Введение к работе
Актуальность темы
Антифосфолипидный синдром (АФС) - аутоиммунное заболевание, характеризующееся венозным и / или артериальным тромбозами, акушерской патологией и повышением уровня антифосфолипидных антител (аФЛ) (Е.Л. Насонов, 2004г.). Возрастание уровня фосфолипидсвязывающих протеинов, являющихся мишенью для антител при АФС, имеет значение в регуляции процессов коагуляции и фибринолиза.
Восстановление нормального кровотока после повреждения ткани в обычных условиях выполняет фибринолитическая система. Главным ферментом, ответственным за протеолитическую деградацию фибрина до растворимых фрагментов небольших размеров является плазмин. Плазмин образуется из плазминогена (Пг) под действием активаторов плазминогена тканевого и урокиназного (УАП) типов, которые синтезируются эндотелиальными клетками (ЭК). Образование плазмина начинается тогда, когда синтезируемый в печени Пг и активатор Пг присоединяются к фибрину. Оба активатора Пг находятся в токе крови в комплексе со специфическими и неспецифическими ингибиторами, наибольшее значение среди которых имеет ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1). Предполагают, что тканевой активатор плазминогена (ТАП) и ИАП-1 высвобождается вокруг фибрина неповрежденным эндотелием, но при этом ИАП-1 инактивируется активированным протеином С. ИАП-1 находится в плазме крови и тромбоцитах. Кроме того, ИАП-1 синтезируется ЭК в момент их стимуляции липополисахаридами, провоспалительными цитокинами и тромбином. ИАП-1 выступает в роли острофазового белка и может выявляться как при воспалении, так и при тромбозах. В некоторых случаях наследственный дефицит ИАП-1 ассоциирован с тромбозами (Hans-Juger Kolde и соавт.2001г.).
В результате исследовательских работ были выявлены гипоплазминогенемия (I. Sulzer, 1998г.) и повышение уровня ИАП-1 у больных АФС (R. Forastiero и соавт., 2005, 2008гг.). Отмечено, что гипофибринолиз у больных с аФЛ связан, главным образом, с эндотелиальной дисфункцией, маркерами которой являлись повышенные уровни в плазме антигенов ИАП-1 и ТАП. Гипофибринолиз при повышенном уровне антигена ТАП объяснялся его циркуляцией в комплексе с ИАП-1, что снижало активность первого. Перечисленные маркеры эндотелиальной дисфункции в крови ассоциировались с наличием антиэндотелиальных антител (АЭАТ) или высокими уровнями иммунных комплексов, что в свою очередь предполагало наличие на ЭК участков активации антител, имевших значение в механизме тромбозов. Имеются работы, выявившие наличие у больных с первичным и вторичным АФС как аФЛ, так и АЭАТ, влиявших на фибринолитическую функцию ЭК (Е.Л. Насонов, 2004г.).
Известно, что повышение уровня ИАП-1 может быть обнаружено при некоторых патологических состояниях, таких как тромбозы, инфаркт миокарда, сахарный диабет II типа, метаболический синдром (Allessi М.С. и соавт., 2006г.,Craudall K.R. и соавт. 2006г.) и может ассоциироваться с генетическими нарушениями в системе фибринолиза.
Полиморфизм гена 4G/5G ИАП-1 при АФС может также быть причиной изменения фибринолиза при АФС. Было отмечено, что 4G/4G полиморфизм гена ИАП-1 и повышение уровня ИАП-1 у пациентов с АФС ассоциировались с артериальными тромбозами (Т. Dolors и соавт., 2006г.).
Таким образом, оценка нарушений в системе фибринолиза и частоты встречаемости различных генотипов ИАП-1 при АФС до сих пор остается актуальной проблемой.
Цель исследования
Исследовать компоненты системы фибринолиза, частоту полиморфизма 4G/5G в гене ИАП-1 и их роль в развитии сосудистых осложнений при АФС.
Задачи исследования
Определить значимые компоненты системы фибринолиза (уровень плазминогена, ингибитора активатора плазминогена-1) у больных АФС.
Изучить взаимосвязь между изменениями компонентов системы фибринолиза и клинико-лабораторными проявлениями АФС.
Определить частоту генотипа ингибитора активатора плазминогена-1 у больных АФС и идиопатическими тромбозами.
Проанализировать клинико-лабораторные данные у больных АФС в зависимости от генотипа ИАП-1.
Изучить взаимосвязь между генотипом ИАП-1 и содержанием ИАП-1 в крови больных АФС и идиопатическими тромбозами (ИТ).
С помощью многофакторного анализа выделить факторы риска и оценить прогноз возникновения тромбозов у больных системной красной волчанкой (СКВ) и АФС.
Научная новизна
Впервые проведено комплексное исследование системы фибринолиза у больных АФС, включавшее измерение уровня плазминогена и ингибитора активатора плазминогена-1. Показано наличие гипоплазминогенемии у больных АФС.
Показана связь между повышением уровня ингибитора активатора плазминогена-1 и наличием тромбозов в анамнезе у пациентов с АФС.
Впервые в России исследована частота встречаемости полиморфизма гена ингибитора активатора плазминогена-1 у больных АФС и идиопатическим тромбозом.
Определена частота неблагоприятных исходов (тромбозов и акушерской патологии) у пациентов с АФС в зависимости от генотипа ингибитора активатора плазминогена-1.
Проведен многофакторный анализ, в результате которого определены прогностически неблагоприятные факторы развития тромботических осложнений при АФС.
Практическая значимость
Выявлена связь между генотипом ингибитора активатора плазминогена-1 и синдромом потери плода.
Определена связь между генотипом ингибитора активатора плазминогена-1 и тромбозами.
Установлено, что повышение уровня ингибитора активатора плазминогена-1 и снижение уровня плазминогена у больных АФС ассоциируется с тромбозами, особенно с их артериальной локализацией.
Положения, выносимые на защиту
Изменение уровней компонентов системы фибринолиза у больных АФС и идиопатическим тромбозом проявляется снижением уровня плазминогена. и повышением уровня ингибитора активатора плазминогена-1, что является дополнительным фактором, влияющим на развитие тромбозов, особенно артериальной локализации, и акушерской патологии при АФС.
Наличие 4G аллеля гена ингибитора активатора плазминогена-1 является дополнительным маркером возникновения рецидива тромбозов при АФС и акушерской патологии при первичном АФС.
Прогностически неблагоприятные факторы риска тромбозов, выявленные в результате проведенного многофакторного анализа.
Конкретное участие автора в получении научных результатов
Автором проведен анализ литературных данных, посвященных исследуемой проблеме. В соответствии с целью работы определены задачи и выбраны методы для проведения исследования. Была разработана индивидуальная карта, заполняемая на каждого пациента. Осуществлялся отбор пациентов согласно плану исследования и заполнена электронная база данных. Автором освоена ДНК-диагностика мутаций в генах системы гемостаза, осуществляемая в группе исследования и коррекции генома человека в лаборатории биотехнологии Института Биоорганической химии им.М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова. Совместно с группой биохимии фибринолиза на кафедре химической энзимологии Химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова больным определялись отдельные компоненты системы фибринолиза (плазминоген, ингибитор активатора плазминогена-1). Все полученные результаты были статистически обработаны автором, сформулированы научные положения и выводы на основании обследования больных, включенных в исследование.
Научные положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертации, обоснованы достаточным объемом исследуемого материала,
проведением тщательного клинического и статистического анализа полученных результатов.
Внедрение результатов исследования в практику
Основные положения, выводы и рекомендации по ведению больных с АФС и СКВ используются в практической работе НИИР РАМН.
Публикации По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.
Апробация работы Основные положения диссертации доложены на:
«EULAR 2010» Congress, Rome, Italy, 2010г.
8 Meeting of the European Forum on Antiphospholipid Antibodies, Padua (Italy), 20llr.
3. II Всероссийский съезд ревматологов, Ярославль, 2011г.
Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого
Совета НИИР РАМН 15 ноября 2011г.
Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов, результатов собственных данных, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 10 отечественных и 170 зарубежных источников. Приведено 5 клинических примеров. Диссертация содержит 56 таблиц, 13 рисунков, из них 4 фотографии.
![Лечение больных позвоночно-спинальной травмой с гнойно-воспалительными осложнениями органов мочеполовой системы [Электронный ресурс]](/i/i/4235/195409.png "Лечение больных позвоночно-спинальной травмой с гнойно-воспалительными осложнениями органов мочеполовой системы [Электронный ресурс] Нигматуллин Рамиль Гайнуллович")
![Клинико-биометрические особенности зубочелюстной системы при синдроме дисфункции височно-нижнечелюстного сустава у женщин [Электронный ресурс]](/i/i/4265/190620.png "Клинико-биометрические особенности зубочелюстной системы при синдроме дисфункции височно-нижнечелюстного сустава у женщин [Электронный ресурс] Антипова Сэсэг Анатольевна")