Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Простатическая интраэпителиальная неоплазия и хронический простатит взаимосвязь, участие в процессе канцерогенеза 14
1.1. Простатическая интраэпителиальная неоплазия 14
1.2. Хронический простатит . 27
1.3. Пролиферативная воспалительная атрофия. 38
1.4. Хронический простатит и пролиферативная воспалительная атрофия: итоги. 44
Глава 2. Материал и методы исследований 45
2.1 Клиническая характеристика больных. 45
2.2. Методы исследования. 49
2.3. Методы статистического анализа 61
Глава 3. Клинические аспекты доброкачественной гиперплазии, простатических интраэпителиальных неоплазий и рака простаты 64
1. Процентное распределение гистологических диагнозов среди оперированных пациентов. 64
2. Связь диагноза и возраста 64
3. Связь гистологического диагноза и выполненной операции. 66
3.1 Связь гистологического диагноза и выполненной операции с учетом четырех групп: доброкачественная гиперплазия, простатическая интраэпителиальная неоплазия 1 и 2 степени и рак простаты 66
3.2. Связь гистологического диагноза и операций с учетом возрастных подгрупп 69
3.3. Выявляемость простатической интраэпителиальной неоплазий 1 и 2 степени при различных видах оперативного вмешательства 72
4. Объем предстательной железы. 74
4.1. Объем простаты с учетом четырех групп: доброкачественная гиперплазия, простатическая интраэпителиальная неоплазия 1 и 2 степени и рак простаты. 74
4.2. Связь объема простаты и гистологического диагноза в зависимости от возраста . 75
5. Средняя толщина периферической зоны простаты, определяемая при трансректальном ультразвуковом исследовании простаты. 78
5.1. Средняя толщина периферической зоны с учетом четырех групп: доброкачественная гиперплазия, простатическая интраэпителиальная неоплазия 1 и 2 степени и рак простаты. 78
5.2. Средняя толщина периферической зоны с учетом возрастных групп пациентов 80
5.3. Показатель отношения толщины периферической зоны к объему простаты. 83
5.4. Зависимость отношения толщины периферической зоны к объему простаты от возраста 85
6. Фиброз и кальцинаты при трансректальном ультразвуковом исследовании - связь с наличием гистологически подтвержденного простатита или фиброза. 90
7. Простатспецифический антиген. 92
7.1 Простатспецифический антиген и четыре гистологических группы: доброкачественная гиперплазия, простатическая интраэпителиальная неоплазия 1 и 2 степени и рак простаты. 92
7.2. Подразделение групп: доброкачественная гиперплазия, простатическая интраэпителиальная неоплазия 1 и 2 степени и рак простаты - по уровню простатспецифического антигена 93
7.3. Простатспецифический антиген и возраст 96
7.4. ПСА-плотность. 100
7.5. Повозрастное распределение ПСА-плотности. 101
8. Сочетание отношения толщины периферической зоны к объему простаты с уровнем ПСА и ПСА-плотностью. 104
9. Вероятностная оценка диагноза: доброкачественная гиперплазия, простатическая интраэпителиальная неоплазия 1 и 2 степени и рака простаты в зависимости от возраста, объема простаты, уровня ПСА. 105
10 Прогнозирование рака простаты и предраковых состояний на основе Таблицы вероятностей. - 108
11. Прогнозирование рака простаты на основе использования отношения толщины периферической зоны к объему простаты . 112
Глава 4. Морфологические аспекты доброкачественной гиперплазии, простатических интраэпителиальных неоплазий и рака простаты 116
1. Сочетание рака простаты и доброкачественной гиперплазии с простатической интраэпителиальной неоплазией 1 и 2 степени. 116
2. Гистологические спутники доброкачественной гиперплазии, простатической интраэпителиальной неоплазий и рака простаты. 119
2.1. Хронический простатит 119
2.2. Фиброз ткани простаты. 122
2.3. Сочетание фиброза и простатита различной степени выраженности. 125
3. Вероятностная оценка выявления доброкачественной гиперплазии, простатической интраэпителиальной неоплазий 1 и 2 степени и рака простаты в зависимости от наличия и степени выраженности простатита и фиброза 128
3.1. Вероятностная оценка выявления доброкачественной гиперплазии, простатической интраэпителиальной неоплазий 1 и 2 степени и рака простаты в общей группе пациентов. 128
3.2. Вероятностная оценка выявления доброкачественной гиперплазии, простатической интраэпителиальной неоплазии 1 и 2 степени в группе пациентов без рака простаты 131
4. Динамика патологических процессов в предстательной железе. Тактика ведения пациентов с различными процессами на фоне доброкачественной гиперплазии . 132
Заключение 144
Выводы 162
Практическое применение 163
Список литературы 164
- Хронический простатит
- Связь объема простаты и гистологического диагноза в зависимости от возраста
- Прогнозирование рака простаты на основе использования отношения толщины периферической зоны к объему простаты
- Динамика патологических процессов в предстательной железе. Тактика ведения пациентов с различными процессами на фоне доброкачественной гиперплазии
Введение к работе
з
Актуальность темы
В структуре онкологической заболеваемости в России РПЖ в 2009г. составил 10,7%; стандартизированный показатель заболеваемости РПЖ на 100 000 мужчин в 2009г. составил 29,35, а стандартизированный показатель смертности от этого заболевания составил 11,37 (Чиссов В.И., 2011г.). Методов неинвазивной диагностики РПЖ не существует, в то время, как скорректированная выживаемость для пациентов с ранним локализованным РПЖ в течение 25 лет составляет 80% (Карякин О.Б., 2008г.; Zincke Н., 1994г.). Прямым предшественником инвазивного рака являются простатические интраэпителиальные неоплазии 1 и 2 степени (ПИН1 и ПИН2) (Bostwick D.G., 2000г.), характеризующиеся внутриацинарной пролиферацией секреторного эпителия со спектром цитологических изменений, наивысшая выраженность которых неотличима от карциномы (Пожарисский К.М., 2001г.). Распространенность ПИН увеличивается с возрастом пациента (Bostwick D.G. et al, 2004г.). В среднем ПИН2 выявляется в 2,3% - 25% биопсий и в 2,8% -33% при трансуретральной резекции простаты (ТУРП) (Bostwick D.G., 2004г.).
Достоверно не известно влияние ПИН на простат-специфический антиген (ПСА) сыворотки крови. Повышенный уровень ПСА у пациентов с ПИН может свидетельствовать о не диагностированном РПЖ (Mazzucchelli R., 2000г.). Однако ПСА не позволяет осуществлять дифференциальную серологическую диагностику ранних стадий РПЖ, хронического простатита и доброкачественной гиперплазии простаты (ДГПЖ), при которых ПСА часто находится в так называемой «серой зоне» (Шаплыгин Л.В., 2010г.).
ПИН не выявляются при трансректальном ультразвуковом исследовании простаты (ТРУЗИ простаты) (Bostwick D.G., 2004г). РПЖ выявляется при меньшем объеме простаты, чем ДГПЖ (Гордеев В.В, 2010г.). При ТРУЗИ в большинстве случаев очаги рака в ткани простаты описываются как гипоэхогенные (Бакстер Грант М., 2008г.; Коган М.И., 2006г.; Митьков В.В.,
4 2003.). Однако, по Амосову В.В. (2007г.), гипоэхогенные зоны при ТРУЗИ соответствуют РПЖ в 38,4%, изоэхогенные - в 61,6%, у 42% пациентов при ТРУЗИ простаты не выявлены раковые фокусы в простате, что может приводить к ложно-отрицательным результатам. В литературных источниках не найдено информации, касающейся измерения толщины периферической зоны.
Сейчас появилось множество публикаций о возможной связи между хроническим воспалением и раком простаты (Лоран О.Б., 2002г.; Мазо Е.Б., 2001г.; Nelson W.G., 2003г.). В простате хроническое воспаление ассоциировано с фиброзом стромы, на фоне которого развивается пролиферативная воспалительная атрофия — предшественник (De Marzo A.M., 1999г.), которая сейчас считается предшественником ПИН и РПЖ (Переверзев А.С., 2010г.; Palapattu G.S., 2005г.).
В качестве доказательства предраковой природы ПИН многими исследователями приводится факт большей ассоциации ПИН2 с РПЖ, чем с ДГПЖ. А ПИН1 не имеет четкой связи с РПЖ и чаще выявляется при ДГПЖ. Получение в гистологическом заключении ПИН является показанием к повторной биопсии простаты, причем ПИН2 - независимо от уровня ПСА (Антонов А.Г., 2009г.; Horninger W., 2001г.). Обсуждается необходимость повторной биопсии при ПИН1 (Montironi R., 2002г.). Отрицательные результаты первичной биопсии простаты не могут 100% исключить РПЖ на момент обследования; и наличие факторов риска развития РПЖ у больного с первичной отрицательной биопсией требует тщательного динамического наблюдения в будущем для раннего выявления РПЖ (Безруков Е.А., 2008г.).
В настоящее время отсутствуют методы, позволяющие выявить ПИН и ранний рак простаты у пациента на «догистологическом» этапе. Также не поставлена точка в ответе на вопрос о связи хронического воспаления и фиброза в ткани простаты и ПИН. Отсутствует тактика ведения пациентов после выявления у них ПИН, хронического фиброза и простатита. Все вышеизложенное определяет актуальность изучения проблемы ПИН и ранней диагностики рака простаты.
5 Цель исследования
Выявить клинические и гистологические факторы риска канцерогенеза в ткани простаты для улучшения ранней диагностики рака предстательной железы.
Задачи исследования
1. Изучить распространенность простатических интраэпителиальных неоплазии в группе больных, оперированных по поводу доброкачественной гиперплазии и рака простаты.
Выявить диагностические методы дооперационного обследования, позволяющие диагностировать предраковые состояния предстательной железы.
Оценить вероятность выявления доброкачественной гиперплазии, простатической интраэпителиальной неоплазии 1 и 2 степени или рака простаты в зависимости от возраста, данных ТРУЗИ простаты и ПСА крови.
Выявить наличие связи хронического воспаления и фиброза различной выраженности (легкая, средняя, высокая степень) в ткани простаты с предраковыми состояниями простаты.
Изучить динамику патологических процессов в простате (хронический простатит, фиброз, простатические интраэпителиальные неоплазии 1 и 2 степени) и предложить схему тактического ведения пациентов с данными состояниями ткани простаты.
Научная новизна
1. Разработан ультразвуковой показатель отношения толщины периферической
зоны к объему простаты для дооперационного прогнозирования выявления рака
простаты в последующем операционном материале, с целью улучшения ранней
диагностики рака предстательной железы.
2. Разработана номограмма, оценивающая вероятность выявления
доброкачественной гиперплазии простаты, простатической
интраэпителиальной неоплазии 1 и 2 степени и рака простаты в
6 послеоперационном материале в зависимости от сочетания возраста, объема простаты и уровня ПСА.
Определена связь интенсивного воспаления и фиброза стромы простаты с предраком и раком предстательной железы.
Разработана тактика ведения пациентов с предраковыми состояниями, фиброзом и простатитом различной степени выраженности с целью улучшения ранней диагностики рака простаты.
Практическая значимость работы
1. Обоснована необходимость повторной биопсии простаты после первичной
негативной биопсии в интервал 6 месяцев при выявленной простатической
интраэпителиальной неоплазии 1 и 2 степени, выраженном фиброзе.
Обосновано использование ультразвукового показателя толщины периферической зоны простаты к объему простаты с целью улучшения диагностики раннего рака простаты.
Предложена номограмма, оценивающая вероятность выявления доброкачественной гиперплазии простаты, простатических интраэпителиальных неоплазии и рака простаты у урологического пациента в зависимости от сочетания возраста, ПСА, объема простаты.
4. Обоснована необходимость более тщательного динамического контроля за
пациентами с выраженным воспалением и/или фиброзом в ткани простаты
(ТРУЗИ простаты, ПСА крови, пальцевое ректальное исследование 1 раз в 3
месяца).
Связь темы диссертации с планом НИР ГОУ ВПО «НижГМА» Минздравсоцразвития России. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы кафедры урологии ГОУ ВПО «НижГМА» Минздравсоцразвития России в рамках направления «Актуальные вопросы урологии» (№ гос.регистрации 01201063247). Тема утверждена на заседании ученого совета ГОУ ВПО «НижГМА» (протокол № 11, 26.11.2010).
7 Внедрение результатов исследований в практику
Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы урологических отделений ГУЗ «Нижегородской областной клинической больницы им. Семашко Н.А.», урологического отделения МЛПУ «Городская клиническая больница № 30», урологического отделения НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Горький ОАО «РЖД» г. Нижнего Новгорода.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании Координационного Совета ФГУ «НИИ Урологии» Минздравсоцразвития России (протокол №8, 14.06.2011 г.), на клинических конференциях урологов Нижегородской областной больницы им. Семашко Н.А., заседании №2 Нижегородского научного общества урологов (24.02.11), совместном заседании кафедры урологии им. Е.В. Шахова ГОУ ВПО «НижГМА Минздравсоцразвития России» и врачей 1, 2 урологических отделений ГУЗ «Нижегородской областной клинической больницы им. Семашко Н.А.» (протокол № 4, 13.05.2011г.), представлены в тезисах докладов на I конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 2006г.); на конференции Российского общества онкоурологов (Нижний Новгород, 2007г.); на III конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 2008г.); на международном междисциплинарном симпозиуме «Хроническая тазовая боль» (Нижний Новгород, 2008г.); на V конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 2010г.)
Публикации по теме диссертации
По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 3 в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК.
Структура и объем диссертации
Хронический простатит
Может быть, предраковыми поражениями простаты кроме ПИН2 являются ПИН1, атипическая мелкоацинарная пролиферация, фокусы атрофии [51,65,126,280]? В последнее время появилось множество мультидисциплинарных публикаций о возможной связи между хроническим воспалением и РПЖ [51,65,126,184,290,328,383,391]. Рецидивирующее, или хроническое, воспаление ответственно за развитие ряда раковых заболеваний человека, включая рак пищевода, желудка, печени, толстой кишки и мочевого пузыря. Практически все эти раки связаны со специфическим микробным агентом, либо/и с постоянным воздействием фактора окружающей среды [106,166,308,328]. Считается, что воспаление, независимо от этиологии, провоцирует канцерогенез, вызывая целлюлярные и геномные повреждения, стимулируя обновление клеток, создавая тканевое микроокружение, богатое цитокинами и факторами роста, которые стимулируют клеточное деление, ангиогенез и обновление ткани [33,38,42,51,65,70,88,97,106,155,222,328]. Современные данные популяционной и генной эпидемиологии, молекулярной патологии и воспалительной токсикологии свидетельствуют об участии процессов, связанных с воспалением в развитии РПЖ [51,328]. Однако, существуют противоположные данные: по данным Кудрявцева Ю.В. (2007г.) гуморальные и клеточные процессы при опухолевом росте свидетельствует о четкой целевой направленности воспалительной реакции, направленной на уничтожение и элиминацию опухолевых клеток [43].
Эпидемиология простатита и рака простаты. В нескольких ретроспективных исследованиях установлена связь между клиническим простатитом и РПЖ [65,170,184,328,362,365]. Но на все эти исследования могли повлиять определенные параметры, один из которых - то, что пациенты с простатитом более вероятно наблюдаются у уролога и более вероятно будут тестированы на предмет РПЖ (влияние выявления), и то, что пациенты с РПЖ более вероятно вспомнят/захотят вспомнить о предыдущем эпизоде простатита, нежели люди без рака (влияние опроса) [170,308,328]. Эпидемиологические исследования простатита и РПЖ ограничены также трудностью классификации простатита по анамнезу, т.к. определенная доля простатитов не имеет клинической картины [115,175,328]. Последние мета-анализы выявили незначительное увеличение относительного риска РПЖ у пациентов с анамнезом клинического, т.е. симптоматического простатита [170,328].
Национальным институтом здоровья в 1999г. предпринята попытка формализовать диагностические критерии простатита и предложена его классификация [44,58,91,97,252, 328,360]. Выделены 4 категории простатита, три из которых симптоматические, а одна -клинически не определяется: I, острый бактериальный простатит (характерны острые симптомы простатита, острая инфекция мочевых путей, присутствие бактерий и лейкоцитов в секрете простаты); II. хронический бактериальный простатит (характерна хроническая бактериальная инфекция в простате с/без симптомами простатита и рецидивирующая инфекция мочевых путей с выявлением постоянного микробного агента, присутствие бактерий и лейкоцитов в секрете простаты); ША. воспалительный синдром хронической тазовой боли (с наличием симптомов хронической тазовой боли/возможно симптомов нижних мочевых путей в отсутствие инфекции мочевых путей, при этом нет бактерий, но присутствуют лейкоциты в секрете простаты); ШВ. невоспалительный синдром хронической тазовой боли (симптомы при этом аналогичны категории ША, но нет бактерий и лейкоцитов в секрете простаты); IV. асимптоматический воспалительный простатит, при этом есть воспаление в простате в отсутствие симптомов (это случайная находка при обследовании по поводу других заболеваний - бесплодия или повышения ПСА, нет бактерий и лейкоцитов в секрете простаты) [226,242,252,165,328].
Простатит является поводом почти для 2 миллионов амбулаторных визитов в год в США, в том числе 8% всех визитов к урологу и 1% от визитов к врачам общей практики [3,44,91,218,252,360]. Около 2-Ю % мужчин испытывают симптомы, сходные с симптомами хронического простатита, и около 15% мужчин в какой-то период жизни сталкиваются с симптомами хронического простатита [3,33,44,47,48,70,91,97,98,124,184,253,255,317]. В России хроническим простатитом страдает 35% мужчин трудоспособного возраста [3,33,37,44,47,51,95,97]. В районах с низкими сезонными температурами и высокой влажностью распространенность заболевания достигает 72% [95]. Симптоматическим простатитом (категории 1-ІЙ) страдает около 9% мужчин в возрасте 40-79 лет, с вероятностью иметь простатит к 79 годам 1:11 [290,318,328]. В исследовании REDUCE выявлена недостаточно достоверная ассоциация между простатит-подобными симптомами и гистологическим воспалением, и для подтверждения этой взаимосвязи необходимы новые исследования [190]. Простатит категории III (хронический абактериальный простатит/хроническая тазовая боль) - наиболее распространенная форма простатита, насчитывающая более 90% случаев [98,219,252,328]. Неизвестна распространенность асимптоматического простатита (NIH IV) [180,200,202,290]. По данным Carver B.S. et al. (2003г.) он выявляется у 32,2% мужчин [385]. По данным Sutcliffe S. et al. (2006г.) он имеет место у трети взрослых мужчин - 32-44% [202]. Асимптоматический воспалительный простатит (NIH IV) диагностируется у мужчин, не имеющих жалоб на боль. Он выявляется при диагностике по поводу других заболеваний; многие подвергаются биопсии простаты в связи с повышением уровня ПСА. У таких мужчин простатит - наиболее частый диагноз (гистологически) в отсутствие выявленного РПЖ [115,116,165,175,233,242,252,328,].
Текущие данные о связи рака и простатита основаны только на категориях простатита 1-ІЙ. Roberts R. et al. (2004г.) изучили анамнез пациентов с диагностированным РПЖ на предмет случаев острого, хронического простатита и воспалительного синдрома хронической тазовой боли, в сравнении с анамнезом группы людей без РПЖ. Наибольшая частота РПЖ наблюдалась у мужчин с простатитом в анамнезе, особенно острым простатитом. Среднее время от случая острого простатита до диагноза РПЖ составило 12,2 лет. Хронический простатит имел более слабую ассоциацию с РПЖ, в то время как связь с синдромом хронической тазовой боли отсутствовала. Они сделали вывод о том, что инфекция в форме острого или хронического простатита может быть связана с РПЖ [338]. Sutcliffe S. et al. (2006г.) на основании эпидемиологического исследования с большим количеством пациентов не смогли сделать статистически достоверного вывода о связи клинического простатита и РПЖ, но сделали интересное заключение о снижении среднего возраста возникновения РПЖ у мужчин, перенесших простатит в молодом возрасте, на 10% [202]. Но из эпидемиологических исследований невозможно установить связь между простатитом категории IV и раком. Возможно, что различие между симптоматическим и асимптоматическим простатитом заключается в анатомической локализации воспаления [237,328]; т.е. воспаление в периуретральной или переходной зоне скорее приведет к симптомам нижних мочевых путей и, возможно, к боли, чем воспаление в периферической зоне, где наиболее часто развивается рак [269,328]. Большие аутопсийные исследования, категоризирующие зоны воспаления и рака внутри простаты и коррелирующие эти данные с анамнезом, могут пролить свет на ассоциацию различных типов хронического простатита и РПЖ [328].
Инфекции, передающиеся половым путем, и рак простаты.
Риск РПЖ высок при наличии в анамнезе простатита, сифилиса и гонореи [170]. Результаты эпидемиологических исследований, посвященных возможной связи инфекций, передающихся половым путем, и РПЖ, носят противоречивый характер [81,109,169,328, 378]. Исследования в основном были ретроспективными, при этом на результат влиял характер ответа пациентов (влияние опроса) [169]. Например, в ретроспективном исследовании Patel D.A. et al. (2005г.) рак был связан с наличием в анамнезе простатита и аденомы, но не с половыми инфекциями [365].
Недавно в исследованиях стали определять ассоциацию половых инфекций и рака на основании серологии, т.е. определения иммуноглобулинов G против данных микробов [12,37,328]. В пяти исследованиях определялась связь вируса папилломы человека и РПЖ; выявлен высокий риск рака у серотипов 16 и 18 серопозитивных мужчин (серотипы высокого риска рака шейки матки), но не у серотипов 33 и 11 [183,328,363]. Два других исследования выявили небольшое статистически не значимое увеличение серопозитивности серотипа 16 у пациентов с РПЖ по сравнению с контролем [210,221,328]. Еще два исследования не выявили связи между серотипом 16 и риском рака при сравнении случаев рака, аденомы и группы контроля [328,343,364,375]. Важным моментом является то, что вирус папилломы человека - онковирус, и его влияние на канцерогенез простаты может не зависеть от воспаления [328]. Исследования относительно серологических маркеров Chlamydia trachomatis и РПЖ дали нулевые результаты [363]. По Аляеву Ю.Г. (2009г.) выявлена корреляция между ПИН2 и РПЖ и микоплазменной инфекцией [12]. Hayes R.B. et al. (2000г.) выявили большую частоту серопозитивных реакций на сифилис при РПЖ, чем в контрольной группе [210], хотя эпидемиологическое исследование Sutcliffe S. et al. (2006г.) не выявило связи сифилиса и гонореи с РПЖ [202]. Два исследования изучали серологию вируса простого герпеса 2 и рака простаты, в одном было определено большее число серопозитивности вируса простого герпеса 2 в группе рака, чем в контроле [388], второе не выявило подобной связи [212]. Hoffman et al. (2004г.) выявили большую частоту серопозитивности вируса герпеса человека 8 в группе РПЖ по сравнению с контролем в двух изучаемых популяциях [179,328]. Исследование Sitas F. et al. (1999г.), напротив, не подобной связи не выявило [367]. Вирус простого герпеса 8 интересен тем, что кодирует вирусный интерлейкин-6, гомологичный интерлейкину-6 человека и провоцирующий рост клеток человека in vitro, активируя сигнальный каскад, участвующий в воспалении [394]. Серологические исследования помогают выявить инфекцию, разрешившуюся задолго до выявления рака. С другой стороны, отсутствие гистологической информации о половых инфекциях при РПЖ не исключает их потенциальной роли в канцерогенезе простаты. Проводятся исследования, направленные на выявление инфекций, передающихся половым путем, в ткани РПЖ. Однако инфицирование может произойти после инициации рака [328].
Связь объема простаты и гистологического диагноза в зависимости от возраста
Рассмотрена динамика изменения объема предстательной железы с возрастом в зависимости от гистологического диагноза (Таблица 12). Число измерений было малым в группе 40-49 для ПИН1 и ПИН2 и в группе 80-89 лет для ПИН1, поэтому в данных случаях не определялся интервал среднего объема простаты и для ПИН1 в возрасте 80-89 лет (п=1) стандартное отклонение. Минимальный объем простаты во всех возрастных группах для ПИН1 и ПИН2 оказался больше, чем для ДГПЖ; а минимум объема простаты для РПЖ оказался меньше, чем аналогичные показатели ДГПЖ в возрастных подгруппах 50-59 и 60-69 лет. Максимальный объем предстательной железы в группах 50-59, 60-69,70-79 и 80-89 лет оказался наибольшим для ДГПЖ по сравнению с тремя другими группами, в подгруппе 40-49 лет подобной тенденции не выявлено, и объем простаты при ДГПЖ был примерно равен объему при ПИН2 и существенно меньше объема простаты при РПЖ. Средние повозрастные показатели объема простаты внутри каждой возрастной подгруппы для ДГПЖ, ПИН1 и ПИН2 примерно одинаковы, за исключением подгруппы 80-89 лет в случае ПИН1 (п=1). Объем простаты при РПЖ в подгруппах 50-59, 60-69, 70-79 и 80-89 лет был меньше, чем у остальных групп; в возрасте 40-49 лет - напротив - больше, что можно объяснить малым числом наблюдений в данной подгруппе. Для ДГПЖ имеется увеличение объема простаты с увеличением возраста пациентов с 40 до 89 лет, для ПИН1, ПИН2 с 40 до 79 лет, а для РПЖ изменения объема с возрастом не достоверны.
На Диаграмме 11 представлена интервальная оценка среднего объема простаты во всех возрастных подгруппах. Для подгрупп 40-49 лет (ДГПЖ и РПЖ) и 50-59 лет (ДГПЖ, ПИН1, ПИН2 и РПЖ) интервалы пересекаются, и в данном случае нет связи объем простаты -диагноз (р 0,05). В возрасте 60-69 лет интервал среднего объема простаты при РПЖ (47,82-56,22см3) сдвинут в меньшую сторону относительно ДГПЖ (57,21-63,22см3), и в данном возрасте средний объем простаты при раке меньше, чем при ДГПЖ (р 0,05). Интервалы ПИН1 и ПИН2 перекрываются с интервалом РПЖ, т.е. средний объем в этих группах не имеет различий (р 0,05). Также накладываются друг на друга интервалы ПИН1, ПИН2 и ДГПЖ, и опять разница в объеме простаты данных групп отсутствует (р 0,05). В возрасте 70-79 лет интервалы ПИН1, ПИН2 и ДГПЖ пересекаются, а интервал РПЖ смещен относительно остальных групп в меньшую сторону, следовательно, в этой подгруппе объем простаты при раке существенно меньше объема простаты других групп, а объемы простаты при ПИН1, ПИН2 и ДГПЖ равны (р 0,05). В возрасте 80-89 лет интервал объема простаты при РПЖ (35,72-55,49см3) достоверно смещен в меньшую сторону относительно интервала ДГПЖ (65,60-89,81см3), однако нет такой же связи между аналогичным показателем РПЖ и ПИН2, а также между ПИН2 и ДГПЖ (р 0,05). Таким образом, у более молодых групп пациентов не выявлено статистически значимых отличий в объеме простаты между ДГПЖ, ПИН1, ПИН2 и РПЖ. В 60-69 лет РПЖ ДГПЖ, но статистически значимых отличий ПИН1 и ПИН2 между собой и с ДГПЖ и РПЖ нет. В 70-79 лет имеем РПЖ ДГПЖ=ПИН1=ПИН2. В 80-89 лет снова РПЖ ДГПЖ, но достоверных отличий ПИН2 с ДГПЖ и РПЖ нет.
Прогнозирование рака простаты на основе использования отношения толщины периферической зоны к объему простаты
Из 70 пациентов группы мужчин с симптомами нижних мочевых путей у 34 измерена толщина периферической зоны при ТРУЗИ простаты (Таблица 26).
С учетом полученных ранее данных об увеличении отношения толщины периферической зоны к объему простаты при РПЖ и ПИН2, контрольная группа (34 пациента) была разделена на 2 подгруппы. В подгруппе 1 отношение толщины периферической зоны к объему простаты - меньше 0,16 мм/см , в подгруппе 2 - больше 0,16 мм/см3 (0,16 мм/см3 - нижняя граница доверительного интервала среднего отношения толщины периферической зоны к объему простаты при РПЖ (см Глава 3, пункт 5.3, Таблица 15)).
38,46% выявлена ДГПЖ, в 15,38% - ПИН1, в 46,15% - ПИН2, в 0% - РПЖ. В подгруппе 2 получен примерно аналогичный процент ДГПЖ - 38,10%, случаев ПИН1 не выявлено, выявлен чуть меньший процент ПИН2 - 38,10% и в 23,81% определен РПЖ.
Выполнен анализ уровня ПСА и ПСА-плотности в подгруппах в зависимости от величины отношения толщины периферической зоны к объему простаты (Таблица 28).
При превышении отношения толщины периферической зоны к объему простаты более 0,16мм/см3 (Группа 2) между уровнем ПСА групп ДГПЖ, ПИН2 и РПЖ несмотря на существенные отличия средних (2,76нг/мл - ДГПЖ, 9,94 нг/мл - ПИН2, 27,11 нг/мл -РПЖ) достоверных отличий нет (р 0,05). Также и для ПСА-плотности, средняя ПСА-плотность групп ДГПЖ, ПИН2 и РПЖ достоверных отличий друг от друга не имеют (р 0,05).
При подразделении групп дополнительно по уровню ПСА-плотности (Таблица 29, Диаграмма 23), при использовании сочетания отношения толщины периферической зоны к объему простаты более 0,16 мм/см и ПСА-плотности более 0,15 нг/мл см мы получили частоту выявления РПЖ равную 56%.
В 100% случаев РПЖ имел соотношение толщины периферической зоны к объему простаты более 0,16 мм/см3, при отношении толщины периферической зоны к объему простаты более 0,16мм/см3 повышается вероятность выявления рака в послеоперационном гистологическом материале на 23,81%. При использовании сочетания параметров (ТПЗ/ОП более 0,16 мм/см + ПСА-плотность более 0,15 нг/мл см ) вероятность выявления РПЖ достигает 56%.
Динамика патологических процессов в предстательной железе. Тактика ведения пациентов с различными процессами на фоне доброкачественной гиперплазии
Получение в гистологическом заключении ПИН должно являться показанием к повторной биопсии простаты, причем ПИН2 - независимо от уровня ПСА [2,313]. Наличие ПИН2 в секстантных биопсиях является значимым предвестником сопутствующего РПЖ [7,16,40,342,366,410]. Концепция необходимости повторной биопсии при ПИН1 является предметом обсуждения [280,335,351,409,410]. ПИН1 сама по себе не является фактором риска РПЖ, за исключением случаев сочетания с повышенным ПСА. Пациенты с ПИН1 и высоким ПСА должны подвергаться повторным биопсиям [177,351]; пациенты с ПИН1 без дополнительных факторов риска должны быть под наблюдением [409,410]. Отрицательные результаты первичной биопсии предстательной железы не должны расцениваться врачом как 100% основание к исключению РПЖ на момент обследования; более того наличие факторов риска развития РПЖ у больного с первичной отрицательной биопсией требует тщательного динамического наблюдения в будущем для раннего выявления возникновения РПЖ [7]. По
Безрукову Е.А. (2006г.) при ПИН1 при сочетании с низким уровнем ПСА в отсутствие патологических результатов инструментального и клинического обследования возможна тактика динамического наблюдения и химиопрофилактика., ПИН2 при ПСА более 20 нг/мл требует активного ведения, вплоть до антиандрогенной блокады [16,40]. По данным Гориловского Л.М. (2002г.) после ПИН2 в 51,5% выявляется РПЖ, а после ПИН1 - РПЖ выявляется в 28,5% [23]. Говоров А.В. сообщает о 29,2% РПЖ после ПИН2, после атипической мелкоацинарной пролиферации - 43,8%, после их комбинации - 52%, при среднем интервале между операциями 4,8месяца [5,77]. Абоян И.А. (2010г.) сообщает о выявлении РПЖ в 25,6% случаев повторных биопсий простаты, выполненных через 3 месяца после диагноза ПИН2 [1].
Однако, кроме диспластических, имеются иные процессы, сопутствующие доброкачественной гиперплазии. Мы получили положительную связь выраженного фиброза с РПЖ, и выраженного простатита - с ПИН2. Интересен вопрос трансформации простатита/фиброза разной интенсивности во времени.
53 пациентам выполнялись повторные операции после гистологически подтвержденных ПИН1, ПИН2 и ДГПЖ. 23 пациентам (группа 1) изначально выполнена биопсия простаты по поводу подозрения на рак в связи с повышением ПСА, либо изменениями при пальцевом ректальном исследовании; гипоэхогенных зон, подозрительных на рак, при ТРУЗИ у данных больных выявлено не было. Остальным 30 пациентам (группа 2) изначально выполнялась чреспузырная аденомэктомия (4 случая), либо трансуретральную резекцию простаты (26 случаев), а повторно они обращались в связи с ухудшением мочеиспускания, либо направлялись урологом в связи с повышением уровня ПСА сыворотки крови.
В группе 1 (изначально подозрение на рак, биопсия) — рак выявлен в 57% повторных операций; в группе 2 (без изначального подозрения на рак) - рак выявлен в 37% случаев.
В группе 1 средний промежуток между операциями составил 6,65 месяцев (интервал 3,60-9,70); в группе 2 повторные операции фактически выполнялись спустя более продолжительное время, и показания к ним определялись без учета предшествующей гистологии, соответственно интервал межу операциями составил 29,6 месяцев (22,18-37,02).
В группе 1 объем простаты при первой операции (50,98см3 (интервал 38,02-63,94см3)) и при повторной операции (51,11см3 (интервал 37,72-64,50 см3)) практически равны (р 0,05). В группе 2 объем простаты при повторной операции (36,78см3 (интервал 25,57-47,99см3)) оказался ниже, чем при первичной (54,78см3 (интервал 45,32-64,24см3)), однако разница статистически не значима (р 0,05).
Средний уровень ПСА сыворотки крови в группе 1 составил около Юнг/мл как при 1й, так и при 2й операции (первичная биопсия - ПСА =10,70 нг/мл (интервал 6,87-14,53 нг/мл), повторная операция - ПСА=9,33 нг/мл (интервал 5,95-12,71 нг/мл)). В обоих случаях имелось достоверное отклонение от нормы в большую сторону (р 0,05).
Средний уровень ПСА сыворотки крови в группе 2 при первичной операции был близок к нормальным значениям, и статистически значимых отклонений от нормы выявлено не было. Он составил 4,23 нг/мл (интервал 2,88-5,58нг/мл). При повторной операции уровень ПСА достоверно был выше нормы (р 0,05) и составил 8,41 нг/мл (интервал 4,23-12,59 нг/мл).
Средняя ПСА-плотность в группе 1 при первой и второй операциях оказалась достоверно выше нормы 0,15 нг/мл см3, статистически значимых отличий ПСА-плотности при 1й и 2й операции не выявлено: ПСА-плотность 1 =0,286нг/мл см3 (интервал 0,154-0,419), ПСА-плотность 2 = 0,238 нг/мл см3 (интервал 0,122-0,355).
Средняя ПСА-плотность в группе 2 при первой операции была в пределах нормы (0,085 нг/мл см3, интервал 0,049-0,121 нг/мл см3), а при повторной операции уже норму превышала, хотя статистически значимых отличий выявлено не было (ПСА-плотность2 -0,300нг/мл см3, интервал 0,136-0,464) (р 0,05).
В Таблице 38 представлены гистологические результаты первой и повторной операции (Таблица 38.1 -для группы 1; Таблица 38.2. -для группы 2).
В группе 1 после первично выявленной ПИН2 в 90% выявлен РПЖ; в группе 2 в 100% после первично выявленной ПИН2 выявлен РПЖ.
В группе 1 после первично выявленной ПИН1 в 33,33%) выявлен РПЖ, в группе 2 после первично выявленной ПИН1 впоследствии РПЖ не выявлен.
В группе 1 при отсутствии дисплазии в первичных препаратах рак выявлен в 30% случаев повторных операций. В группе 2 при отсутствии дисплазии в первичных препаратах рак выявлен в 34,62% повторных операций.
Таким образом, выявляемость РПЖ после ПИН2 практически одинакова независимо от интервала между операциями, однако, в случае группы 1 все вмешательства выполнялись по поводу подозрения на рак (биопсии), а в группе 2 изначально подозрения на рак не возникало.
Необходимо отметить, что в группе 1 в подгруппах ПИН1 и подгруппе без дисплазии процент выявления рака практически одинаков (около 30%); а в группе 2 изначально ПИН1 сочеталась с легким простатитом и в последующем онкологии не выявлено: в 50% не выявлено изменений, кроме аденоматозных, и в 50% выявлен выраженный фиброз.
Интересна трансформация подгрупп без дисплазии в зависимости от наличия в ткани простаты сопутствующего простатита и фиброза.
В группе 1 после выраженного простатита у 100% пациентов выявлена ПИН2 в сочетании с выраженным простатитом и в 50% с выраженным фиброзом. В группе 2 после выраженного простатита у 100% выявлен РПЖ (учитываем факт более длительного интервала между операциями в группе 2).
В группе 1 после умеренного простатита в 100% случаев выявлен только умеренный простатит; однако в группе 2 после умеренного простатита в 28,57% выявлена ПИН2 с умеренным простатитом и фиброзом, в 28,57% выявлен рак, а также умеренный простатит в сочетании с выраженным или умеренным фиброзом и полное отсутствие изменений, кроме аденоматозных - по 14,29%.
В группе 1 при легком простатите впоследствии дополнительные изменения отсутствовали; в группе 2 с увеличением временного интервала выявлен в 12, 5% РПЖ, в 12,5% выраженный фиброз и в 12,5% умеренный фиброз.
В группе 1 после выраженного фиброза в 100% впоследствии выявлен РПЖ, в группе 2 случаи выраженного фиброза отсутствовали.
В группе 1 имелось 30% случаев без дисплазии в изначальной биопсии, не имеющих ни фиброза, ни простатита; впоследствии у 33,33% выявлен рак, у 33,33%» - ПИН2, и у 33,33% ПИН1 (учитываем факт первоначального поиска рака у этих пациентов). Аналогичные случаи в группе 2 встретились в 30,77% от общего количества пациентов без дисплазии: из них получен РПЖ у 62,5% пациентов, выраженный фиброз у 12,5% и умеренный фиброз у 25%о пациентов. Проведен дополнительный анализ пациентов этой подгруппы (в связи с большей частотой рака): средний интервал между операциями у них составил 35,88 месяцев (по сравнению с общим средним интервалом для группы 2 - 29,6 месяцев). Также в случаях, где выявлен РПЖ, средний уровень ПСА 1 операции был 5,38 нг/мл, и при второй операции он возрос до 16,08нг/мл; а в 37,5% случаях от общего числа пациентов без дисплазии, где онкологических изменений при повторе выявлено не было, изначальный ПСА средний 1,87 нг/мл, повторный - 1,43 нг/мл.
На основании оценки 2х групп пациентов, перенесших повторные операции с разным интервалом времени и по разным показаниям (подозрение на рак/отсутствие подозрения) разработана тактика ведения пациентов после биопсий и стандартных операций, не связанных с подозрением на рак. Данные отображены в Схемах 1 и 2
