Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 12
1.1. Современные представления о метаболических аспектах патогенеза церебрального ишемического инсульта 12
1.2. Возможные направления патогенетической метаболической терапии острого периода церебрального ишемического инсульта 39
ГЛАВА 2. Материал и методы 48
2.1. Дизайн исследования и оценка клинического состояния 48
2.2. Биохимические исследования спинномозговой жидкости 51
2.3. Статистический анализ 54
ГЛАВА 3. Клиническая характеристика больных 55
ГЛАВА 4. Мониторинг клинического состояния в остром периоде полушарного ишемического инсульта и оценка динамики биохимических показателей оксидантного статуса в спинномозговой жидкости у больных контрольной группы 60
4.1. Клинические особенности течения острого периода полушарного ишемического инсульта у больных контрольной группы 60
4.2. Динамика биохимических показателей антиоксидантного статуса в спинномозговой жидкости у больных контрольной группы в остром периоде полушарного ишемического инсульта
ГЛАВА 5. Мониторинг клинического состояния в остром периоде полушарного ишемического инсульта и оценка динамики биохимических показателей оксидантного статуса в спинномозговой жидкости на фоне терапии семаксом и глицином 80
5.1. Исследование клинической эффективности семакса в остром периоде полушарного ишемического инсульта 80
5.2. Динамика биохимических показателей антиоксидантного статуса в спинномозговой жидкости больных ишемическим инсультом на фоне терапии семаксом 88
5.3. Исследование клинической эффективности глицина в остром периоде полушарного ишемического инсульта 98
5.4. Динамика биохимических показателей антиоксидантного статуса в спинномозговой жидкости больных ишемическим инсультом на фоне терапии глицином ]05
Заключение
Выводы 129
Практические рекомендации 130
Приложение 131
Список литературы
- Возможные направления патогенетической метаболической терапии острого периода церебрального ишемического инсульта
- Биохимические исследования спинномозговой жидкости
- Динамика биохимических показателей антиоксидантного статуса в спинномозговой жидкости у больных контрольной группы в остром периоде полушарного ишемического инсульта
- Исследование клинической эффективности глицина в остром периоде полушарного ишемического инсульта
Введение к работе
Актуальность темы
Проблема церебрального ишемического инсульта сохраняет чрезвычайную медицинскую и социальную важность в связи со значительной частотой его развития и тенденцией к «омоложению», высоким процентом инвалидизации и смертности (P. Wolf, A.W. Wojner, М. Fisher, Е.И. Гусев, 2008).
Современные патогенетические представления о механизмах ишемического повреждения головного мозга подтверждают необходимость проведения дифференцированной интенсивной терапии инсульта в первые часы его развития, на этапе развития каскадных патобиохимических реакций. При этом немаловажное значение придается разработке новых средств метаболической защиты мозга от цитотоксических факторов, индуцированных острой фокальной ишемией, которые способствуют восстановлению тканевого гомеостаза, предупреждению формирования необратимых структурных поражений вещества мозга и уменьшению степени очагового неврологического дефекта, особенно если лечение начато в пределах «терапевтического окна». Фундаментальные исследования ЦНС в норме и патологии показали, что среди направлений нейропротекции в первые часы и дни ишемического инсульта одним из наиболее приоритетных является использование аналогов естественных нейропептидов, способных оказать комплексное воздействие на различные звенья ишемического каскада, и препаратов, нормализующих баланс возбуждающих и тормозных нейротрансмитерных систем, влияющих на выраженность эксайтоксичности (Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, 2007). Особую актуальность приобретает разработка методов, позволяющих объективизировать тяжесть ишемии мозга, прогнозировать течение инсульта, оценивать эффективность применяемых нейропротекторов в зависимости от сроков начала лечения, локализации очага, патогенетического варианта и клинических особенностей инсульта.
\>\ '" )
Цель исследования
Изучение механизмов ишемического повреждения головного мозга в острейшем периоде ишемического инсульта и оценка влияния на них нейропротективной терапии семаксом и глицином.
Задачи исследования:
-
Исследовать содержание вторичных продуктов перекисного окисления липидов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой, супероксиддисмутазы (СОД), циклического гуанозинмонофосфата (cGMP) и N-ацетилнейраминовой кислоты (НАНК) в спинномозговой жидкости больных с ишемическим инсультом.
-
Сравнить особенности и динамику клинического состояния в остром периоде ишемического инсульта у больных с отсутствием и наличием нейропротективной терапии семаксом и глицином.
-
Изучить влияние нейропротективной терапии семаксом и глицином на баланс биохимических показателей оксидантного статуса в спинномозговой жидкости больных с ишемическим инсультом.
Научная новизна работы
Впервые в условиях нейрореанимационного отделения в острейшем периоде церебрального ишемического инсульта проведено комплексное биохимическое исследование основных звеньев глутамат-кальциевого каскада, выявлены общие закономерности и отличия динамики изменения биохимических показателей в зависимости от длительности заболевания, варианта течения и применения нейропротективной терапии.
Показано, что уже в первые часы ишемического инсульта значительно активизируются повреждающие процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ), активизируются адаптивные механизмы, реализующиеся через системусупероксиддисмутазы.
Продемонстрировано продолженное (до 3-х суток заболевания) увеличение содержание продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в
спинномозговой жидкости, сопоставимые с размерами инфаркта мозга, сформированного на 5-7-е сутки, что отражает значимость процессов оксидантного стресса в «доформировании» очага инфаркта (отсроченной смерти клеток).
Сформулированы ранние прогностические критерии течения ишемического инсульта, динамики восстановления нарушенных неврологических функций, основанные на динамическом определении биохимических маркеров в первые часы и дни заболевания.
Подтверждена клиническими и биохимическими исследованиями патогенетическая обоснованность включения в комплекс интенсивной терапии инсульта препаратов семакс и глицин, доказано их нейропротективное действие. Показано, что индивидуальный выбор схемы применения данных препаратов и их активность зависят от структуры биохимического паттерна в дебюте инсульта, сроков начала лечения и тяжести состояния пациента.
Установлено, что лечение семаксом и глицином позволяет уменьшить активность генерации оксида азота и связанного с ним cGMP, активизировать защитно-адаптивные свойства СОД и, как следствие, ограничить реактивность активных форм кислорода. Использование данных нейропротекторов повышает эффективность терапии в остром периоде ишемического инсульта, снижает показатели ранней летальности, ускоряет регресс общемозговых, менингеальных и очаговых неврологических проявлений заболевания, улучшает течение острого периода инсульта и снижает показатели инвалидизации.
Практическая значимость работы
Предложены биохимические критерии обьективизации тяжести состояния больных в первые часы и дни острого полушарного ишемического, инсульта, прогнозирования течения заболевания и восстановления нарушенных неврологических функций. Предложен комплекс биохимического мониторирования для оценки эффективности проводимой терапии и уточнения механизмов влияния нейропротективных препаратов при острой ишемии
головного мозга. Обоснована возможность индивидуализировать длительность курса и дозы нейропротективных препаратов глицина и семакса.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Клинико-биохимическое мониторирование, проведенное в остром периоде ишемического инсульта, свидетельствует о наличии с первых часов развития заболевания активации процессов глутамат-кальциевого каскада в виде нарастания генерации оксида азота и cGMP, усиления процессов перекисного окисления. Повреждающее действие каскада сопровождается компенсаторным усилением адаптационных механизмов - антиоксидантной системы СОД.
-
Клиническое и биохимическое мониторирование в остром периоде ишемического инсульта позволяет объективизировать тяжесть состояния больного и выраженность неврологического дефекта, прогнозировать течение заболевания и степень восстановления нарушенных функций, индивидуализировать выбор нейропротективной терапии, оптимальных доз препаратов.
3. Патогенетически обоснованная нейропротективная терапия, проводимая
в первые часы и дни ишемического инсульта с помощью семакса и глицина,
позволяет достоверно ускорить регресс общемозговых и очаговых
неврологических нарушений, уменьшить летальность и значимо снизить
показатели ранней инвалидизации больных.
4. Эффективность терапии глицином и семаксом в остром периоде
ишемического инсульта наиболее выражена при назначении этих препаратов в
пределах «терапевтического окна» и зависит от вариантов течения
ишемического инсульта.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты диссертационной работы используются в клиниках нервных болезней ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России,
в нейрореанимационном и неврологическом отделениях городских клинических больниц №20 и № 31 г. Москвы.
Материалы диссертации используются в лекциях и практических занятиях, проводимых на кафедре фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии, на факультете повышения квалификации профессорско-преподавательского состава медицинских ВУЗов и факультете усовершенствования врачей.
Апробация работы
Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований Российского Государственного Медицинского Университета, материалы диссертации были доложены и рекомендованы к защите на совместной научной конференции кафедры фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России и НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России. Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедры фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России и НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России.
Публикации и доклады
По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 6 статей и 2 тезиса. Основные положения работы доложены на совместных конференциях кафедры фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии, НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта и ГКБ №31 г. Москвы.
Объем и структура диссертации
Возможные направления патогенетической метаболической терапии острого периода церебрального ишемического инсульта
Внезапное уменьшение объема мозгового кровотока влечет за собой значительное ограничение поступления в ткань мозга основных энергетических субстратов - кислорода и глюкозы [80]. Показано, что метаболизм кислорода в наибольшей мере страдает в центральной зоне ишемии, в меньшей - в демаркационной зоне. Однако и в областях, удаленных от очага ишемии, выявляются вторичные изменения мозгового кровотока и энергетического метаболизма мозга, что большинством исследователей объясняется как результат распространения транснейронального торможения активности (волн деполяризации) нейронов (диашиз). К.A. Hossmann и соавт. (1994) объясняют спонтанное восстановление функции после инсульта исчезновением дисфункционального статуса, порожденного «диашизом». Изучение ультраструктуры головного мозга человека при ишемическом инсульте [30] позволило констатировать факт ретроградной и транссинаптической дегенерации нейронов, как одного из основных механизмов изменений ткани мозга вокруг зоны некроза и на отдалении от очага в виде комплекса гипоксических реакций (изменения тинкториальных свойств цитоплазмы нейронов, разрушение митохондрий), а также тяжелых метаболических нарушений (изменения ДНК и РНК ядра и цитоплазмы нейронов, редукция эндоплазматической сети). Другими исследовательскими работами выявлены в областях, удаленных от очага ишемии, вторичные изменения мозгового кровотока и энергетического метаболизма мозга с последующей транскаллозальной дегенерацией волокон в зоне, зеркальной очагу. За последнее десятилетие на животных моделях фокальной ишемии и у больных инсультом многие исследователи подтвердили существование периинфарктного распространения волн деполяризации, то есть концепцию диашиза, которая была отчасти изменена, расширена и переименована в «отдаленную функциональную депрессию».
Снижение мозгового кровотока и уровня энергетического метаболизма являются сильными стрессовыми факторами, приводящими к изменению нейрогормонального баланса, первоначально являющимся фактором метаболических компенсаторно-приспособительных реакций, во многом определяющих особенности течения заболевания [30,72]. Биохимическое исследование артериальной и венозной крови, притекающей и оттекающей от головного мозга, показало, что первые часы ишемического инсульта сопровождаются стрессорной гипергликемией, активацией симпатоадреналовой, калликреин-кининовой систем, повышением функциональной активности гипофизарно-надпочечниковой системы [125]. Однако лишь при сохранности нейрогуморальных механизмов адаптации (которая имеет место у 34,6% больных с инсультом [72]) обеспечивается необходимый уровень метаболических процессов, оптимальный для данного периода болезни. У большинства больных (65,4%) стрессовая реакция, являясь первично адаптационной, сама становится основой патологического процесса, и стресс переходит в дистресс. Выраженная гиперкатехоламинемия усугубляет имеющуюся гипергликемию, а также оказывает непосредственный цитотоксический эффект [30]. Высокий уровень кортизола в оттекающей от мозга крови является еще одним фактором, усугубляющим нарушения клеточной проницаемости и способствующим механизмам отека мозга. Полученные данные о состоянии калликреин-кининовой системы позволяют говорить о многообразных механизмах вовлечения этой системы в генез заболевания. Гиперкининемия, по-видимому, также является благоприятным фактором на ранних стадиях развития инфаркта мозга, а позднее выступает в качестве фактора патогенеза [51]. Таким образом, сопутствующее развитию ишемического инсульта длительное стрессорное состояние с гиперактивацией гормональной и гуморальной систем адаптации сопровождается резким повышением уровня биологически активных веществ в крови, в результате чего возникают нарушения внутрисистемных связей и регуляции различных звеньев метаболизма по принципу обратной связи. Исходно компенсаторный процесс становится «болезнью адаптации». После ингибирования локальной ишемией энергетической продукции немедленным осложнением является осложнение ион-накачивающих АТФ-аз с последующим разрушением трансмембранных ионных градиентов [103]. Это вызывает деполяризацию мембраны, ведущую к вхождению Са++ через активацию вольтаж-зависимыхСа++ каналов. Накопление внутриклеточного кальция в пресинаптических нейронах вызывает неспецифическое, нефизиологическое высвобождение возбуждающих нейротрансмиттеров, таких как глутамат и аспартат, из пресинаптических терминалей. В постсинаптических нейронах, в дополнение к открытию вольтаж зависимых Са++ каналов, возбуждающие нейротрансмиттеры активируют рецептор-управляемыеСа++ каналы (]Ч[-метил-В-аспартат(Н]\/ПЭА)-подтип рецепторов). Это снова способствует заметному возрастанию концентрации цитоплазматического Са++. Процесс внутриклеточного накопления Са++ вследствие дефицита макроэргических соединений является одним из ключевых моментов смерти нейронов при локальной ишемии. Подъем цитоплазматических Са++ - ионов стимулирует неспецифическую активацию фосфолипазы А2 и других фосфолипаз, которые последовательно усиливают разрушение мембранных структур фосфолипидов, высвобождение СЖК, например, высвобождение пальмитиновой и докозогексаеновой кислот начинается через 2-3 минуты после начала ишемии, а 30-минутная ишемия дает значимое накопление свободной арахидоновой кислоты, что приводит к функциональной недостаточности нейронов. Деструкция нейрональных мембран при активации клеточных энзимов сопровождается интенсификацией процессов свободно-радикального окисления, перекисного окисления липидов. Выход большого количества жирных кислот активирует цикл арахидоновой кислоты, что вызывает накопление вторичных ее продуктов: простагландинов, тромбоксана и лейкотриенов, а также дисбаланс системы простагландинов в виде преобладания вазоконстрикторов и проагрегантов, прежде всего тромбоксана А2 [5,43].
Биохимические исследования спинномозговой жидкости
Экспериментальные исследования показали полное отсутствие у изучаемого пептида гормональных свойств [25], наличие широкого спектра адаптогенных свойств, улучшение некоторых показателей когнитивных функций мозга[65], существенную оптимизацию ЭЭГ: стабилизация и увеличение спектральной мощности альфа-активности с одновременным снижением выраженности дельта-ритмов [53,60]. В условиях дефицита кислородного обеспечения нервной ткани, в частности при ишемической гипоксии, было обнаружено, что интраназальное введение 200 мкг пептида за 40-60 мин до процедуры гипервентиляции приводит к значительному купированию неблагоприятных ЭЭГ-эффектов [13]. Противоишемическое действие семакса было подтверждено серией таких экспериментов как устойчивость к гипобарической и циркупяторной гипоксии [13,60].
Известно, что одним из путей влияния нейрометаболических стимуляторов, обозначаемых в современной литературе как ноотропы, на когнитивные процессы является их положительное действие на кислородное обеспечение нервной ткани. В этой связи представляло интерес исследование центральных эффектов семакса у человека на фоне явлений транзиторной ишемической церебральной гипоксии. Одной из наиболее практичных моделей транзиторной ишемической гипоксии мозга в исследованиях на человеке является регламентированная гипервентиляция. Гипоксические эффекты гипервентиляции на уровне ЭЭГ хорошо изучены и проявляются в увеличении медленных колебаний и в снижении амплитуды ЭЭГ в диапазоне альфа-активности. Поэтому в распоряжении исследователей имеются четкие ЭЭГ-оценки наличия и выраженности постгипервентиляционной церебральной ишемии. В настоящем исследовании приняло участие 9 практически здоровых добровольцев в возрасте от 20 до 40 лет. В результате анализа ЭЭГ записей до и после гипервентиляции на фоне семакса или плацебо было обнаружено статистически значимое действие семакса. заключающееся в значительном купировании постгипервентиляционных ЭЭГ эффектов. В клинической практике известно, что характерные для постгипервентиляционного периода изменения в ЭЭГ обнаруживаются и в картине острых церебральных ишемий различной этиологии. При исследовании эффективности препарата у здоровых лиц операторских профессий (операторы ЭВМ, оперативный персонал электростанций, диспетчеры аэродромов) в наиболее напряженные периоды работы и при монотонной деятельности показано, что семакс повышает резистентность организма к экстремальным воздействиям, сохраняет на более высоком уровне память, умственную работоспособность и показатели внимания (концентрация, устойчивость, переключаемость) [8, 65]. Были выявлены серьезные преимущества препарата перед современными зарубежными и отечественными аналогами: полное отсутствие токсических и побочных влияний, в 24 раза и более увеличение продолжительности действия при однократном введении, удобный путь введения (интраназальный), эффективность малых доз (в 6000 раз меньше, чем у пирацетама), быстрое и однонаправленное действие [62].
В качестве лекарственного препарата "СЕМАКС" разработан под руководством академика И.П. Ашмарина учеными ИМГ РАН и МГУ им. Ломоносова. "СЕМАКС" - первый отечественный ноотропный препарат неистощающего типа из группы новых эндогенных регуляторов функций ЦНС -нейропептидов. Лекарственная форма - капли в нос (0,1 % раствор, бесцветная прозрачная жидкость со специфическим запахом, консервирующее вещество -нипагин). Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер, в крови быстро разрушается пептидазами крови и выводится через почки. Период полураспада семакса в организме - несколько минут, а терапевтическое действие сохраняется при однократном введении от 20 до 24 часов. Побочные эффекты выявлены не были [25]. Препарат противопоказан при острых психопатических состояниях, не рекомендуется при беременности, лактации, тяжелых эндокринологических заболеваниях. Экспериментальные данные говорят о том, что препарат оказывает выраженное ангиопротекторное. антигипоксическое и нейротрофическое действие, значимо уменьшая вероятность геморрагических осложнений и выраженность неврологического дефицита в моделях ишемического инсульта и клинической смерти с последующими реанимационными мероприятиями, увеличивая выживаемость животных при гипобарической гипоксии, улучшая обмен трофотропной информацией путем усиления электрической проводимости между нейронами в прямом и обратном направлении и стимуляции нейротрансмиссии [25J.В связи с этими фактами нам представляется перспективным применить семакс и глицин для лечения острого периода ишемического полушарного инсульта в условиях нейрореанимационного отделения с клинической оценкой эффективности препарата и нейробиохимическим мониторингом. Для клинического исследования в течение первых 5 дней острого ишемического полушарного инсульта будут использованы дозы семакса в количестве примерно (60 мкг/кг в сутки, рекомендуемые изготовителем - ИМГ РАН), и глицина 0,5 г 2 раза в сутки.
Описанные выше многочисленные экспериментальные и клинические исследования различных биохимических и иммунологических паттернов в спинномозговой жидкости доказывают перспективность их использования для оценки индивидуальных расстройств метаболизма у больных на ранней стадии острого ишемического инсульта и прогноза объема очага ишемического поражения головного мозга. Это означает широкие возможности обеспечения больных индивидуальной адекватной метаболической терапией на ранних этапах заболевания с последующей сравнительной оценкой ее эффективности в условиях биохимического мониторинга.
Таким образом, в данной работе сравнительное изучение динамики биохимических изменений у больных в остром периоде полушарного ишемического инсульта на фоне применения цитопротективного препарата семакс и глицин позволит определить наиболее перспективный временной период его применения, а также провести ретроспективный анализ прогностической значимости полученных показателей для течения и исхода заболевания.
Динамика биохимических показателей антиоксидантного статуса в спинномозговой жидкости у больных контрольной группы в остром периоде полушарного ишемического инсульта
Таким образом, анализ клинической картины острого периода ишемического инсульта, проводимый с использованием формализованной истории болезни нейрореанимационного больного с балльной оценкой степени неврологических расстройств, а также с использованием клинических шкал балльной оценки - Скандинавской и Оргогозо, позволил количественно оценить выраженность общемозговой, оболочечной и очаговой симптоматики в разные сроки острого периода инсульта и проанализировать степень восстановления нарушенных функций, а также сопоставить клиническую динамику в группах больных - в зависимости от тяжести состояния, локализации очага ишемического поражения.
Установлено, что у больных, получавших унифицированную базисную терапию, исход заболевания определялся как исходной тяжестью состояния больного, так и сроками поступления в нейрореанимационное отделение.
Наблюдается прямая зависимость между исходной тяжестью состояния и динамикой восстановления нарушенных функций. Так, в группе больных средней тяжести, имевших более 40, 60 и 40 баллов по шкалам Оригинальной, Оргогозо и Скандинавской наблюдалось наиболее полное восстановление нарушенных неврологических функций. Наиболее неблагоприятный исход заболевания наблюдался в группе больных с суммарным клиническим баллом менее 30, 25, 20, по шкалам Оригинальной, Оргогозо и Скандинавской, соответственно.
Была выявлена прямая зависимость между динамикой регресса общемозговых и очаговых симптомов в первые дни инсульта (до 5 суток) и темпами последующего восстановления на протяжении острого периода заболевания. В группе больных с наибольшим приростом суммарного клинического балла от исходного уровня к 5-м суткам наблюдалось наиболее полное восстановление нарушенных функций и к 21-му дню заболевания.
В то же время установлено, что исходная тяжесть состояния больного и локализация очага поражения являются не единственными факторами, влияющими на прогноз и последующее восстановление нарушенных функций. Даже в достаточно однородной группе больных (одинаковый суммарный балл), соматически стабилизированных отмечались различные темпы восстановления нарушенных функций, которые могут объясняться индивидуальными особенностями, не учитывавшимися при анализе. Вместе с тем, удалось объективизировать факт лучшего прогноза для восстановления неврологического дефицита у больных, поступивших в более ранние сроки от начала заболевания. Показан достоверный опережающий прирост суммарного клинического балла (по шкалам Оригинальной и Оргогозо) вплоть до конца острого периода инсульта у пациентов, госпитализированных в нейрореанимационное отделение в первые 2-5 часов заболевания, по сравнению с таковым у больных, поступивших позднее 6 часов от момента развития симптомов инсульта.
Перечисленные особенности отражают сложность и многогранность изменений функционального состояния головного мозга в остром периоде ишемического инсульта, обусловленную как общими закономерностями течения острой церебральной ишемии, так и индивидуальными отличиями уровня метаболизма головного мозга, вариабельностью реакции разных нейрональных групп (гетерогенных по метаболизму) на локальное ограничение мозгового кровотока, избирательной уязвимостью отдельных из них. Это позволяет предположить, что в основе патогенеза ишемического инсульта лежат не только циркуляторная, но и цитотоксическая (биоэнергетическая) гипоксия, приводящая к активации патологического пути утилизации кислорода в виде образования его активных форм.
В связи с этим, особый интерес представляет изучение в динамике активности ферментов антиоксидантной системы, вторичных продуктов перекисного окисления липидов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой для возможного выявления клинико-биохимических закономерностей течения острого периода полушарного инсульта.
Мониторинг содержания вторичных продуктов перекисного окисления липидов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой (ТБКРП), циклического гуанозинмонофосфата (cGMP), N-ацетилнейраминовой кислоты (НАНК) и антиоксидантного фермента супероксиддисмутазы (СОД) в спинномозговой жидкости больных контрольной группы проводилось в первые часы заболевания (до начала лечения), затем повторно на 3-е сутки, Выявлена вариабельность абсолютных значений и динамики изменения изучаемых продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в зависимости от тяжести состояния больных, времени поступления в стационар от начала заболевания и варианта его течения. Поскольку первая проба спинномозговой жидкости проводилась у всех пациентов до введения лекарственных препаратов, то особенности биохимического паттерна в дебюте острой церебральной ишемии изучались не только в контрольной группе, но и у части больных, получавших в дальнейшем нейропротективную терапию (суммарно - 100 больных). При этом для оценки динамики биохимических процессов на фоне проводимой унифицированной базисной терапии использовались данные контрольной группы. Для устранения неоднородности биохимических показателей, полученных в первой пробе и различий суммарных клинических баллов при поступлении, с целью изучения соответствия между динамикой клинического течения инсульта (суммарный клинический балл по трем шкалам на 5-е и 21-е сутки) для сравнения между собой взяты лишь относительные величины указанных параметров, вычисленные по формулам: Zl=(nl-n) : п х 100%; Z2=(n2-n) : пх 100%, где nl-n-абсалютный прирост параметра к 5-м суткам, п2-п - абсолютный прирост параметра к 21-м суткам, п - величина параметра в 1-е сутки инсульта, a Z1 и Z2 - процент относительного прироста параметра к 5-м и 21-м суткам, соответственно.
Для получения нормативных показателей исследована спинномозговая жидкость 20 испытуемых, у которых были взяты образцы ликвора во время спинномозговой анестезии по поводу плановых хирургических вмешательств. Обнаружены следующие уровни указанных выше ингредиентов: ТБКРП-2,01±0,17 нмоль/мл, cGMP- 15,47±8,81, НАНК- 45,9±3,9 мг/л, СОД - 1,3±0,4мг/л, что и было принято за референтные пределы.
У всех больных отмечено достоверное повышение содержания ТБКРП в спинномозговой жидкости в первые 3-6 часов от появления первых симптомов заболевания (р 0,01). Не отмечено значимых различий уровня ТБКРП в первые 24 часа заболевания в зависимости от исходной тяжести состояния (рисунок 1). При этом установлено значительное нарастание содержания ТБКРП в спинномозговой жидкости у всех больных на 3-е сутки заболевания (р 0,05). Подобная реакция, по-видимому, отражает процессы высвобождения продуктов перекисного окисления липидов из вещества мозга и последующее их поступление в спинномозговую жидкость, что свидетельствует об активном участии свободных радикалов в механизмах ишемического повреждения ткани мозга.
Исследование клинической эффективности глицина в остром периоде полушарного ишемического инсульта
Семакс - первый отечественный ноотропный препарат, не истощающего типа из группы новых эндогенных регуляторов функций ЦНС - нейропептидов, обладающий широким спектром адаптогенных свойств. Даже в малых дозах влияет на процессы восприятия, улучшает консолидацию памятного следа и формирование энграммы, повышает устойчивость к различным вредным воздействиям церебральной ишемии, гипоксии, стрессу, способствует восстановлению мнестических функций после наркоза. В условиях психоэмоционального напряжения облегчает концентрацию внимания, улучшает операторскую деятельность, способствует сохранению и ускоряет восстановление умственной работоспособности [2]. Семакс представляет собой синтетический аналог фрагмента АКТГ 4-10 с аминокислотной последовательностью Met-Glu-His-Phe-Pro-Cly-Pro. При интраназальном введении семакс через 4 минуты проникает через гематоэнцефалический барьер; период его полураспада в организме - несколько минут, а терапевтическое действие сохраняется при однократном введении от 20 до 24 часов.
Семакс назначался с первых часов развития заболевания 50 больным с полушарным ишемическим инсультом. Препарат вводился эндоназально в 4 каплях физиологического раствора (по 2 капли в каждый носовой ход) в суточной дозе 18 мг (в среднем 260 мкг/кг), которая разделялась на 2 введения через каждые 12 часов. Больные получали препарат в течение первых пяти дней заболевания.
Учитывая то, что больные всех трех исследуемых групп были сопоставимы по полу, возрасту, факторам риска, исходной тяжести заболевания, срокам госпитализации, это позволило провести сравнительное изучение динамики клинических и биохимических показателей в течение острого периода инсульта (таблицы 8,9,10).
При клинической оценке состояния больных на фоне терапии семаксом отмечено, что первое введение семакса в 71,4% случаев приводило к общей (двигательной и эмоциональной) активации больных, лучшему включению в контакт с врачом, у больных с правополушарной локализацией инсульта после 2-3 кратного введения семакса отмечалось усиление мотивации к выздоровлению, уменьшение выраженности нарушений ориентировки в пространстве. При дальнейшем анализе динамики клинического состояния больных выявлено, что в данной группе число случаев регрессирующего течения заболевания было значимо выше, чем в контрольной (таблица 4), которые в группе средней тяжести составили 86,5%, в группе тяжелых больных - 84,6% (аналогичные показатели в контрольной группе составили 53,6% и 59,1% соответственно).
При сопоставлении данных прироста суммарного клинического балла группы больных, получавшей семакс, и контрольной группы выявлено, что при ранней госпитализации и соответственно раннем начале терапии (в первые 2-5 часов) отмечен больший прирост суммарного клинического балла в обеих группах по сравнению с пациентами, госпитализированными в сроки 6-12 часов (таблица 7). При этом, в группе больных, получавших семакс, независимо от сроков госпитализации отмечаются достоверно более высокие значения суммарного клинического балла, как на 5-е, так и на 21-е сутки (таблица 11, 12,13).
В контрольной группе достоверного прироста суммарного клинического балла по оригинальной шкале к 5 и 21 суткам наблюдения не выявлено (таблица 11), но отмечается тенденция к более высокому приросту: к 5 суткам в группе больных, госпитализированных в пределах ТО на 44,0% (р=0,301), соответственно по подгруппам на 6,36% (р=0,081) и 3,74% (р=0,371); к 21 суткам в группе больных, госпитализированных в пределах ТО на 26,2% (р=0,341), соответственно по подгруппам на 10,2% (р=0,063) и 7,93% (р=0,103).
В группе пациентов с приёмом семакса прирост суммарного клинического балла к 5 суткам наблюдения в подгруппе больных, госпитализированных в пределах ТО, достоверно составил 10,3% (р 0,001) и достоверно превышал на 20,9% (р=0,028) значения у больных, госпитализированных позднее 6 часов, имевших недостоверный прирост 7,94% (р=0,338). На 21 сутки наблюдался достоверный прирост клинического балла в обеих подгруппах, соответственно 17,8% (р 0,001) и 13,4%) (р 0,001), но также сохранились и достоверные отличия между подгруппами в сторону более высоких значений прироста в подгруппе больных, госпитализированных в пределах ТО, на 24,7% (р=0,013). Сравнение прироста суммарного клинического балла по оригинальной шкале в группе больных с приёмом семакса с таковым в контрольной группе . показал, что он был достоверно выше в 1,72 раза (р=0,034) к 5 суткам наблюдения и в 1,93 раза (р=0,001) к 21 суткам наблюдения по подгруппам пациентов, госпитализированных в пределах терапевтического окна. По подгруппам пациентов, госпитализированных позже 6 часов с момента возникновения заболевания, выявлены более выраженные различия, соответственно, в 2,5 раза (р=0,001) к 5 суткам ив 1,97 (р=0,009) к 21 суткам наблюдения.
При сравнительном анализе исходов заболевания у пациентов с ранним началом терапии контрольной группы и группы больных, получавших семакс, также выявлены значимые различия. Так, больные, получавшие только базисную терапию (20 случаев, 54%), имели к концу острого периода инсульта суммарный клинический балл, соответствующий умеренной инвалидизации (43,6±1,03; 68,1 ±2,4; 42,5±2,03 по шкалам оригинальной Скандинавской и Оргогозо соответственно), а пациенты, получавшие на фоне базисной терапии нейропротектор семакс (17 случаев, 46%), имели к 21-м суткам суммарный клинический балл, соответствующий хорошему восстановлению (45,6±0,55; 85±2,5; 51,8±1,27). Подобная закономерность прослеживается и при сравнительном анализе исходов заболевания у больных контрольной группы и группы, получавшей семакс, начавших лечение позднее 6 часов от момента развития заболевания.
Опережающая, по сравнению с контрольной группой, положительная клиническая динамика к 5-м и 21-м суткам инсульта наблюдалось у больных средней тяжести с поражением как левого, так и правого полушария (межполушарные различия не были достоверны, р 0,05). Количественная оценка динамики очаговых симптомов подтвердила наличие достоверного ускорения регресса двигательных и речевых расстройств (по шкалам оригинальной и Скандинавской). Статистическое сопоставление показателей клинической динамики в группе тяжелых больных, получавших семакс, и в контрольной группе продемонстрировало достоверное опережение темпов клинического восстановления у больных с семаксом как с право, так и с левополушарной локализацией очага, к 5-м суткам по шкалам: оригинальной (р 0,05-0,01), Оргогозо (р 0,001-0,001), Скандинавской (р 0,05-0,001), и к 21 суткам: оригинальной (р 0,05-0,01), Оргогозо (р 0,05-0,001), Скандинавской (р 0,05-0,01). Анализ влияния семакса на очаговую симптоматику показал, что препарат способствует восстановлению двигательных и высших корковых функций (р 0,01-0,001), особенно при левополушарных инсультах. Среди тяжелых больных, пролеченных семаксом, к концу острого периода инсульта у 21 из 25 среднетяжелых больных (12 с левополушарным и 9 с правополушарным инсультом) наблюдалось хорошее восстановление нарушенных функций (таблица 14).
