Введение к работе
Актуальность проблемы
До настоящего времени не получили должного освещения вопросы заимодействия нервной и других функциональных систем в динамике азвития ИИ, позволяющие подойти к изучению данной проблемы с по-иции не одной изолированной структуры, а системной деятельности рганизиа в целом. К наиболее значимым факторам риска и развития теросклероза в настоящее время относят длительный стресс, небла-оприятную наследственность по обмену веществ и сосудистым заболе-аниям, гиподинамию, избыточную массу тела, гиперкоагуляцию к, собекно, пгаерлипидемию (Ю. Л. Курако, 1993-1996; В. Д. Хобта, 996; ЮЛ. Головченко, 1991-1996; В. Д. Билык, 1984-1996; Е. Н. Паи-енко, 1990-1996).
Благодаря современным достижениям фундаментальной биохимии тало известно, что жизнеспособность мозговой ткани в ишемизирован-ой зоне определяется нарушением метаболизма, которое преобладает ад гемодпнамическими расстройствами. На модели мозговой ишемии становлено, что одним из главных механизмов повреждения органов и
тканей является нарушение свободно-радикального окисления лили (СРО) с усилением процесса перекисного окисления липидов (П (М. В. Биленко, 1980-1989; И. Ш. Весельский, 1988-1997; Ф. 3. Меерс 1981; Н.П. Таранова, 1988; G. Domanig et all., 1994; Т. Funaha et all., 1994).
Однако до настоящего времени отсутствуют данные о комплекс изучении окислительно-восстановительных процессов (ОВП), микро мального окисления (МО), окислительного фосфорилирования (0 биоэнергетики, лежащих в основе функционирования и обмена веще (белкового, жирового, углеводного) в клеточных структурах и фор рующих развитие свободно-радикальной патологии (СРП) при атеро незе и ишемическом инсульте, а также об их взаимосвязи с нейро моральными и адаптивными процессами организма: биогенными моноа нами, нейромедиаторнымн аминокислотами, рецепторным аппаратом, рмональной и иммунной системой, пулом макро- и микроэлементов.
Отсутствие полисистемного изучения атерогенеза, различных з ньев гомеостаза и метаболизма в корреляции с клиническими синд мами в динамике острого периода ИИ, формирования патогенетичес механизмов данного заболевания свидетельствует о необходимо изучения и уточнения многих аспектов данной проблемы с учетом лостности организма, многоуровневой системы регуляции функций, в имосвязи, взаимозависимости процессов в органах, тканях и сие мах, что и определило актуальность настоящего исследования.
Связь работы с научными планами,программами и темами
Диссертация выполнена соответственно государственным компл сным межведомственным программам "Профилактика заболеваний и ф мирование здорозого образа жизни населения Украины на период 2000 года" и ведомственной программы "Сосудистые заболевания го вного мозга", планов научных достижений Харьковского инстит усовершенствования врачей и Украинского НИИ клинической и экспе ментальной неврологии и психиатрии "Разработать принципы интенс ной терапии и вторичной профилактики сосудистых заболеваний гол ного мозга, обусловленных атеросклерозом и гипертонической бол нью на основе их клинико-патогентических особенностей" (и ОК. 92. 25. 098).
Цель работы
Разработка концептуальной модели формирования атерогенез патогенетических механизмов развития ИИ головного мозга в ост периоде заболевания на основании клинико-биохимического изуче
5 клинике и эксперименте функционального состояния различных сис-эм и органов с целью оптимизации диагностических, прогностических лечебных мероприятий.
Основные задачи исследования
-
Изучить клшшко-неврологические и клинике-параклинические эитерии ИИ головного мозга в зависимости от локализации процесса, арактера структурных нарушений головного мозга,тяжести состояния, отсоединившихся осложнений и исходов заболевания.
-
В эксперименте изучить патогенетические механизмы формиро-ания модельного атерогенеза: состояние биогенных моноаминов, их зедшественников, нейромедиаторных аминокислот; обмен фосфолипидов
ПОЛ; состояние МО; антиоксидантной системы (АОС) и ОВП; оценка іутриклеточной медиации, гормонального статуса, фонда макро- к ікрозлементсв, белкового обмена, дофаминовых, серотониновых, ад-эналовых, глюкокортикоидных рецепторов.
-
На основании сопоставления динамических клинико-биохимиче--шх данных изучить формирование патогенетических механизмов у бедных с ИИ в остром периоде заболевания: состояние биогенных- мсно-линов и нейромедиаторных аминокислот, плазменно-клеточные измене-ля липкдного обмена и микровязкость мембран эритроцитов, оксидан-го-АОС, ОВП, биоэнергетического гомеостаза, определить скорость гарения организма,гормональный статус, пул макро- и микроэлемен-эв, перестройку иммунной реактивности и неспецифических факторов а щиты.
-
Провести комплексную оценку и выявить корреляционную зэеи-лмость между клинико-функциональными, биохимическими и биофизичес-ями показателями, сопоставить выраженность и направленность пато-эгических изменений, определяющих течение, прогноз ИИ и выявить аиболее атерогенкые показатели у больных в динамике заболевания.
-
Оценить информативность экспериментально-клинических пока-ателей и создать метаболически обоснованную концептуальную модель атогенетических механизмов атеросклероза и ИИ.
В. На основании системного изучения организма с целью оптими-ации терапии и профилактики осложнений разработать комплекс меро-риятий, направленных на повышение антирадикальной защиты организ-а и стабилизацию мембран клеточных структур.
Научная новизна полученных результатов
Впервые на основании комплексного системного изучения белко-ого, жирового и углеводного обменов в эксперименте изучены пато-
генетические механизмы атеросклероза в условиях формирования CPI
Впервые изучено состояние МО, ОФ, обмена аминокислот, дофа» новых (Ді,2-Р), глюкокортикоидных (ГКР), серотониновых (С1.2-Р) адренорецепторов (ai, a2, Д-АР), уточнены особенности метаболи: биогенных моноаминов и их предшественников, фосфолипидов, циклив ских нуклеотидов и внутриклеточной медиации, состояние гормона.* ного и ферментативного статуса, маркерных внутриклеточных стру тур, формирование пула макро- и микроэлементов у животных с холе териновой и сочетанной моделью атеросклероза.
Впервые у больных с церебральным ИИ в остром периоде забої вания определена динамика состояния лкпидзависимых лейкоцитов уточнена роль плазменных факторов липидного обмена и микровязкос мембран эритроцитов. На основании изменений жирового и белковс обменов впервые создана диагностически-прогностическая система р ска тромботических осложнений у больных с ИИ.
Впервые у больных с ИИ изучена динамика состояния организма помощью новых высокочувствительных биофизических методов (электр отрицательности ядер буккального эпителия (ЗОЯ) и биохемилюмине ценция (БХЛ)), которые адекватно отражают скорость старения орг низма, интенсивность СРО липидов и являются прогностически знач мыми в плане оценки степени тяжести состояния больных и усугубл ния атеросклеротических процессов.
Комплексно на молекулярном, субклеточном, организменном уровн изучено состояние клеточных мембран по состоянию оксидантно-АО определена активность и выяснена роль органоспецифических марке ных мембранозависимых ферментов, отражающих ОВП, биоэнергетичеа; процессы, ОФ и показана тесная корреляционная связь состояния вн тренних органов с развитием атерогенеза и ИИ.
Впервые в динамике церебрального ИИ в плазме крови, эритрои тах, спинномозговой жидкости и волосах определено формирование п ла микроэлементов и их роль в патогенезе заболевания, установлє их высокая корреляционная связь с динамикой активности ферментов органах и тканях.
Показаны различия выраженности и направленности измененн характеризующих перестройку клеточного и гуморального звеньев л мунной системы и неспецифических факторов защиты в зависимости степени тяжести состояния больных. Установлено, что при ИИ набі даются аутоиммунные, а при лечении - аутостабилизируюдие процесс выраженность которых зависит от степени мембранных нарушений, *
7 іределяет течение и исход заболевания.
Впервые на основании экспериментально-клинических исследовали создана концептуальная, метаболически обоснованная модель фор-ярования атерогенеза и патогенетических механизмов ИИ и показано, го в основе полиоргакных нарушений лежит мембранная патология, азвившаяся вследствие СРП и эндотоксикоза, . о чем свидетельствует шряжение функции монооксигеназной системы (ШС) эндоплазматичес-эй сети печени.
Динамический анализ характера клинических, инструментальных, яохимических, биофизических данных и анализ их в зависимости от гепени тяжести, исхода ИИ, возраста больных, локализации пораже-ія мозговых структур позволил выделить наиболее информативные, ларкерные" диагностически-прогностические признаки.
Это дало нам возможность на раннем этапе заболевания предоп-эделить течение и исход заболевания и индивидуально скорригиро-ать лечебные мероприятия в течение острого периода заболевания.
Практическое значение работы
На основе клинических, инструментальных и биохимически-биефи-яческих критериев усовершенствована диагностически-прогностичег--їя система острого периода ИИ.
Выделена совокупность качественных и количественных показатели липидов, ЛП и КА, специфических для оценки риска развития тро-5отических осложнений у больных с ИИ. При этом увеличение уровня Z на 24-83%, ХСЛПНП - на 70-201%, КА - на 150-450% при одновре-энном уменьшении ХСЛПОШ - на 32-62% у больных с ИИ развивается эомботические осложнения.
Модифицирован цитохимический метод определения липидсодеряг,-;іх лейкоцитов, позволивший выявить повышенное процентное содержа-ле ЛЛ, величина которого была обратно пропорциональной степени яжести заболевания и отражала защитно-приспособительные реакции. Зеспечивагацие энергетические затраты организма, возможность вое-гановления метаболических процессов и степень естественной дезин-эксикации при ИИ.
Для определения состояния оксидантно-АОС, рекомендуется испо-ьзовать реакцию БХЛ сыворотки крови, отражавшус накопление проду-гов ПОЛ, показатели которой у больных с ИИ значительно превьшарт орму. 0 возможности дезинтоксикации и элиминации свободных ради-алов, перекисей, гидроперекисей, альдегидов и кетонов, обладающих ыраженным токсическим, мембраноповреждающнм действием, судить по
повышенному уровню глутатиона и сниженной активности пероксида:
Предложено использовать в качестве диагностически значі показателей нарушения ОВП организма при ИИ липидзависимые фер« ты: КФК и а-ГБДГ, содержание которых превышает норму.
В качестве нового, простого в исполнении, высокоинформатш го диагностически-прогностического биофизического метода обсл< вания больных с ИИ предложено определение процента ЭОЯ в пробе тивных клеток буккального эпителия, позволившего выявить сниж* энергетического состояния, увеличение биологического возр; больных по сравнению с паспортным (уменьшение процента ЭОЯ) также уточнение степени тяжести состояния больных с Ш.
Для выявления нарушений нейрогуморальной регуляции, адаї ционных механизмов, гормонального дисметаболизма, состояния хр< ческого стресса у больных с ИИ предложено определение биогеї моноаминов (НА и С), уровня flTF2 Рекомендуется судить о динамике и степени структу; метаболических нарушений, вызванных продуктами ПОЛ, по уровню ро- и микроэлементов в сыворотке крови, эритроцитах, ликворе и лосах у больных с ИИ, а также использовать их определение в д ностически-прогностических и экспертных целях при ИИ. Предложено использовать показатели имаунорегуляторного ин са (Тх/Тс), повышение которого свидетельствует о снижений суп сорных механизмов и нарушении клеточного звена иммунитета. В к стве эффективных критериев нарушения гуморального иммунитета р мендуется определять уровень ЦИК, лимфоцитотоксичность, содерж IgE, поскольку их показатели у больных с ИИ значительно превы норму. Целесообразно также определять размеры ЦИК, так как уЕ чение их средних и мелких размеров свидетельствует о поврежда тканевом эффекте. Для определения состояния неспецифических фг ров защиты целесообразно использовать показатели фагоцитарного мунитета, АСЛ и концентрацию комплемента. Предложенные метаболические маркеры основных повреждают компенсаторных механизмов при ИИ позволили дополнить арсенал дицконных мероприятий десенсибилизирующими, адаптогенными, меі ностабилизируодими и антирадикальными средствами, а также преї тами, способствующими нормализации всех видов обменов (тан; Н-метил-Б-аспартат, селфотел, декстрофан, липостабил, кальм< а-токоферол, "DMSO+вит. Е", аевит, эбсилен, дефероксамин, гип< 9 ил, пикамилон, биобуст, нуклеос, стресс-Мастер, тотелити, эпифор, тимоген, тималин, Т-активин, вилазен, спленин, биосед и др. ). На основании проведенных исследований написана монография Этиология и патогенетические механизмы модельного атерогенеза экспериментальные исследования)", в соазт. с Б. И. Григоровым, . М. Погореловым, В. Н. Зовским, В. И. Жуковым, В. В. Кулиш; созданы этодические рекомендации: "Клінічна характеристика, лікування та рофілактнка гіпертонічних кризів"(зі співавт. СМ. Ковалем, Б. 0. элосом, Ю. М. Васильєвим); 2 руководства: "Руководство по скорой эдицинской помощи" (в соавт. с Л.П. Хименко, Ю. В. Белоусовыч, Е. Зайцевым и др.) и "Неотложная скорая медицинская помощь. " Ру-эводство для врача (в соавт. с В. В. Никоновым, Е. И. Шапкиным, П. Меркуловой и др.)- 2-е изд., испр. и доп. - Харьков, 1997. -Э2с; получены 2 патента: "Спосіб оцінки стану хворих на ішемічний юульт головного мозку", "Спосіб оцінки риску розвитку тромботич-іх ускладнень при ішемічному інсульті головного мозку" н 8 рацио-їлизаторских предложений. Результаты исследований внедренны в работу нейрососудистого ;-; ^анимационного отделений больницы скорой помощи г. Харькова, кев-5логических отделений обласной клинической больницы, городских эльниц г. Харькова и отделения сосудистой патологии головного моз-1 Украинского научно-исследовательского института клинической и сспериментальной неврологии и психиатрии, в учебный процесс кафедр грвных болезней, скорой и неотложной помощи Харьковского институ-і усовершенствования врачей и Харьковского государственного меди-шского университета. Личный вклад в разработку научных результатов Самостоятельно проведено клинико-биохимическое и биофизичес->е исследования у больных с ИИ, а также принято участие в экспе-шентальных исследованиях на животных с модельным атеросклерозом, зуществлен полифакторный, клинико-параклинический анализ структу-го-метаболических нарушений организма у больных с ИИ. Создана ко-іептуальная модель формирования атерогенеза и патогенетических :ханизмов ИИ. При этом основной причиной развития патологических >стояний является эндотоксикоз, приводящий к развитию стойких метанных наруиений, дисметаболизму и изменение гомеостаза. Разра-)таиа система диагностики степени тяжести течения, прогноза забо-гвания, проведен анализ клинико-биохимических и биофизических подателей в зависимости от возраста больных, локализации поражения мозговых структур и обоснованы патогенетические лечебные меропри; тия. Апробация работы Результаты проведенных исследований доложены и обговорены і VII съезде невропатологов и психиатров УССР (Винница, 1984), і XVII Дунайском симпозиуме по неврологическим наукам (Москве 1984), IV съезде анестезиологов-реаниматологов (Днепропетровсі 1984), VIII съезде невропатологов, психиатров и наркологов УСС (Харьков, 1990), 2 национальном конгрессе анестезиологов Украш (Харьков, 1996), 1 Мировом Конгрессе по реабилитации в неврологу (Нью-Кастл, Англия, 1996), 2 Конгрессе Европейской Федерации нєе рологических наук (Рим, Италия, 1996), 1 Национальном Конгресс неврологов, психиатров и наркологов Украины (Харьков, 1997), і региональных, областных, городских научно-практических конференцу ях Харьковского общества врачей скорой помощи, Харьковского облас тного общества невропатологов и психиатров (1985-1997), региона{ ной научно-практической конференции, посвященной 100-летию со д? рождения В. М. Жаботинского (Харьков, 1996). Публикации Основные положения диссертации опубликованы в 64 печатных рг ботах в том числе в 1 монографии, 2 руководствах, 16 статьях профессиональных научных журналах, 2 патентах на изобретение, 2 работе в сборниках и 4 в материалах всемирных и европейских кої: грессов. Объем и структура диссертацииПохожие диссертации на Системное изучение атерогенеза и патогенетических механизмов ишемического инсульта головного мозга
