b и с (например: 2а, 2Ь). Общий балл рассчитывается следующим образом: каждый пункт шкалы оценивается от 0 до 3 в соответствии с нарастанием тяжести симптома. Суммарный балл составляет от 0 до 62 и снижается в соответствии с улучшением состояния.
При интерпретации данных учитывался суммарный балл по всем категориям. Оценка результатов проводилась по данным следующей таблицы:
Выявление факторов риска остеопороза проводилось с помощью разработанных опросников для самостоятельного заполнения пациентами. В предлагаемых анкетах регистрировалось наличие/отсутствие (+/-) переломов в анамнезе; +/- переломов у родственников; курение пачек/лет; употребление алкоголя более 50 мл в сутки в пересчете на спиртовую составляющую; общая продолжительность лактации (для женщин); интенсивность физической нагрузки в неделю, длящейся более 30 минут; потребление кальция с пищей (рассчитывалось по калькулятору кальция в пище), разработанному на основе материалов Интернет сайта Американской организации по остеопорозу - www.nof.org); количество чашек кофе в неделю; количество мясных продуктов в неделю, объем потребляемых сладких газированных напитков в неделю; наличие заболеваний, а также прием лекарственных препаратов, потенцирующих развитие остеопороза. Примеры опросника факторов риска остеопороза и калькулятора кальция в диете, предлагавшихся пациентам, находятся в приложении 6 и 7.
Определение осмоляльностей крови и мочи, биохимических показателей крови и клинического анализа мочи в базальных условиях
На втором этапе диагностики ЦНД нами проводился анализ крови с определением осмоляльности и биохимических показателей, а также соответствующих им по времени осмоляльности/относительной плотности мочи на фоне обычного питьевого режима. Это позволило: оценить степень гидратированности организма, необходимость проведения пробы с сухоедением и возможность ее проведения в амбулаторных условиях; сохранность механизмов ощущения жажды; выявить метаболические нарушения (гипергликемию, гиперкальциемию, гипокалиемию), как наиболее частые причины ННД, являющиеся противопоказаниями для проведения пробы с сухоедением.
На этом этапе обследования выявление несахарного диабета было возможно только у одного пациента с С-ПП, сахарного диабета - у 3 человек, сопутствующего гиперпаратиреоза у 1 пациентки с 35-летним анамнезом ЦНД, обуславливавшего декомпенсацию заболевания на фоне приема обычных доз десмопрессина. Гипоосмоляльность плазмы крови наблюдалась у 2 пациентов с ЦНД с подтвержденной в дальнейшем патологией центра жажды, и у 5 пациентов из группы ПП. Гиперосмоляльность крови и гипернатриемия наблюдались также у одного пациента с адипсическим вариантом ЦНД, получающего постоянную терапию десмопрессином. В таблице 15 представлены показатели осмоляльности крови и мочи, уровни натрия, калия и глюкозы в биохимическом анализе крови у пациентов групп исследования на фоне свободного питьевого режима.
Если клинический анализ мочи с микроскопией осадка до этого момента не проводился, то на этом этапе должен быть проведен. В таблице 16 представлена основная патология, выявлявшаяся при данном исследовании у пациентов.
Инфекция мочеполовых путей является наиболее распространенной патологией, выявляемой при данном тесте, и встречалась примерно с одинаковой частотой в обеих группах исследования, 9% и 8% при ЦНД и без него, соответственно. Её наличие отрицательно сказывалось на компенсации
ЦНД в основном за счет увеличения частоты мочеиспусканий, минимально влияя на объем выделяемой мочи. В случае же патологии не связанной с ЦНД, в двух случаях ее присутствие обуславливало субъективные жалобы на полиурию, а в одном случае усугубляло полиурию на фоне ННД вследствие поликистозной болезни почек.
Выявлялись также глюкозурия как следствие декомпенсации сахарного диабета, следовая протеинурия, сопутствующая мочевой инфекции в случае ЦНД и как проявление нефропатии при ННД. Эритроцитурия наблюдалась у одного пациента с исключенным диагнозом ЦНД (Таблица 16).
Таким образом, несмотря на низкую вероятность диагностики ЦНД при использовании данного набора лабораторных исследований на фоне свободного питьевого режима, этот этап представляется нам важным, поскольку позволяет исключить метаболические варианты ННД, инфекционные и органические заболевания почек, оценить функциональное состояние центра жажды.
Как показано в главе 3.1.3. у большинства пациентов с ЦНД, механизмы регуляции жажды полностью сохранены и поддержашіе нормальных электролитных показателей крови происходит путем приема большого, но адекватного потерям, объема жидкости, что также имеет место при ННД. При этом функциональные резервы организма также в большинстве случаев не допускают развития водной интоксикации (гипонатриемии и гипоосмоляльности) при избыточном потреблении жидкости у пациентов с ПП, что происходит благодаря резкому снижению секреции АВП при снижении осмоляльности крови ниже пороговых величин и водному диурезу. Различия между несахарным диабетом центрального или нефрогенного генеза и 1111 становятся очевидными в условиях дегидратации, что является целью проведения пробы с сухоедением.
Данная проба была проведена у 18 пациентов (у 2 - классический вариант и у 16 - амбулаторный вариант пробы с сухоедением) с установленным диагнозом ЦНД, получавших терапию десмопрессином, у которых по данным жалоб, анамнеза, а также эффективности проводимой терапии было заподозрено наличие ПП (Таблица 17). У трех пациентов диагноз ЦНД был подтвержден и у 15 исключен, из которых у 10 человек обнаружена нормальная концентрационная способность почек и диагностирована ПП (осмоляльность мочи на пробе с сухоедением составила 768±81 мОсм/кг (652; 878)). У 5 человек диагностирован ННД: у 1 пациента - наследственный, субкомпенсированный на фоне приема больших доз десмопрессина в форме спрея (80 мкг/сутки), у 1 - ноктурия, у 1 — сахарный диабет 2 типа, у 1 - интерстициальный нефрит и у 1 - поликистозная болезнь почек.
