Введение к работе
Актуальность проблемы
К настоящему времени отмечено увеличение заболеваемости раком предстательной железы. Это объясняется успехами ранней диагностики, а также влиянием факторов риска, таких как старение населения, наличием рака простаты у родственников, несбалансированным питанием. (ОхаУ.К., 2009)
Основным видом радикального лечения больных раком предстательной железы I и II стадии является позадилонная простатэктомия. Летальность после радикальной простатэктомии по усредненным данным не превышает 0,5%. (Петров С. Б., Велиев Е. И., 2001). Пятилетняя выживаемость больных составляет около 80%, а десятилетняя 70-75%. (Воробьев А. В., 2004). Радикальная простатэктомия показана больным с локализованным и местнораспространенным раком простаты при сохраненном соматическом статусе. При этом пятилетняя выживаемость в группах низкого, умеренного и высокого онкологического риска, а также при местнораспроараненном процессе составляет от 100% до 86%. (Безруков Е. А., 2008)
Альтернативой простатэктомии считается лучевая терапия. Существует несколько вариантов радикального лучевого лечения локализованного рака простаты: дистанционная лучевая терапия (конвенциальная и конформная), брахитерапия, а также сочетание брахитерапии и дистанционного облучения. Отдаленные результаты лечения сопоставимы с аналогичными показателями для простатэктомии. На основании анализа лечения 963 больных (Perez С. А., 1998) 10-летняя безрецидивная выживаемость для стадии Tel составила 70%, Т2- 60%, ТЗ- 45%.
Крупное ретроспективное исследование по сравнению 5-летних результатов радикальной простатэктомии и брахитерапии проведено D'Amico и соавторами. В группе низкого риска статистически значимой разницы в 5-летней выживаемости между тремя лечебными группами не выявлено. Результаты лечения в группах больных с промежуточным или неблагоприятным прогнозом значительно хуже, даже при сочетании локального лечения с антиандрогенной терапией. (Оха У.К., 2009)
Появилась тенденция к увеличению продолжительности жизни больных локализованными формами рака простаты. Тем не менее, количество больных с распространенными формами заболевания, тем более в России, остается на уровне 60-80%. (Матвеев Б.П., 2003) Это может быть объяснено поздним клиническим проявлением заболевания и его прогрессированием.
Злокачественные опухоли нередко сопровождаются поражением костей. Наиболее часто в кости метастазирует рак предстательной железы (54-85%) и молочной железы (47-85%), легкого (32-64%), щитовидной железы (28-60%) и почки (33-60%). С метастазами в кости связаны нарушения минерального обмена, боль, патологические переломы. (Galasko C.S., 1986) (Scutellari P.N., 2003)
Рак предстательной железы часто дает лимфогенные, гематогенные и лимфогематогенные метастазы. Известны также очень редкие случаи развития имплантэционных метастазов после трансперинеальной пункционной биопсии. (Puigvert А., 1975) При изучении аутопсийного материала 600 случаев рака простаты метастазы опухоли были обнаружены 425(70,8%) раз. (Самсонов В. А., 1985) Самой частой локализацией метастазов на изученном материале были лимфатические узлы (42,7%) и кости (29,6%). Довольно часто метастазы обнаруживались также в печень (19,8%), легкие (14,5%) и плевру (9,2%), значительно реже в другие органы и ткани.
Из всех органов метастазы рака простаты в 80% случаев выявляются в костях. Приблизительно у трети больных выявляется поражение лимфатических узлов, преимущественно тазовых или брюшных, но возможно и диссеминированное их поражение. Метастазы в легких и печени менее часты, но могут встречаться у 10% больных. Внугримозговые метастазы редки и чаще сопровождаются поражением черепных нервов. (Оха У.К., 2009)
Почему, при казалось бы одинаковом первичном неопластическом очаге, у одних больных имеются метастазы в костях, а у других нет? Пока однозначного ответа на этот вопрос нет. Очевидно, что микросреда в отдельном органе оказывает влияние (позитивное или негативное) на биологическое «поведение метастатических опухолевых клеток, включая ангиогенез, и клеточную пролиферацию. Подтверждается гениальное предположение, сделанное Педжетом еще в XIX веке. Он считал, что рост метастазов является по существу, подобным росту «зерна» в определенной микросреде («почве») и
клинически определимый метастаз развивается только в том случае, если зерно и почва совместимы. (Моисеенко В. М., 2004)
Методом выбора а лечении больных, имеющих опухоль ТЗа, bNx-OMO, по мнению исследователей, является лучевая терапия. (Hodgson D., Warde P., Gospodarowicz M., 1998) (Карякин О. Б., 2001) В случаях большего распространения опухоли обязательным компонентом лечения становится антиандрогенная терапия.
Максимальная андрогенная блокада широко применяется для лечения больных диссеминированным и местнораспространенным раком простаты. (Fowler J.E. Jr., 2002) Показано увеличение медианы продолжительности жизни при максимальной андрогенной блокаде по сравнению с монотерапией антиандрогенами (35,6 мес. по сравнению с 28,3 мес, р=0,035). (Crawford Е. D., 1989) Значительное снижение уровня ПСА и ответ на лечение наблюдается более чем у 90% больных метастатическим раком простаты, получающих терапию антиандрогенами.
Цель гормональной терапии рак простаты - снижение уровня тестостерона и предотвращение его взаимодействия с рецепторами опухолевых клеток простаты. Это создает условия для предотвращения прогрессирования опухолевого процесса и снижения вероятности появления отдаленных метастазов, наиболее часто поражающих костную систему.
Лечение больных с клиническими проявлениями метастатического поражения костей (гиперкальциемия, боль, патологические переломы) представляет сложную проблему. Внедрение в практику ингибиторов костной резорбции бисфосфонатов позволило облегчить состояние этих больных. (Моисеенко В. М., 2004) Однако в подавляющем большинстве работ нет оценки выживаемости больных, получающих лечение бисфосфонатами. В единичных источниках указывают, что значимого повышения продолжительности жизни у онкологических больных эти препараты не оказывают. (Беневоленская ЛИ, 2003)
У пациентов с метаболическими заболеваниями костей, в частности, у женщин с остеопорозом, разработаны методики диагностики и оценки параметров костного обмена. Одной из ведущих причин метаболических изменений костной тканей является возрастное снижение уровня половых гормонов. У больных раком предстательной железы также присутствует возрастное снижение уровня мужских половых гормонов. Это
состояние усугубляется гормональной терапией, направленной на подавление эффектов тестостерона.
Современные методы измерения костной плотности могут быть полезны для: 1) определения риска переломов у лиц, получающих специфическое лечение, направленное на предотвращение потери или на увеличение костной массы; 2) диагностики остеопороза у лиц с рентгенологическими признаками остеопении или деформацией позвонков до того, как будут применены другие методы диагностики или назначено лечение; 3) динамического наблюдения за течением заболевания или лечением; 4) для выявления лиц, быстро теряющих костную массу с тем, чтобы вовремя начать лечение (последнее лучше всего проводить в комбинации с биохимическими маркерами костного обмена) (Johnston С. С, 2000).
Большинство методов измерения костной плотности базируются на том факте, что кость и мягкие ткани поглощают ионизирующее излучение с разной интенсивностью.
Наиболее широко используемым методом определения костной плотности является двулучевая рентгеновская абсорбциометрия (DXA). С ее помощью получают изображение костей в области сканирования и вычисляемые показатели костной плотности, выраженные в граммах на 1 см2 площади исследованного участка кости. Чаще всего проводится сканирование поясничного отдела позвоночника, шейки бедра, предплечья или всего тела целиком. МПКТ определяют путем измерения степени проницаемости кости для рентгеновских лучей. Чем больше гасится излучение при прохождении через кость, тем выше ее плотности. При этом используют два пучка фотонов - высокой и низкой энергии, что позволяет исключить влияние структуры мягких тканей на измерение костной массы и плотности. На основании многочисленных методов оценки было показано, что распространенность переломов коррелирует с МПКТ поясничного отдела позвоночника и проксимальных отделов бедренных костей (уровень доказательности А).
Контроль за ходом лечения должен включать измерение минеральной плотности костной ткани. Изменение этого показателя на 2-3% требует длительной терапии, поэтому реальный терапевтический успех выявляется лишь через 2-3 года лечения. Кроме того, недостаточная точность методов измерения минеральной плотности костной ткани может затруднить интерпретацию полученных данных. (Heilmann Р, 1998)
Установлено снижение минеральной плотности костной ткани при максимальной андрогенной блокаде. (Bruder JM, 2006), (Preston D.M., 2002) В большинстве случаев прогрессирование рака предстательной железы проявляется метастазированием в кости. Это обусловлено анатомическими взаимоотношениями сосудистой системы простаты и скелета и биологическими свойствами клеток рака простаты. (Моисеенко 8. М., 2004)
Ремоделирование является естественным процессом поддержания прочности кости, заживления микропереломов и регуляции гометостаза кальция. В процессе ремоделирования остеобласты синтезируют и выделяют в циркулирующую кровь ряд белков, ферментов, цитокинов и факторов роста. Концентрация этих продуктов в сыворотке крови отражает скорость формирования кости. К маркерам костного формирования относятся остеокальцин, карбокси- и аминотерминальные пропептиды коллагена I типа (PICP, PINP), общая щелочная фосфатаза (ALP)n ее костный изофермент (bALP). Во время резорбции костной ткани остеокластами образуются продукты деградации костной ткани, которые также выделяются в циркулирующую кровь кровь и в последующем выводятся с мочой. К маркерам костной резорбции относятся окси- и дезоксипиридинолины (PYR, DPYR), оксипролин (ОНРг) и кальций в моче, N- и С-телопептиды молекул коллагена Ітипа, связанные поперечными сшивками (NTX, СТХ), в сыворотке крови и моче, а также тартратрезистентная кислая фосфатаза (TRACP)b плазме крови, характеризующая активность остеокластов.
Маркеры образования и резорбции костной ткани в настоящее время применяются для оценки скорости обмена кости и слаженности процессов ремоделирования. Ускорение костного обмена и разобщение процессов ремоделирования ведут к потерям костной массы, развитию остеопении и остеопороза. (Беневоленская Л.И., Лесняк О.М., 2005)
Известно, что усиление резорбции костной ткани на фоне МАБ приводит к возникновению новых и прогрессии уже имеющихся костных метастазов. (Eastham JA, 2007) (Orwoll E.S., 1995)
Распространение метастатических клеток рака простаты в костную ткань напрямую связано с активностью ее резорбции. (Clarke N.W., 1991), (Oefelein M.G., 2002) (Percival R.C., 1987)
Имеются единичные сообщения о применении маркеров костного обмена в качестве прогностических факторов эффективности лечения больных раком предстательной железы. (Maeda Н, 1997)
Бисфосфонаты - синтетические аналоги пирофосфатов, природных ингибиторов минерализации, известны достаточно давно, с 1856 года. (Беневоленская Л.И., 2003) Они были синтезированы в Германии и применялись в основном с текстильной и масляной промышленности. Активное изучение лечебных свойств этого класса препаратов началось в 70-гг 20 века. (Кушлинскии Н.Е., 2002) (Беневоленская Л.И., 2003). Появление золедроновой кислоты позволило с максимальной эффективностью влиять на процессы обновления костной ткани, в частности при раке простаты.
До сих пор ингибиторы костного обмена рассматриваются как средства паллиативной терапии, (Моисеенко В. М., 2004) (Кушлинскии Н.Е., 2002) однако их потенциал более широк.
Возможность антирезорбтивной терапии бисфосфонатами и контроль ее эффективности становятся жизненно необходимыми с применением всех доступных способов лучевой и лабораторной диагностики состояния костного обмена у больных местнораспространенным раком простаты с целью свести к минимуму диссеминацию опухолевого процесса.
При диссеминированном раке простаты и костных метастазах с выраженными (подчас невыносимыми) болевыми ощущениями назначение бисфосфонатов становится жизненно необходимым и эффективность препарата последнего поколения из этой группы (золедроновой кислоты) подтверждена многими клиническими исследованиями, особенно в онкологической практике. (Body JJ, 1999) (Hillner В.Е., и др., 2003) (Матвеев Б.П., 2004) (Coleman RE, 2005) (Карякин О.Б., 2007)
К настоящему времени установлено, что само состояние костной системы нередко предопределяет возможность появления метастазов вследствие нарушения обмена костной ткани. Уточнить особенности костного обмена у каждого конкретного пациента в настоящее время возможно, если применить современные методы лучевой и лабораторной диагностики. Настоятельная необходимость определения параметров костного обмена обусловлена еще и тем, что само гормональное воздействие на опухолевые клетки простаты сопровождается снижением плотности костной ткани.
Эти данные подчеркивают актуальность изучения костного метаболизма у больных местнораспространенным и диссеминированиым раком простаты с целью понимания условий прогрессирования заболевания и выработки способов замедления этого процесса.
Цель исследования - улучшить результаты лечения больных местнораспространенным и диссеминированиым раком простаты.
Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:
-
Определить наиболее целесообразные и информативные методы диагностики костного обмена;
-
Установить целесообразность корригирующей костный обмен терапии у больных местнораспространенным раком простаты;
-
Исследовать особенности костного обмена при местнораспространенном и диссеминированном раке простаты;
-
Определить факторы, влияющие на интенсивность костного обмена у больных местнораспространенным и диссеминированиым раком простаты;
-
На основании анализа выживаемости установить прогностическое значение параметров костного обмена;
-
Установить влияние ингибиторов костного обмена на результаты антиандрогенной терапии больных местнораспространенным и диссеминированиым раком простаты;
-
Изучить диагностическое и прогностическое значение костного обмена при раке простаты;
Научная новизна исследования
-
На основании изучения маркеров костного обмена (остеокальцина, (3-cross-laps), простатического специфического антигена, данных денситометрии поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедра, данных изотопного исследования костей описан метаболизм костной ткани при развитии и прогрессировании рака простаты;
-
Уточнена скорость развития изменений костного обмена при хирургической и медикаментозной кастрации, применении стероидных и нестероидных
антиандрогенов у больных местнораспространенным и диссеминированным раком простаты;
-
Определены особенности костного обмена при местнораспространенном и диссеминированном раке простаты у больных в зависимости от возраста, эффективности гормонального лечения
-
Уточнена чувствительность и специфичность маркеров костного обмена в диагностике метастатического поражения скелета;
-
Проведено исследование прогностического значения особенностей костного обмена у больных раком простаты на результаты гормональной терапии;
-
Уточнены и обоснованы показания к применению ингибиторов патологического костного обмена у больных местнораспространенным раком простаты;
-
Впервые уточнены особенности костного обмена, которые оказывают влияние на выживаемость больных диссеминированным раком простаты;
Практическая значимость
Изучение костного обмена при стабилизации и прогрессировании местнораспространенного и диссеминированного рака простаты позволило создать модель реакции костной ткани на опухолевое поражение предстательной железы при стабилизации заболевания и его прогрессировании.
Показана сравнимая с традиционными методами объективного контроля гормонального лечения рака простаты (простатический специфический антиген, изотопное исследование костей скелета) чувствительность и специфичность маркеров исследования костного обмена.
Применение денситометрии поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости, а также определение параметров костного метаболизма являются объективным критерием к назначению и контроля эффективности ингибиторов костной резорбции у больных местнораспространенным и диссеминированным раком простаты.
Реализация результатов работы
Результаты исследований внедрены в клиническую практику клиники урологии ММА им. И. М. Сеченова, применяются в учебном процессе на кафедре урологии ММА им. И. М. Сеченова.
Апробация результатов исследования
Материалы диссертации доложены и обсуждены на конференции «Онкологическая урология от научных исследований к клинической практике (современные возможности диагностики и лечения опухолей предстательной железы, мочевого пузыря и почки)» (Москва, 2004), на 21st Annual EAU Congress (Париж, 2006), на II Конгрессе российского общества онкоурологов (Москва, 2007), на международном медицинском форуме -«Индустрия здоровья» (Москва, 2008), на российской научной конференции с международным участием «Фундаментальные исследования в уронефрологии» (Саратов, 2009), на V конгрессе «Мужское здоровье» (Кисловодск, 2009). Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции онкологов г. Белгорода (Белгород, 2009), на 1073 заседании Московского общества урологов 26 января 2010 г.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Улучшение результатов диагностики и повышение выживаемости больных местнораспространенным раком простаты на фоне гормональной терапии возможно при уточнении состояния костного обмена и коррекции его при необходимости у этой группы больных.
-
Рак предстательной железы сопровождается изменением костного обмена, который усиливается при прогрессировании заболевания.
-
Гормональная терапия усиливает изменения костного обмена у больных местнораспространенным и диссеминированным раком простаты.
-
Выявление изменений костного обмена и его проявлений служат показанием к назначению антирезорбтивной терапии бисфосфонатами не только больным диссеминированным раком простаты, но и
пациентам с местнораспространенным раком для сведения к минимуму трансформации его в метастатический. 5. Стандартные методы оценки диагностики и контроля лечения больных местнораспространенным и диссеминированным раком простаты в комбинации с определением параметров костного обмена позволят увеличить эффективность и длительность гормональной терапии и увеличить выживаемость больных.
Связь диссертации с планом научных исследований
Диссертация выполнена по плану научно-исследовательских работ кафедры урологии ММА им. И. М. Сеченова. «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований» 01.2006.06352
Публикации по теме исследования
По теме диссертации опубликовано 55 научных работ. Объем и структура работы
Диссертация построена по классическому типу и изложена на 160 страницах машинописи, иллюстрирована 56 таблицами. 19 рисунками, 47 диаграммами. Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 125 источников: 37 отечественных и 88 иностранного.
