Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Рак простаты после ТУР гиперплазии простаты – инцидентальный рак простаты. Литературный обзор 9
1.1 Определение понятия инцидентальный рак простаты и близких к нему по значению терминов (инциденталома, истинный инцидентальный рак простаты, латентный рак простаты) 9
1.2 Предпосылки к выявлению инцидентального рака простаты 12
1.2.1 Зональное строение простаты и анатомические особенности развития рака простаты .12
1.2.2 Особенности выполнения биопсии простаты (ее методики и их эффективность, биопсия переходной зоны простаты) 12
1.3 Статистические данные о частоте встречаемости инцидентального рака простаты .15
1.4 Прогностические факторы инцидентального рака простаты .16
1.4.1 Прогноз обнаружения инцидентального рака простаты 16
1.4.2 Прогноз прогрессирования выявленного рака простаты 18
1.5 Подходы к лечению инцидентального рака простаты 20
1.5.1 Активное наблюдение и выжидательная тактика 21
1.5.2 Трансуретральная резекция гиперплазии простаты 22
1.5.3 HIFU терапия инцидентального рака простаты 22
1.5.4 Радикальная простатэктомия .23
1.6 Заключение .25
Глава 2. Характеристика больных и методов исследования 26
2.1 Общая характеристика исследованных пациентов 26
2.2 Общая характеристика применявшихся методов обследования .30
2.3 Статистическая обработка данных .35
Глава 3. Результаты собственного исследования .37
3.1 Корреляция клинических и морфологических параметров у пациентов с
гиперплазией предстательной железы и инцидентальным раком простаты .37
3.1.1 Корреляция возраста и объема простаты с различными клиническими параметрами 37
3.1.2 Корреляция уровня ПСА и его производных с различными клиническими параметрами 42
3.1.3 Корреляция патоморфологических (хроническое воспаление, ПИН) и клинических параметров 47
3.2 Прогностические факторы выявления инцидентального рака простаты .58
3.3 Морфологические и клинические характеристики инцидентального рака простаты 63
3.4 Оценка риска прогрессии инцидентального рака простаты 58
3.5 Выбор тактики лечения у пациентов с инцидентальным раком простаты73 Заключение .83 Выводы 93
Практические рекомендации 91
Список сокращений .92
Указатель литературы
- Зональное строение простаты и анатомические особенности развития рака простаты
- Статистические данные о частоте встречаемости инцидентального рака простаты
- Общая характеристика применявшихся методов обследования
- Корреляция уровня ПСА и его производных с различными клиническими параметрами
Зональное строение простаты и анатомические особенности развития рака простаты
В настоящее время рак простаты является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний, встречающихся у мужчин, и второй по частоте причиной смерти от онкологических заболеваний среди мужчин [8, 21, 70, 43, 71]. В последние десятилетия диагностика рака простаты основана на определении уровня онкомаркера, именуемого простатспецифический антиген (ПСА) [72, 73, 10, 11]. ПСА позволяет заподозрить наличие рака простаты на ранней стадии и подтвердить его наличие путем пункционной биопсии простаты. Так в настоящий момент наиболее часто диагностируется стадия Т1с (40-50%) – при которой рак простаты выявляется в результате биопсии простаты, выполненной по поводу повышения уровня ПСА [14, 22]. Внедрение в практику ПСА позволило повысить выявляемость рака простаты практически в два раза [74, 75]. Наличие повышенного ПСА свидетельствует о наличии рака простаты в 10-50% случаев, что говорит о высокой чувствительности и низкой специфичности ПСА как диагностического маркера [64,65,66]. С увеличением значения ПСА, вероятность обнаружения рака простаты прямо пропорционально увеличивается [11]. Кроме того, для диагностики рака простаты активно используют трансректальное ультразвуковое исследование, при котором участки, подозрительные на рак простаты, как правило, характеризуются гипоэхогенным сигналом, пальцевое ректальное исследование простаты, при котором выявляются подозрительные плотные участки в простате [21]. Встречаются, однако, отдельные ситуации, когда рак простаты впервые диагностируется при оперативном пособии, выполняемом по поводу гиперплазии простаты. Такие формы рака называются инцидентальным раком простаты (ИРП). Таким образом, инцидентальный рак простаты – рак, выявленный при морфологическом исследовании ткани предстательной железы, удаленной во время трансуретральной резекции (ТУР) или открытой аденомэктомии, в случаях, когда результаты предоперационной биопсии простаты, не позволили выявить рак предстательной железы (РПЖ) (1,74). По классификации TNM инцидентальному раку простаты соответствуют две стадии: T1a и T1b. Стадии Т1а ставится в случае, если рак простаты занимает менее 5% удаленной ткани и Т1b - если рак простаты занимает более 5% удаленной ткани [1, 74]. Стоит отметить, что с внедрением в практику ПСА частота обнаружения инцидентального рака простаты снизилась в три раза [24,23, 67,37].
Термин «инцидентальный рак» или «инциденталома» используется в хирургии для определения случайно выявленных опухолей, не проявляющих себя клиническими симптомами и которые не удается заподозрить при обследовании. Наиболее часто он употребляется в эндокринологии для обозначения опухолей надпочечников и гипофиза, кроме того, термин «инциденталома» отождествляют со случайно выявленной опухолью надпочечника. Также термин «инциденталома» в медицине используется для определения случайно выявленных опухолей почек, надпочечников, щитовидной и паращитовидных желез, опухоли легких[9]. Термин «инциденталома» носит в себе описательный характер и не характеризует какие-либо морфологические особенности опухоли.
В урологии инцидентальный рак простаты не соответствует термину на «сто процентов», так как, зачастую, у таких пациентов повышен уровень ПСА, могут быть подозрительные участки при пальцевом ректальном исследовании, выявляться патологические участки при ТРУЗИ и ранее выполнялась диагностическая биопсия с целью исключения рака простаты. Некоторыми учеными предлагался термин «истинный инцидентальный рак простаты», означающий рак простаты, выявленный у пациентов после ТУР по поводу гиперплазии простаты с нормальным уровнем ПСА, без наличия подозрительных участков при пальцевом ректальном исследовании [46]. Данный термин, однако, не встречается активно в источниках литературы, и не используется ввиду отсутствия особой клинической значимости в отношении прогноза и тактики лечении таких форм рака простаты по сравнению с «обычным» инцидентальным раком простаты.
Стоит также отметить наличие сходного по значению термина - латентный рак простаты. Латентный рак простаты, это рак, выявленный при аутопсии и не проявляющий себя клинически [43]. Данная форма рака простаты также выявляется случайно у пациентов, подвергшихся вскрытию после смерти. Латентный рак также называется «микроскопическим» и частота обнаружения латентного рака простаты в целом выше частоты выявления инцидентального рака простаты. Так, например, при аутопсии мужчин в возрасте старше 50 лет у 40% были выявлены латентные формы РПЖ, из них 9,5% клинически явных форм [44]. По данным аутопсий, проводимых в США, клинически неопределяемые очаги злокачественного перерождения предстательной железы выявляются у 15— 30% мужчин старше 50 и у 80% мужчин старше 80 лет. По данным международного мультицентрового исследования распространенность латентного рака простаты у мужчин в группе 40-49 лет составила 12%, с возрастом отмечалось повышение риска выявления рака простаты, так в возрасте 60-69 лет он составил 22%, а в группе старше 80 лет – 43%. [45] По данным Н.А. Лопаткина и соавторов [1], при аутопсиях частота выявления скрытых форм РПЖ достигает 45%. По данным М.И. Когана и соавторов, латентный РПЖ обнаруживается у мужчин в возрасте 50—60 лет в 5—14% случаев, в возрасте 60—80 лет — в 20—40% [4].
Статистические данные о частоте встречаемости инцидентального рака простаты
В различных исследованиях частота выявления ИРП, колеблется от 3.3 до 12%. По данным A. Argyropoulos и соавторов [46] среди 786 человек, которым была выполнена ТУР по поводу аденомы простаты, у 34 (4,3%) пациентов был выявлен ИРП. Исследования, проведенные А. Antunes и соавторами [51], показали, что из 218 пациентов после ТУР, у 13 (6,2%) был выявлен ИРП, причем у 8 пациентов стадии Т1а и у 5 — Т1b. В исследовании von G. Andel и соавторов [52], среди 392 больных аденомой предстательной железы, получавших оперативное лечение, у 15 (4%) пациентов был обнаружен РПЖ. По данным B. Tombal и соавторов [53], при оперативном лечении 1648 пациентов с диагнозом аденома предстательной железы, у 182 (11%) был обнаружен ИРП. N. Meguro и соавторы [56] в исследовании, включавшем 202 пациента, случайно диагностировали ИРП у 23 (11,38%), причем стадия T1a у 10 пациентов и T1b у 13. В исследовании С. Vecchioli Scaldazza [57] ИРП выявлен у 82 (12%) пациентов из 683. Количество пациентов со стадией T1a составило 50 (60,98%), стадией T1b — 32 (39,02%). Аналогичные исследования проводились R. Zigeuner и соавторами [58]. При ретроспективном анализе данных по ТУР, у 72 (6,4%) из 1127 больных аденомой предстательной железы был обнаружен ИРП. По данным исследования, проведенного H. Kanno и соавторами [59], в группе из 430 пациентов с аденомой предстательной железы после выполнения ТУР у 23 (5,3%) был обнаружен ИРП T1a стадии. В работе L. Picurelli Oltra и соавторов [60], у 17 (3,38%) из 503 пациентов был обнаружен ИРП. По данным Marmiroli R и соавторов, частота выявления ИРП составила 6% [61]. В работе Yoo C и соавторов выявляемость ИРП составила 4,8% (78 из 1613 пациентов) [62]. По данным Voigt S и соавторов среди 1000 пациентов, которым выполнялась ТУР простаты (ПСА не более 20 нг\мл и объем удаленной ткани не менее 10г) инцидентальный рак простаты выявлен в 111 случаях (11,1%), причем у 34 пациентов (30%) диагностирована стадия T1b [63]. По данным клиники урологии СГМУ в период с 1993 по 1999 годы среди 1532 пациентов, которым выполнена открытая аденомэктомия, у 117 (7,6%) выявлен ИРП [2]. По результатам вышеперечисленных исследований, средняя частота обнаружения ИРП составила 7,22% (от 3,3% до 12%).
Прогноз обнаружения инцидентального рака простаты
Как уже было сказано выше ИРП зачастую выявляется у пациентов с подозрением на рак простаты, многим из них выполнялась биопсия простаты по поводу повышенного ПСА. У части пациентов уровень ПСА находится в пределах нормы [84]. Целью нескольких работ являлось определение возможных прогностических факторов обнаружения инцидентального рака простаты. В работе Zigeuner RE и соавторов, среди 2422 пациентов, подвергшихся оперативному лечению по поводу аденомы простаты, ИРП выявлен в 13% случаев (314 пациентов), причем у 72 (22% из 314 пациентов) из них уровень ПСА был в пределах нормы [58]. В исследовании Changhee Yoo и соавторов ИРП выявлен у 3,7% пациентов с нормальным уровнем ПСА [42]. В работе Herranz и соавторов, среди 862 пациентов с гиперплазией простаты, у 15-ти % больных, которым выполнялась биопсия предстательной железы и раковых изменений выявлено не было, ИРП обнаружен в 6% случаев. Уровень ПСА был статистически выше в группе с обнаруженным раком простаты, кроме того, у пациентов с уровнем ПСА выше 10 нг/мл риск обнаружения рака простаты был выше. Также у пациентов с ранее выполнявшейся биопсией простаты риск обнаружения ИРП выше (12% против 5% у пациентов, у которых биопсия простаты не выполнялась) [68]. В исследовании Helfandt и соавторов, среди 465 пациентов с гиперплазией простаты, не было получено значимых различий в предоперационном ПСА у пациентов с ИРП и без него. Наблюдались, однако, отличия в послеоперационном уровне ПСА (2.4 против 1.7 нг/мл при ТУР и 4.1 против 1.1 нг/мл при открытой аденомэктомии) и в плотности ПСА (0.38 против 0.06 нг/мл/см3 после ТУР и 0.47 против -0.13 нг/мл/см3 при открытой аденомэктомии) [69]. В работу Dellavedova T и соавторов были включены 100 пациентов с гиперплазией простаты, у 7 (7%) из них в последующем выявлен ИРП. Средний уровень ПСА оставлял 7,6 нг/мл (r=0,72 – 27 нг/мл), 39% пациентов имели исходный уровень ПСА менее 4 нг/мл. 40% пациентов подвергались биопсии простаты, причем у 36% из них биопсия простаты выполнялась 2 и более раз. У 3 пациентов с ИРП уровень ПСА был в пределах нормы, еще 3 пациента имели повышенный ПСА и несколько «отрицательных» биопсий в анамнезе. 1 пациент имел нормальный уровень ПСА и агрессивный вариант опухоли с баллом по Глисону 7 [82]. В исследовании Froehner и соавторов изучалась значимость различных дериватов ПСА в качестве предиктора ИРП. В анализ были включены следующие параметры: общий ПСА, индекс ПСА, связанный ПСА, плотность ПСА, плотность связанного ПСА. Среди всех параметров наилучшим для прогноза инцидентального рака простаты являлся индекс ПСА (AUC 0,618 в сравнении с AUC для общего ПСА 0,494). Также для группы Т1b значимым оказался уровень плотности связанного ПСА (AUC 0.720 в сравнении с AUC для общего ПСА 0.548) [83]. Таким образом, имеющиеся данные не позволяют выявить существенных и однозначных прогностических факторов инцидентального рака простаты. В целом отмечается тенденция к увеличению уровня ПСА в группе с инцидентальным раком простаты, подтверждающаяся, однако, не во всех исследованиях. Кроме того риск выявления инцидентального рака простаты выше у пациентов, которым ранее выполнялись биопсии, что скорее всего связано с повышенным уровнем ПСА у пациентов данной категории.
Общая характеристика применявшихся методов обследования
Хроническое воспаление (ХВ), часто выявляемый при морфологическом исследовании удаленной ткани простаты, параметр. В группе ДГПЖ ХВ выявлено у 187 пациентов (70%), в группе ИРП – 30 (66%). Разница в наличии хронического воспаления в группе ДГПЖ и ИРП отсутствует (p-0,598). Описательные характеристики исследуемых параметров в зависимости от наличия ХВ и ИРП представлены в таблице №3.16
Соответственно данным математического анализа для двух независимых групп с использованием критерия Манна-Уитни у пациентов группы ДГПЖ в зависимости от присутствия хронического воспаления имеются достоверные различия значения объема простаты, параметров ПСА и его производных, в отношении возраста и параметров мочеиспускания данная связь отсутствует (таблица №3.17). В группе ИРП статистически достоверные различия средних значений исследуемых параметров отсутствовали (таблица №3.18). Стоит отметить небольшой объем выборки в группе ИРП. Таблица 3.16 Описательные параметры у пациентов в зависимости от наличия ХВ (группы ДГПЖ и ИРП)
С целью выявления связи исследуемых параметров мы определяли корреляции хронического воспаления, выявляемого при морфологическом исследовании и различных клинических параметров (таблицы №3.19 и 3.20).
Корреляция между возрастом и хроническим воспалением оказалась недостоверной в обеих группах (p – 0,5, p – 0,19). В отношении хронического воспаления отмечается слабая корреляция с объемом простаты (r – 0,2, p – 0,002) в группе ДГПЖ, которая не является клинически существенной. В группе ИРП такая связь отсутствует.
Выводы: достоверные различия во встречаемости ХВ в группах ДГПЖ и ИРП отсутствуют. У пациентов с выявленным при морфологическом исследовании хроническом воспалением отмечаются более высокие средние значения объема простаты и цифры ПСАО, ПСАСВ, ПСАПЛ. При математическом анализе связь хронического воспаления и объема простаты оказалась крайне слабой, аналогично и со значениями ПСАО, ПСАСВ, ПСАПЛ. Слабая статистическая связь в данной корреляции говорит о существовании каких-то дополнительных факторов, влияющих на уровень ПСА. В группе ИРП различия средних значений возраста, объема простаты, ПСА и его производных в зависимости от присутствия хронического воспаления оказались недостоверны. Корреляции хронического воспаления и других параметров отсутствует. Скорость мочеиспускания Скорость мочеиспускания, один из важнейших параметров, определяющий качество жизни пациента. Средние значения максимальной и средней скорости мочеиспускания в группе ДГПЖ и ИРП достоверно отличались, причем в группе ИРП отмечалось снижение параметров уродинамики. Учитывая тот факт, что ИРП преимущественно располагается в переходной зоне, снижение параметров уродинамики возможно связано с влиянием ИРП на обструкцию. Мы определяли корреляция максимальной и средней скорости мочеиспускания с возрастом, объемом простаты и наличием морфологически подтвержденного хронического воспаления. Данные математического анализа отображены в таблице № 3.21.
Как видно из таблицы, все исследуемые корреляции являлись недостоверными. Полученные данные на первый взгляд могут расходиться с общепринятыми взглядами о том, что скорость мочеиспускания с возрастом ухудшается. Стоит отметить, что в наше исследование не включались пациенты с нормальной скоростью мочеиспускания, а лишь пациенты, нуждающиеся в оперативном лечении, которые уже имеют сниженные параметры скорости мочеиспускания, вследствие чего корреляция между возрастом пациента и скоростью мочеиспускания отсутствует. Наше исследование может лишь подтвердить тот факт, что наличие сниженной скорости мочеиспускания может быть одинаково плохим в нескольких возрастных группах.
Учитывая наличие выявленных корреляций в группах ДГПЖ и ИРП, мы провели статистический анализ, направленный на выявление прогностических факторов ИРП. Возраст оказался крайне слабым прогностическим фактором в отношении выявления ИРП (рисунок №3.5). Площадь под кривой 58,6%. Рисунок №3.5 ROC кривая прогноза наличия ИРП по Возрасту пациента (Площадь под кривой 58,6%)
Несмотря на выявление прогностических факторов ИРП, их использование в повседневной практике является малоперспективным, ввиду их небольшой значимости. Тем не менее, стоит обращать более пристальное внимание на пациентов с повышенными уровнями ПСАО и ПСАПЛ перед операцией, подвергать гистологический материал после ТУР более тщательному морфологическому исследованию с целью повышения выявляемости рака простаты.
Выводы: таким образом, наиболее значимыми прогностическими факторами оказались уровень ПСАО (площадь под кривой 70,2%) и Плотность ПСА (площадь под кривой 71,3%). Используя их повседневной практике нужно помнить, что у пациентов с повышенным уровнем ПСАО и ПСАПЛ шанс обнаружения ИРП выше. Гистологический материал удаленный при ТУР следует подвергать более тщательному морфологическому исследованию. Другие факторы обладают значительно меньшей прогностической силой.
Основной характеристикой для любого онкологического заболевания является степень дифференцировки опухоли, которая в случае аденокарциномы простаты, определяется суммой баллов по Глисону. Кроме того, при морфологической оценке удаленной ткани простаты, обращается внимание на наличие хронического воспаления, ПИНВС и ПИН НС. С целью выявления статистических закономерностей корреляции различных параметров при ИРП, мы определили средние значения таких объема простаты, возраста, ПСАО, ПСАПЛ в зависимости от суммы баллов по Глисону. Данные о распределении пациентов в зависимости от суммы баллов по Глисону отображены на рисунке № 3.11.
Корреляция уровня ПСА и его производных с различными клиническими параметрами
С ростом ПСАО увеличивается частота обнаружения хронического воспаления, ПИН ВС и ПИН НС. Аналогичная связь, однако, более слабая, имеется и в отношении ПСАСВ и ПСАПЛ. Скорость мочеиспускания не зависит от объема простаты, возраста и наличия хронического воспаления в удаленной при ТУР ткани. Наиболее сильными оказались связи между объемом простаты и уровнем ПСАО и ПСАСВ (r – 0,45 и r – 0,47), а также уровнем ПСА и ПИНВС (r – 0,42).
У пациентов с ИРП практически все корреляции, характерные для группы ДГПЖ отсутствовали. Данная особенность, возможно, частично связана с небольшим объемом выборки. Тем не менее, у пациентов с ИРП нет связи между объемом простаты, возрастом, значениями ПСА и т.д. Среди всех изученных параметров отмечались лишь две достоверные (p 0,05) корреляции: объема простаты и ПИН НС (r - 0,345, p - 0,02) и хронического воспаления и ПИН ВС (r - 0,414, p - 0,005). Причины наличия данных корреляций дискутабельны и вряд ли имеют существенный клинический смысл.
При сравнении двух групп ДГПЖ и ИРП были получены достоверные различия между средними арифметическими изучаемых параметров. Средние арифметические возраста и объема простаты оказались достоверно выше в группе ИРП, тем не менее, данная разница вряд ли имеет существенное клинически значимое ввиду своего небольшого размера (2,5 года для возраста и 5 см3 для объема простаты). Больший клинический интерес представляет разница в средних арифметических уровня ПСАО и ПСАПЛ. В группе ИРП они оказались выше практически в два раза. Данный факт позволяет уверенно сказать, что пациенты с ИРП имеют исходно более высокие цифры ПСАО и ПСАПЛ. Параметры мочеиспускания также имели худшие показатели в группе ИРП, что возможно связано с влиянием ИРП на обструктивный компонент нарушения мочеиспускания. Хроническое воспаление выявляется одинаково часто в обеих группах. ПИН ВС более часто выявляется в группе ИРП (p – 0,011) а ПИН НС чаще выявляется в группе ДГПЖ (p – 0,02). Более частое выявление ПИН ВС у пациентов с раком простаты соответствует клиническому значению данного параметра, как состояния являющегося предраковыми изменениями в простате.
В ходе статистического анализа выявлены наиболее значимые прогностические факторы выявления ИРП. Ими оказались ПСАО (площадь под кривой 70,2%) и ПСАПЛ (площадь под кривой 71,3%). Остальные факторы ПИН ВС и ПИН НС, объем простаты, возраст имели слабую прогностическую ценность.
У всех пациентов из группы ИРП были определены основные клинические и морфологические характеристики. Одной из основных характеристик рака простаты является степень дифференцировки, определяемая суммой баллов по Глисону. Среди пациентов с ИРП наиболее распространена сумма баллов по Глисону 4 и 5 (26 - 58% и 9 - 20% соответственно). Пациенты с умереннодифференцированными опухолями (Глисон 6 и 7) составили 6 – 13% и 3 – 7% соответственно. Группу с низкой степенью дифференцировки (Глисон 8) составил 1 пациент, он не учитывался в дальнейшем анализе. В соответствии с суммой баллов по Глисону все пациенты были поделены на две группы: Глисон 4,5 и Глисон 6,7. В двух группах была достоверная разница средних значения уровня ПСАО и ПСАПЛ, они были выше в группе Глисон 6,7, причем в группе Глисон 6,7 ПСАПЛ в 77% была выше нормы. Пациенты с нормальным уровнем ПСАО ( 4 нг/мл) встречались чаще в группе Глисон 4,5 (9 -26% в группе ДГПЖ против 1-11% в группе ИРП). Пациентам из группы Глисон 6,7 биопсия простаты с целью выявления рака простаты на предоперационном этапе выполнялась достоверно чаще практически в 2,5 раза. В целом можно сказать, что у пациентов с ИРП биопсии выполняются в 1,6 раз чаще, чем у пациентов из группы ДГПЖ (0,36 биопсий/пациента в группе ДГПЖ против 0,59 биопсий/пациента в группе ИРП). Кроме того, пациенты, у которых чаще выполнялись биопсии простаты в группе ИРП имели более высокие значения ПСАПЛ, что лишний раз подтверждает более высокое прогностическое значение ПСАПЛ как фактора выявления ИРП. Всем пациентам из группы ИРП было выполнено контрольное обследование. Из 45 пациентов 2-е погибли, причем один по причинами, не связанным с раком простаты. На контрольном обследовании у пациентов определялся настоящий уровень ПСАО, выполнялось УЗИ исследование с целью определения объема простаты в настоящий момент. Основной целью контрольного обследования являлось определение наличия прогрессии рака простаты в настоящий момент либо в прошлом. Время наблюдения колебалось от 12 до 70 месяцев, среднее время наблюдения составило 41 месяц ( – 17,38). На основании выявленных случаев прогрессии рака простаты была создана многофакторная прогностическая модель риска прогрессии ИРП, которая включала в себя анализ двух факторов – ПСАО перед операцией и Сумму баллов по Глисону при морфологическом исследовании материала после ТУР. Данная прогностическая модель обладает высокой прогностической ценностью (площадь под кривой составила 86,6%) и может помочь в прогнозировании возможной прогрессии ИРП у пациентов в течение ближайших 3,5 лет после выявления. Параметр, характеризующий риск прогрессии назван индекс прогрессии - ИП.
