Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Оценка биологического действия медицинских изделий 9
Глава 2. Основные источники потенциального риска при применении имплантатов 14
1. Природа материалов 15
Имплантаты из биополимеров и биотканей 17
Имплантаты из материалов не биологической природы 20
Гибридные имплантаты 22
Биоискусственные органы и ткани 24
2. Локализация имплантата в организме 29
3. Технология изготовления и конструкция имплантата 35
Глава 3. Программы и методы испытаний имплантатов 38
1. Основные методы и виды испытаний 41
2. Дополнительные виды и методы испытаний 47
Глава 4. Имплантаты из гидрогелевых материалов 57
1. Внутриорбитальные эндопротезы из акрилатных гидрогелей 58
2. Акри латные дренажи для лечения тяжелых форм глаукомы 71
Глава 5. Интраокулярные линзы из материалов различной природы 79
1. Исследование адсорбции белка на поверхности интраокулярных линз 79
2. Исследование структуры ИОЛ из ПММА и ПДМС 89
Глава 6. Имплантаты из биополимерных материалов 104
1. Биосовместимость и гемосовместимость полиоксибутирата и его сополимеров 105
2. Коллагенсодержащий матрикс СфероГЕЛЬ 125
Глава 7. Склероукрепляющий материал 142
Заключение 155
Выводы 156
Список литературы 159
- Имплантаты из материалов не биологической природы
- Дополнительные виды и методы испытаний
- Акри латные дренажи для лечения тяжелых форм глаукомы
- Биосовместимость и гемосовместимость полиоксибутирата и его сополимеров
Введение к работе
Актуальность проблемы.
% Применение любого изделия медицинского назначения, особенно
предназначенного для имплантации, невозможно без доклинической оценки его биологического действия. В существующих стандартах дано следующее определения имплантатам - «...медицинские изделия, вводимые внутрь организма, которые классифицируются по времени пребывания в организме, по материалу, по степени контакта, по характеру контакта» [30].
По высокой степени потенциального риска имплантаты относят к высшему 3 классу [36]. Основное требование к ним - их биосовместимость. С 1994 года под этим термином было предложено понимать способность материала, изделия или устройства выполнять свои функции и не вызывать отрицательных реакций в организме «хозяина» [15]. Другими словами, применение имплантатов должно быть безопасным.
Биологическая безопасность имплантатов зависит от целого ряда факторов (назначение имплантата, технология изготовления, место локализации, продолжительность функционирования и др.).
До 90-х годов каждая страна имела свою систему оценки безопасности медицинских изделий, закрепленную национальными документами таких организаций, как ASTM (США), BSA (Великобритания), DIN (Германия) и др. Например, в США шли по пути отработки стандартов на отдельные виды испытаний, оставляя право выбора тестов испытателям [139,145].
В России, наряду с Государственными стандартами (ГОСТ), существовали отраслевые стандарты (ОСТ). Испытательные лаборатории разрабатывали методические рекомендации по исследованию новых медицинских изделий. Наиболее значимыми были: «Сборник руководящих методических материалов по токсиколого-гигиеническим исследованиям полимерных материалов и изделий на их основе медицинского назначения» (Лаппо В.Г., Ланина С.Я., Носкова Т.Н. и др., 1987) [99]; «Сборник
5 методических рекомендаций по оценке биосовместимых свойств
искусственных материалов, контактирующих с кровью» (Доброва Н.Б.,
Носкова Т.И., Новикова СП., Севастьянов В.И., 1991) [100]; «Токсико-
гигиеническая оценка полимерных материалов для интраокулярных линз и
других трансплантатов, применяемых в условиях повышенной
биосовместимости» (Чаброва Л.С., Федоров С.Н. и др. 1988) [117].
Образование Всемирной Торговой Организации, созданной для стандартизации и приведения к единообразию требований к товару и услугам, потребовало гармонизации соответствующей нормативной документации. С 1992 г. в большинстве стран Европы и в США оценка биологической безопасности медицинских изделий проводится в соответствии с международными стандартами серии ISO 10993 «Biological Evaluation of Medical Devices», в которых подходы к составлению программ исследований максимально унифицированы. В России национальный стандарт ГОСТ Р ИСО 10993-99 «Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий», гармонизированный в соответствии с международным стандартом ISO 10993, был введен с 1999 г. В отличие от документов ГОСТ и ОСТ, стандарт ГОСТ Р ИСО 10993-99 носит рекомендательный характер в отношении выбора методов испытаний и до недавнего времени предусматривал только биологическую оценку изделий.
Таким образом, перед российскими испытательными
токсикологическими лабораториями встала задача практической реализации стандарта ГОСТ Р ИСО 10993-99, заключающаяся, с учетом накопленного опыта работы в области испытаний медицинских изделий, в выборе методического подхода и методов исследования.
Заметим, что использование видов испытаний, только регламентированных данным стандартом, приводило, в ряде случаев, либо к неоправданному увеличению объема испытаний, либо ложному выводу о
биосовместимости имплантата. Такое положение диктует, в одних случаях, -целесообразность сокращения объема испытаний, а в других, -необходимость привлечения дополнительных видов как физико-химических, так и биологических испытаний.
В связи с этим нахождение путей реализации основных принципов стандарта ГОСТ Р ИСО 10993-99 и внедрение их в практику работы российских испытательных лабораторий является весьма актуальной и практически важной задачей.
Для решения поставленной проблемы был предложен дифференцированный подход к доклинической оценке имплантатов. Суть которого заключается в том, что программу испытаний конкретного изделия составляют с учетом наиболее вероятных факторов риска, обусловливающих возможные отрицательные эффекты при функционировании изделия, и предыстории изделия (наличие клинического опыта применения изделия или материалов, входящих в его состав, частота осложнений, отдаленные результаты имплантации и др.).
Целью исследования является разработка методологии
дифференцированного подхода к доклинической оценке имплантатов, - — соответствующей основным принципам стандарта ГОСТ Р ИСО 10993-99 «Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий».
Исходя из поставленной цели, основные задачи работы сводились к следующему:
сформулировать основные положения дифференцированного подхода к доклиническим испытаниям имплантатов и общую схему его реализации;
разработать программы исследований имплантатов с учетом их предыстории и основных факторов риска, влияющих на биологическую безопасность изделия;
- на конкретных примерах испытаний имплантатов различного назначения
экспериментально обосновать правомерность применения
дифференцированного подхода к биологической безопасности изделий;
показать необходимость привлечения для повышения надежности доклинической оценки имплантатов дополнительных видов испытаний, не регламентированных стандартом ГОСТ Р ИСО 10993-99;
обосновать возможность сокращения отдельных видов испытаний для медицинских изделий или входящих в их состав материалов, используемых ранее в клинической практике.
Научная новизна. Впервые разработана и экспериментально обоснована методология дифференцированного подхода к доклинической оценке имплантатов, учитывающая основные принципы национального стандарта ГОСТ РИСО 10993-99.
Показано, что введение в программу видов испытаний, учитывающих природу материала, места локализации имплантата, его конструкцию и технологию изготовления, но не регламентированных стандартом ГОСТ Р ИСО 10993-99 видов испытаний, позволяет не только повысить достоверность исследования, но и выяснить причины возможных отрицательных результатов биологических испытаний.
Доказана применимость однотипных программ доклинических испытаний для имплантатов различного назначения со сходным набором наиболее вероятных факторов риска, обусловливающих возможные отрицательные эффекты при функционировании изделия.
Разработаны и экспериментально обоснованы программы испытаний биодеградируемых материалов для биоискусственных органов и трансплантации клеток, полимерных интраокулярных линз, орбитальных имплантатов и антиглаукомных дренажей.
8 Практическая значимость. В качестве практического пути реализации
основных принципов национального стандарта ГОСТ Р ИСО 10993-99 «Изделия
медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий»
предложен дифференцированный подход к доклинической оценке имплантатов.
Разработанная методология внедрена в практику испытательной лаборатории биологической безопасности медицинских изделий Центра по исследованию биоматериалов НИИ трансплантологии и искусственных органов Минздрава РФ. Внедрение дифференцированного подхода к доклиническим испытаниям имплантатов в практику национальных испытательных лабораторий, аккредитованных при Минздраве РФ и Госстандарте России, позволит значительно сократить время и затраты на анализ медико-биологических свойств изделий с одновременным повышением надежности получаемых результатов.
Проведенные доклинические испытания имплантатов дали возможность рекомендовать производителям офтальмологических изделий внести коррективы в технологию производства и контроль качества выпускаемой продукции.
Объем и структура работы.
Диссертация изложена на 220 листах машинописного текста. Состоит из введения, семи глав, заключения, выводов, 5 приложений, актов внедрения результатов работы. Работа иллюстрирована 30 рисунками, содержит 50 таблиц. Список цитируемой литературы включает 224 источников из них 137 отечественных и 87 зарубежных.
Имплантаты из материалов не биологической природы
На сегодняшний день имплантатов, которые целиком сделаны из биологических материалов не много, хотя применение биотканей и биополимеров (например, коллагена) в хирургии насчитывает уже не один десяток лет. Как и все остальные имплантаты, они классифицируются по времени контакта: кратковременные и длительной имплантации; а также по стойкости к биодеградации: резорбирующиеся или не резорбирующиеся, таблица 6.
Одной из областей применения биологических имплантатов является разработанная в России склероуклепляющая операция для стабилизации развития прогрессирующей близорукости [12]. За глазное яблоко в теноновое пространство имплантируют выбранную на усмотрение хирурга ткань. Особенность этой операции в том, что оперативному вмешательству подвергаются в большинстве случаев дети, что обусловливает необходимость длительного срока функционирования имплантата. При оценке биологической безопасности склеропластического материала акцент был сделан на поиски пороговых значений остаткам продуктов химической обработки: ацетон, тимол, аммиак, спирт и т.д. Однако факты возникновения осложнений в послеоперационном периоде, показали необходимость применения дополнительных методов, ранее не используемых (см. глава 7). Распространенным риском при длительном применении имплантатов из аллотканей является склонность их к кальцификации - образование кальций содержащих отложений на поверхности или в объеме имплантируемых изделий [15]. Как правило, это приводит к потере функциональных свойств протезов и необходимости реоперации. Различают внутреннюю и внешнюю локализацию отложений. При внутренней локализации для биотканей характерно внутрифибриллярное, при наружной - межфибриллярное и на поверхности. Иногда они связаны с образованными при взаимодействии имплантата со средой организма структурами: тромбами, капсулой псевдоинтимы. Кальцификация биоматериалов представляет собой сложный и многообразный процесс. Поэтому для его исследования привлекают различные физические, биохимические, иммунологические методы, используют эксперименты как в условиях in vitro так и в условиях in vivo [129]. В Центре по исследованию биоматериалов НИИ трансплантологии и искусственных органов был разработан экспресс-метод in vitro для оценки склонности биоматериалов к кальцинозу, который был включен в систему тестов испытательной лаборатории НИИТиИО (Приложение 2).
Необходимость дифференцированного подхода к конкретному виду изделий биологической природы демонстрирует приведенный ниже пример проявления токсичности. Очевидно, что невозможно охватить весь список применяемых имплантатов из материалов биологической природы, однако принцип подхода к подобным исследованиям во всех случаях одинаков.
Согласно Закону Российской Федерации «О трансплантации органов и (или) тканей человека» статья 15 «Действие настоящего Закона не распространяется на препараты и пересадочные материалы, для приготовления которых использованы тканевые компоненты» [22]. К трупному материалу, который используется как сырье в производстве имплантатов, применяется подход к оценке безопасности как к медицинским изделиям. У нас в стране нет документов, регламентирующих исследовательскую работу подобных изделий. Поэтому осуществляется подход с одной стороны, как к полимерным изделиям, с другой, как к материалу для трансплантации. Существующий стандарт ГОСТ Р ИСО 10993-99 не указывает природу материала, из которого изготовлен имплантат. В отличие от России в США принят стандарт для банков тканей: «Standards for Tissue Banking» American Association of Tissue Banks (AATB) [171]. Этим же стандартом пользуются производители изделий из биоткани и в европейских странах. В документе указаны все процедуры оформления сырья, его проверки и анализа обработки. Используя стандарт ААТВ, достаточно легко оценивать поступающие на наш рынок изделия для имплантации. Примером применения стандарта в ААТБ могут служить проведенные нами испытания изделий из аллотканей, выпускаемых фирмами «Тутапласт» (Германия) и «Биопласт» (США). Типичные недостатки имплантатов из биологических материалов склонность их к биорезорбции или кальцификации; возможное проявление нежелательных иммунных реакций; опасность инфицирования (ВИЧ, гепатит). В ряде регионов использование биологических материалов затруднено из-за социальных и религиозных особенностей [39]. Имплантаты из материалов не биологической природы. Наиболее широко в изготовлении имплантатов используются полиэфиры, полиуретаны, полиорганосилоксаны и политетрофторэтилен (протезы кровеносных сосудов, элементы искусственного сердца, маммопротезы и т.д.), полиметилметакрилат (искусственные хрусталики глаза), углерод (элементы искусственного сердца), гидрогели (орбитальные протезы) и т.д., таблица 7.
Дополнительные виды и методы испытаний
Ускоренный или скрининговый метод определения продуктов деструкции даёт достаточную информацию для анализа биологического риска материала, и в случае отсутствия деструкции нет необходимости изучать её в режиме реального времени. Продолжительность исследования в реальном времени соответствует длительности контакта изделия с организмом человека при применении в медицинской практике, и его проводят в случае недостаточности или отсутствия информации при проведении скринингового метода.
Деструкцию материалов, входящих в состав имплантатов, исследуют после инкубации образцов в модельных средах, имитирующих физиологические условия.
Метод фрактографии. Метод информативен для исследования поверхности разрушения и достаточно известен в материаловедение. В токсикологии его целесообразнее всего применять для изучения однородности оптически прозрачных полимеров. Единственным недостатком является необходимость разрушения испытуемого объекта. Из специальных реактивов необходима закись азота, а из оборудования оптический микроскоп со струбциной.
Преимущество метода в том, что структура материала не видоизменяется при препарировании и можно судить по ней о качестве полимеризации. Особенностями метода является возможность считывания информации о характере расположения дефектных мест по объему; об особенностях надмолекулярной структуры (трещины проходят по границам раздела); технологических дефектах; внутренних напряжениях.
Метод конфокальной микроскопии. Конфокальный микроскоп дает две неоценимые возможности - исследование тканей на клеточном уровне в состоянии физиологической жизнедеятельности и демонстрации результатов исследования (т.е. клеточной активности) в четырех измерениях - высота, ширина, глубина и время. Для качества изображения и глубины исследования наиболее важную роль играет способность ткани к пропусканию света, иначе говоря, прозрачность ткани. Оптимальные условия и, одновременно, широчайшие возможности, предоставляет для работы роговица глаза, для исследования которой специально создано большинство современных микроскопов. Все слои роговицы, все клеточные образования и изменения идеально фиксируются в прижизненном состоянии, позволяя проводить исследования снова и снова, не принося никакого дискомфорта обследуемому экспериментальному животному. Метод конфокальной микроскопии - бесконтактный, свет от линзы к роговице проходит через каплю вязкого иммерсионного раствора. Кроме того, во время исследования используется белый спектр света, по интенсивности более слабый, чем при обследовании на щелевой лампе. Все результаты обследования отображаются на мониторе и запоминаются в компьютерных файлах в виде микрофильма или микрофотографий. Научно исследовательское направление конфокальной микроскопии на сегодняшний день, пожалуй, самое широкое и активное. Особую актуальность метод приобретает при применение метода имплантации в переднюю камеру глаза кролика. Проводится огромная работа по описанию и анализу любых состояний роговицы, как находящейся в нормальном физиологическом состоянии, так и при травмах, экспериментально вызванных воспалительных заболеваниях, репаративных процессах и многих других. Кроме того, происходит оценка реакции тканей роговицы на лекарственные средства, инородные включения, а так же исследования фармакодинамики лекарственных препаратов. Автоматическое сканирование всей толщины роговицы включает 350 визуальных срезов за одно исследование. Цифровая видеозапись позволяет просматривать результаты как в виде видеофильма, так и по отдельным кадрам. При необходимости, программное обеспечение дает возможность редактирования полученных данных для презентации. Сохранение результатов или презентации возможно на встроенный пишущий CD-привод. Имплантационный метод в переднюю камеру глаза кролика. На этапе доклинических испытаний в систему тестов ISO входит обязательная имплантация в глаз интраокулярных линз (ИОЛ) соответствующим экспериментальным животным (кролики, кошки, приматы). Срок проведения эксперимента — один год. По окончании проводят гистологические исследования. Моделирование операции позволяет установить степень возможной ответной воспалительной реакции, выявить адгезию клеток на поверхности ИОЛ, биодеградацию материала ИОЛ. Однако передняя камера глаза кролика является универсальной моделью имплантации, в связи с тем, что присутствие белков моделирует реакцию тканей в организме, а прозрачность тканей позволяет визуально проводить наблюдение за контактом белков с поверхностью имплантата. Исследуемое изделие или материал имплантируют в переднюю камеру глаза через 5 миллиметровый роговичный разрез на фоне общей анестезии. Наблюдение производят ежедневно, с помощью щелевой лампы. Оценка гемосовместимых свойств имплантатов. С одной стороны, существует множество методов, разработанных для изучения процессов взаимодействия чужеродной поверхности с кровью на молекулярном клеточном уровне [15]. С другой, в отличие от токсикологических методов, прописи которых стандартизированы на международном уровне, не существует обязательного перечня дополнительных методов испытаний гемосовместимых свойств медицинских изделий, предназначенных для контакта с кровью. Очень часто исследователи ограничиваются только оценкой величиной гемолиза, индуцированного экстрактом или при непосредственном контакте изделия с кровью. Заметим, что данный метод относится к группе обязательных токсикологических методов и не может однозначно свидетельствовать о совместимости материала с кровью. Даже известные испытательные Центры по оценке биологической безопасности медицинских изделий в США характеризуют гемосовместимые свойства материалов по величине гемолиза и по времени рекальцификации плазмы крови [100]. В ходе проведения фундаментальных и прикладных исследований по разработке и исследованию полимерных материалов для систем искусственного и вспомогательного кровообращения, российскими учеными была впервые предложена система оригинальных методов оценки гемосовместимых свойств материалов и изделий из них. Это позволило ввести в национальный стандарт ГОСТ Р ИСО 10994.4-99 три обязательных и один рекомендуемый теста для оценки биологических свойств материалов и изделий, контактирующих с кровью.
Методы, рекомендуемые для изучения взаимодействия изделий и материалов с кровью, сгруппированы на основе категорий изделий. Перечни методов приведены в таблицах. Рекомендуют два уровня исследований. Уровни подразделяют на 5 классов. В основе разделения лежит изучаемый процесс или система: тромбоз; коагуляция; тромбоциты и их функции; гематология; иммунология [32].
Акри латные дренажи для лечения тяжелых форм глаукомы
Известно, что около 67 млн. человек планеты болеют глаукомой и, по прогнозам, до 2030 г. это число увеличится вдвое. Глаукома является причиной слепоты у 5,2 млн. человек в мире. За последние десять лет в
России доля глаукомы в нозологической структуре первичной инвалидности возросло с 12 до 20% [70].
При тяжелых формах глаукомы (неоваскулярной, увеальной, первичной неоднократно оперированной) большее распространение получают антиглаукоматозные операции с использованием дренажей. Принципиально новый дренаж для сохранения контролируемого гипотензивного эффекта представляет собой конструкцию, состоящую из двух компонентов: корпуса из гидрогеля с содержанием воды 70-76% и вставленных в корпус микротрубочек, патент №.2192821 [48]. При выполнении антиглаукоматозной операции дренаж фиксируется интрасклерально. Гипотензивная функция дренажа основывается на способности изделия поддерживать гидростатическое давление в замкнутой системе. Микротрубочки обеспечивают отток жидкости из передней камеры, а корпус дренажа выполняет функцию клапана. При повышении внутриглазного давления он начинает пропускать влагу за счет ограниченной сорбционной емкости гидрогеля.
Одним из основных медико-биологических требований к имплантату является сохранение им биосовместимых и функциональных свойств в течение всего времени эксплуатации. Наиболее вероятными факторами риска, влияющими на биологическую безопасность антиглаукомного дренажа, являются, во-первых, непрореагировавшие исходные продукты синтеза полимеров, во-вторых, во-вторых, наличие контакта изделия с реактивными тканями глаза.
В качестве объекта испытания были взяты образцы антиглаукомного дренажа, изготовленные в ЗАО «Биомир - сервис» (Москва). Микротрубочки выполнены из полипропилена с внутренним диаметром 200 мкм, толщиной стенки 25 мкм, наружным диаметром 250 мкм и диаметром пор 0,02-0,04 мкм (фирма ALSO, Германия). Корпус дренажа изготовлен из микропористого сополимера гидроксиэтилметакрилата (НЕМА) и тридексаэтиленгликольдиметилкрилат (ТГМ-13) - 26% с фиксированным содержанием воды (74%). Длина изделия - 4,0 мм; высота - 0,6 мм; ширина -2,0 мм. В стендовых испытаниях было показано, что устройство обеспечивает уровень внутриглазного давления не выше 24 мм рт. ст. и не ниже 12 мм рт. ст. (Рис. 10)
Учитывая, что все компоненты дренажа исследованы нами ранее и показали высокую степень биосовместимости, было принято решение существенно сократить количество методов основной программы биологических исследований. Из стандартных методов мы ограничились испытаниями цитотоксичности образцов дренажей на клеточной культуре мышиных фибробластов линии ЗТЗ. Это было обусловлено непосредственным контактом имплантата со слизистыми оболочками глаза, очень чувствительными к токсичным веществам. Положительным контролем служил экстракт из низкомолекулярного силикона ( ). известный высокой степенью цитотоксичности, отрицательным контролем - среда Игла с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки ( ). Степень реакции клеток оценивали по 5-ти балльной шкале, где 0 степень соответствует отсутствию реакции, а 5-я степень — высокой степени токсичности.
Метод in vivo представлял собой моделирование операции имплантации в глаз кролика. Образцы дренажей имплантировали в слои склеры, выполняя разрез конъюнктивы и склеры в 3 мм от лимба (на 12 часах). Затем с помощью расслаивателя формировали «карман» в толще склеры и помещали дренаж. Последовательно накладывали швы на склеру и конъюнктиву. Контролем служил левый глаз того же животного, на котором проводили все манипуляции, за исключением имплантации дренажа (ложнооперированный глаз).
В качестве дополнительных методов были привлечены метод активации системы комплемента по гемолитической активности и метод ускоренной биодеструкции в модельных средах.
Необходимость исследования активации системы комплемента, индуцированной контактом дренажа с внутриглазной жидкостью обусловлена наличием в конъюнктиве большого количества иммуноглобулинов А, ответственных за иммунный ответ немедленного типа.
Дренаж относится к имплантатам с длительным сроком контакта и может подвергаться механодеструкции, поэтому его, как и внутриорбитальный протез, было целесообразно проверить на биодеградацию методом ускоренной деструкции в модельных средах.
Биосовместимость и гемосовместимость полиоксибутирата и его сополимеров
Наибольшее количество САЧ адсорбируется на поверхности гидрогелей, а наименьшая адсорбция белка наблюдается для ИОЛ из ПММА. С этой точки зрения вероятность биосовместимости гидрогелевых линз ИОЛр-нЕМА меньше по сравнению с другими ИОЛ. Высокие значения количества необратимо адсорбированного альбумина и относительной константы скорости индуцированной активации комплемента, наблюдаемые для ИОЛР.НЕМА, увеличивают вероятность отрицательных реакций при имплантации эти ИОЛ. А именно, индуцированная ИОЛР.НЕМА активация комплемента может привести к острым сосудистым реакциям, такие как гемостаз и увеличение проницаемости кровеносных сосудов радужки в раннем после операционном периоде. И, наконец, адсорбция значительного количества белка может провоцировать развитие вторичной катаракты на поздних сроках имплантации.
ЗАО «Экспериментально-техническое производство «Микрохирургия глаза» было рекомендовано изменить регламент производства ИОЛ с точки зрения минимизации тем или иным способом процессов адсорбции на поверхность интраокулярных линз. Действительно, введение в технологический процесс стадии гидрофилизации поверхности ИОЛ из ПММА и силикона позволило существенно уменьшить склонность материалов ИОЛ к адсорбции белкам и снизить риск ранних постоперационных осложнений.
Таким образом, введение в стандартную программу испытаний методов оценки взаимодействия поверхности ИОЛ с белковыми компонентами внутриглазной жидкости дает возможность не только увеличить достоверность прогноза биофункциональности ИОЛ на стадии их клинических испытаний, но и контролировать качество выпускаемой продукции по этим параметрам [222].
Методы изучения, приведенные в данном параграфе относятся только к образцам ИОЛ, изготовленных из ПММА и ПДМС.
ПММА относится к жесткоцепным полимерным материалам, что диктует необходимость большого разреза роговицы (10 мм) при имплантации ИОЛ из ПММА.
Получают ПММА методом радикальной полимеризации мономера метилметакрилата (ММА). Главным фазовым переходом в полимере является кристаллизация, которая протекает в несколько стадий. При этом если полностью заполимеризовать полимер не удается, то в объеме материала образуются структуры с дефектами.
В литературе имеются данные о тридцатилетнем пребывании линзы в глазу [78]. Однако, наряду с положительными, имеют место и отрицательные моменты. ПММА относится к жестким материалам, почти все имплантаты имеют отдельные крепления из других материалов, которые не настолько биоустойчивы, присутствует риск появления токсической реакции из-за постоянно присутствующего свободного мономера, а также образование этилен оксида в процессе старения. Наиболее важным для имплантатов из ПММА на сегодняшний день является контроль качества их производства.
Наряду с ПММА, в последние годы лидером среди биоматериалов стали медицинские сегментированные полиэфируретаны [137] на основе простых олигоэфиров и мультиблоксополимеры или привитые системы на основе олигоуретанов, сил океанов и биологически активных веществ [116]. Силоксаны относят к эластомерам с ярко выраженными высокоэластичными свойствами при обычных температурах. Эластичность силиконовых ИОЛ позволяет имплантировать их через разрезы не более 5 мм по сравнению с 10 мм для ИОЛ из ПММА. Более того, они цельнолитые, и это дает им большое преимущество перед ИОЛ с крепежными конструкциями из других материалов [80].
Имеются отрицательные данные о случаях поражения тканей глаза в отдаленном послеоперационном периоде, выражавшиеся воспалительными реакциями тканей глаза (увеитом), отеком заднего отрезка глаза (макулярной обрасти). Причиной осложнений может быть денатурация белков на поверхности ИОЛ вследствие диффузии из ИОЛ низкомолекулярных токсических веществ.
Для оценки влияния факторов риска на биосовместимость ИОЛ были разработаны чувствительные офтальмотоксикологические методы [122].
Однако природа избирательной токсичности ИОЛ из конкретного материала оставалась во многом неизученной.
Исследования, предлагаемые нами для характеристики ИОЛ из ПММА и ПДМС, относятся к физико-химическим методам. В практике российских лабораторий принято использовать санитарно-химические методы, основанные на анализе экстрактов из медицинского изделия. Из практики испытательной лаборатории известно, что не всегда нетоксичность вытяжек, получаемых по регламентированной стандартом ГОСТ Р ИСО 10993-99 прописям, свидетельствует о биологической безопасности ИОЛ из ПММА и ПДМС. Например, дефекты структуры значительно сокращают срок службы имплантата из-за ускорения процессов биодеградации в жидкой среде глаза.
Для получения более полной и достоверной информации о влиянии объемных свойствах изделия на его биологическое действие было решено привлечь два независимых физико-химических метода: фрактографию для обеих линз и РЖ-спектроскопию для ИОЛ из ПДМС.
