Введение к работе
Актуальность темы: Почечно–клеточный рак (ПКР) – одно из распространённых онкологических заболеваний, составляет около 2–3% от всех злокачественных опухолей (Матвеев В.Б., 2011; Ferlay J., 2007; Parkin D.M., 2005). Заболеваемость ПКР с каждым годом растет. В России с 2003 г. по 2008 г. прирост абсолютного числа заболевших ПКР составил 16,4% у мужчин и 18,6% у женщин. В 2008 году в нашей стране зарегистрировано 17 563 вновь выявленных больных раком почки. Уровень смертности от рака почки в России составляет 3,4% у мужчин и 2,4% у женщин (Аксель Е.М., 2010; Аполихин О.И., 2011).
Особенностью ПКР является то, что длительное время он может протекать бессимптомно и проявляться на поздней стадии. Около 20–30% первично–диагностированного ПКР выявляются с отдалёнными метастазами. В 30–40% случаев после радикального лечения локального ПКР в дальнейшем развиваются метастазы (Lam J.S., 2005; Motzer R.J., 2006). Показатели выживаемости больных метастатическим ПКР (мПКР) неутешительные: медиана общей выживаемости не превышают 12 месяцев, 5–летняя выживаемость – менее 10% (Rini B.I., 2009). Различные цитотоксические и гормональные препараты, также как и их сочетание, оказались малоэффективными, а общие принципы химиотерапии, которые используются при лечении опухолей других локализаций, неприменимы при мПКР (Носов Д.А., 2005).
В связи с низкой эффективностью системной терапии мПКР хирургическому методу лечения больных (паллиативная нефрэктомия, удаление метастатических очагов) придается большое значение (Давыдов М.И., Матвеев В.Б., 2012; Flanigan R.C., 2004). Предпосылками для выполнения паллиативной нефрэктомии перед началом системного лечения являются уменьшение объема опухолевой массы и удаление источника дальнейшего метастазирования, получение опухолевого материала для гистологического исследования. В ранее проведенных исследованиях убедительно доказана необходимость выполнения паллиативной нефрэктомии перед началом терапии интерфероном у больных с хорошим соматическим статусом (ECOG=0–1).
Несмотря на то, что паллиативная нефрэктомия не приводила к увеличению частоты объективных эффектов на фоне терапии интерфероном–альфа, медиана выживаемости была достоверно выше в хирургических группах. Такой подход рассматривается в качестве стандартной процедуры в отношении больных с хорошим соматическим статусом, не имеющих противопоказаний к хирургическому вмешательству (Ljungberg B., 2000; Mickisch G.N., 2000; Motzer R.J. 1999). Однако возможности хирургического ведения больных метастатическим раком почки, осложненным тромбозом нижней полой вены, и последующей лекарственной терапии данной группы больных остаются недостаточно изученными.
С 1992 по 2005 гг. стандартом лекарственной терапии мПКР являлась иммунотерапия с использованием интерферона–альфа и интерлейкина–2 по отдельности или в сочетании друг с другом. Суммарный ответ на иммунотерапию составляет 10 – 20% (Алексеев Б.Я., 2007; Herbert T., 2005). Медиана общей выживаемости для групп пациентов с благоприятным, промежуточным и неблагоприятным прогнозами, получавших иммунотерапию, составила 26, 12 и 6 мес., соответственно (Flanigan R.C., 2001). Достижение положительного эффекта лечения интерферона–альфа имеет значение для пациентов с метастазирующим светлоклеточным раком, низкими критериями риска по Motzer и наличием только легочных метастазов (Novara G., 2007).
Новым перспективным направлением в лечении больных мПКР, является применение препаратов влияющих на различные внутриклеточные мишени (таргет) канцерогенеза (Rini B.I., 2005). Однако нерешены вопросы отбора пациентов для проведения таргетной терапии, индивидуализации назначения в 1 линии того или иного препарата, прогнозирования эффективности его применения.
Цель исследования: улучшить эффективность терапии метастатического почечно–клеточного рака путем рационального выбора современных методов хирургического и лекарственного лечения.
Задачи исследования.
-
Определить прогностическое значение клинико-патоморфологических факторов, оказывающих влияние на выживаемость больных метастатическим раком почки.
-
Оценить эффективность антиангиогенных препаратов, применяемых в качестве 1 линии терапии метастатического почечно–клеточного рака после циторедуктивных операций.
-
Определить целесообразность циторедуктивной нефрэктомии с тромбэктомией из нижней полой вены у больных с метастатическим почечно–клеточным раком с дальнейшей системной терапией.
-
Оценить профиль безопасности иммунотерапии и таргетной терапии почечно–клеточного рака и определить возможные пути коррекции побочных эффектов.
Научная новизна.
-
Доказана целесообразность комбинированного подхода к лечению больных с метастатическим почечно–клеточным раком, осложненным опухолевым тромбозом нижней полой вены.
-
Доказано, что выполнение нефрэктомии с тромбэктомией у больных метастатическим раком почки, осложненным протяженным тромбозом нижней полой вены, сопровождается низкой операционной летальностью (2,6%) и небольшим числом тяжелой категории (III – IV по Клавиен) послеоперационных осложнений (5,2%).
-
Определены прогностические факторы, влияющие на выживаемость больных метастатическим почечно–клеточным раком.
-
Доказано, что большинство побочных эффектов иммунотерапии и антиангиогенной терапии относятся к 1–2 степени тяжести, хорошо поддаются коррекции, в редких случаях требуют прерывания или отмены проводимого лечения.
Практическая значимость.
-
Разработаны хирургические подходы к ведению больных метастатическим раком почки, осложненным протяженными тромбами нижней полой вены, и к назначению этим больным лекарственной терапии в послеоперационном периоде.
-
Проанализирована прогностическая значимость факторов, оказывающих влияние на выживаемость больных метастатическим раком почки.
-
Проведен сравнительный анализ эффективности ряда таргетных препаратов, применяемых в качестве 1 линии терапии метастатического почечно–клеточного рака.
-
Проанализированы токсические побочные эффекты лекарственного лечения почечно–клеточного рака.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Выполнение нефрэктомии с тромбэктомией у больных метастатическим раком почки, осложненным тромбозом нижней полой вены, сопровождается низкой операционной летальностью и небольшим числом послеоперационных осложнений.
-
Послеоперационная таргетная терапия обеспечивает увеличение общей и беспрогрессивной 3–х–летней выживаемости у больных метастатическим раком почки.
-
Наиболее значимыми прогностическими факторами, влияющими на выживаемость больных метастатическим почечно–клеточным раком, являются Т стадия опухоли, наличие лимфогенных метастазов, локализация отдаленных метастазов и их количество, а также группа риска по МSКСС.
-
Побочные эффекты таргетных препаратов относятся, преимущественно, к 1–2 степени тяжести, хорошо поддаются коррекции, в редких случаях требует прерывания или отмены проводимой терапии и не приводит к летальным исходам вследствие токсичности проводимого лечения.
Внедрение результатов диссертации в практику.
Основные положения, сформулированные в диссертации, используются в практической работе урологической клиники Федерального бюджетного учреждения здравоохранения «Приволжский Окружной Медицинский Центр» Федерального медико-биологического агентства России и Государственного бюджетного учреждения Нижегородской области «Нижегородский областной онкологический диспансер».
Апробация работы. Основные положения диссертации были изложены на Всероссийской конференции «Молодые ученые – медицине» Аспирантские чтения. Самара, 26.10. 2011; на VI конгрессе Российского общества онкоурологов. Москва, 5–7 октября 2011; Межрегиональная научно–практическая конференция «Актуальные вопросы онкоурологии». Нижний Новгород, 26.04.2012; на VII конгрессе Российского общества онкоурологов. Москва, 3–5 октября 2012; Актуальные вопросы современной онкологии. Киров, 12.10.2012; на расширенном заседании кафедры хирургических болезней совместно с членами проблемной комиссии «Хирургия» Нижегородской государственной медицинской академии (Н.Новгород, 2013).
На научно-координационном совете при федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт урологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (09 апреля 2013г. Москва).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ в центральной печати, из них 5 работ в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертация написана на русском языке, изложена на 105 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 35 рисунками и 13 таблицами. Список литературы включает 172 источника, из которых 51 отечественных и 121 иностранных.
