Экспериментальное обоснование методологических подходов к оценке эффективности фармакологической коррекции нарушения дееспособности после острых отравлений блокаторами ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов [Электронный ресурс] Кирьянов Владимир Владимирович

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Особенности патогенеза и возможные направления фармакологической коррекции нарушений дееспособности при острых отравлениях блокаторами ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов (обзор литературы) 10

1.1. Физиологически активные вещества, нарушающие функционирование ГАМК-ергической нейротрансмиссии и экспериментальные методы оценки дееспособности при отравлении ими 10

1.2. Обоснование выбора фармакологических препаратов с выраженной антигипоксантной и антиоксидантной активностью для коррекции нарушений дееспособности при отравлении блокаторами ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов 25

Глава 2. Материалы и методы исследования 35

Глава 3. Влияние блокаторов ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов на состояние мышечного тонуса, координацию движений, физическую работоспособность и структуру индивидуального поведения лабораторных животных 40

3.1. Определение острой токсичности блокаторов ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов 40

3.2. Влияние блокаторов ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов на состояние мышечного тонуса и координацию движения белых мышей 41

3.3. Влияние блокаторов ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов на продолжительность плавания белых мышей 46

3.4. Влияние блокаторов ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов на структуру индивидуального поведения белых мышей в условиях «открытого поля» 50

3.5. Обоснование возможности использования комплекса методов оценки индивидуальных форм поведения, состояния мышечного тонуса, координации движения и физической работоспособности для моделирования нарушений дееспособности при отравлении блокаторами ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов 58

Глава 4. Оценка эффективности фармакологических препаратов в качестве средств, ускоряющих процессы восстановления дееспособности после отравлений модельным блокатором ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов неирональных мембран 66

4.1. Влияние исследуемых фармакологических препаратов на восстановление мышечного тонуса и координацию движений белых мышей после отравления модельным ГАМК-литиком 67

4.2. Влияние исследуемых фармакологических препаратов на восстановление физической работоспособности белых мышей после отравления модельным ГАМК-литиком 72

4.3. Влияние исследуемых фармакологических препаратов на структуру индивидуального поведения белых мышей после отравления модельным ГАМК-литиком 77

Заключение 92

Практические рекомендации 98

Выводы 99

Список использованных источников 101

• Физиологически активные вещества, нарушающие функционирование ГАМК-ергической нейротрансмиссии и экспериментальные методы оценки дееспособности при отравлении ими
• Влияние блокаторов ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов на состояние мышечного тонуса и координацию движения белых мышей
• Обоснование возможности использования комплекса методов оценки индивидуальных форм поведения, состояния мышечного тонуса, координации движения и физической работоспособности для моделирования нарушений дееспособности при отравлении блокаторами ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов
• Влияние исследуемых фармакологических препаратов на структуру индивидуального поведения белых мышей после отравления модельным ГАМК-литиком

Физиологически активные вещества, нарушающие функционирование ГАМК-ергической нейротрансмиссии и экспериментальные методы оценки дееспособности при отравлении ими

Значимость у-аминомасляной кислоты (ГАМК) в функционировании нервной системы млекопитающих чрезвычайно велика. Как продукт метаболизма, ГАМК оказывает влияние на транспорт и утилизацию глюкозы, тканевое дыхание и фосфорилирование, участвует в регуляции осмотических процессов, обладает антигипоксическим действием, принимает участие в обмене белков мозга; является метаболическим предшественником ряда веществ, обладающих как возбуждающим (глутамат; 2,4-диаминомасляная кислота), так и тормозным (гомопантотеновая и у-амино-Р-оксимасляная кислота, гомокарнозин) действием (Сытинский И.А., 1972; Раевский К.С. и соавт., 1986).

С нейромедиаторной функцией ГАМК связывают ее участие в регуляции моторной активности, циркадных ритмов, поддержании судорожного порога, формировании пищевого, полового поведения, эмоционального состояния, осуществлении высших интегративных функций головного мозга, взаимодействие с другими нейромедиаторными системами.

Являясь основным тормозным нейромедиатором, ГАМК создает физиологически адекватный фон для нейрохимической организации регуляторных процессов как центральной, так и периферической нервной системы. Снижение активности ГАМК-ергических механизмов сопровождается развитием стресса, инсомнии, тревожно-фобических и судорожных состояний, приводит к нарушению когнитивных функций. Повышение активности ГАМК-ергической системы провоцирует развитие шизофрении (Сытинский И.А., 1977; Egebjerg J. et al., 2002).

В нервной ткани ГАМК образуется путем декарбоксилирования глютамата под влиянием энзима (КФ, 4.1.1.15), называемого также L-глутамат 1-декарбоксилазой (ГДК) или декарбоксилазой глутаминовой кислоты (ДГК).

Источником веществ-предшественников глютамата является цикл Кребса.

Катаболизм ГАМК осуществляется митохондриальным энзимом ГАМК трансаминазой (ГАМК-Т), превращающим аминокислоту в сукцинатсемиальдегид (ССАД). Этот метаболит, в свою очередь, окисляется дегидрогеназои сукцинатсемиальдегида до янтарной кислоты; последняя утилизируется в цикле трикарбоновых кислот (Сытинский И.А., 1972; Глебов Р.Н. и соавт., 1978, Раевский К.С. и соавт., 1986; Ашмарин И.П. и соавт., 1999].

ГАМК осуществляет эффект торможения, действуя на специфические рецепторы: ионотропные рецепторы типа ГАМКА/ГАМКС и метаботропные рецепторы типа ГАМКВ (Egebjerg J. et al., 2002; Николлс Дж. и соавт., 2003).

Считается, что ГАМКд-рецепторы локализуются на постсинаптической мембране нейрона и сопряжены с бензодиазепиновым, пикротоксиновым, барбитуратным, стероидным участками связывания (рис. 1), образуя ГАМК-рецепторно-канальный комплекс (ГАМКА-РКК). В соответствии с модифицированной моделью R. Schofield. (1987) ГАМКА-РКК является интегральным мембранным белком, состоящим из гликозилированных белковых субъединиц (каждая из которых принадлежит к определённому типу, которые В свою очередь подразделяются на ряд подтипов), собранных в пентомер. Основываясь на современных представлениях, ГАМКл-рецепторы у млекопитающих состоят, как минимум из 16 субъединиц, которые сгруппированы на семь классов: а, /3, у, 8, е, 7ги a (Costa Е., 1998; Mehta А. К. et al., 1999; Egebjerg J. et al, 2002). Комбинации этих субъединиц обуславливают существование множества изоформ рецепторов, причем композиция субъединиц определяет специфичность эффектов. аллостерических модуляторов ГАМКл-рецепторов.

Участок связывания ГАМК и ее агонистов предполагается между а и (3 субъединицами; бензодиазепинов - между а и у - субъединицами (Mehta А. К. et al., 1999).

Функционирование ГАМКА-РКК осуществляется следующим образом: первоначально 4 молекулы ГАМК взаимодействуют с центрами, находящимися в состоянии высокого аффинитета, после чего происходят конформационные переходы, активируется бензодизепиновый рецептор. Это приводит к стимуляции аденилатциклазы, и в конечном итоге - к ц-АМФ-зависимому фосфорилированию Р-субъединицы. В результате фосфорилирования происходит переход оставшихся центров связывания ГАМК из состояния с низким сродством в состояние с высоким сродством и присоединение 4 молекул ГАМК (Shofield P.R. et al., 1987). Это завершающий этап в цепи конформационных переходов, который сопровождается открытием хлор- ионного канала (ХИК), являющегося основной функциональной структурной единицей ГАМКд-РКК.

В ГАМКА-рецепторе, как уже отмечалось, существуют целый ряд модуляторных сайтов,- отличных от сайта связывания медиатора. Вещества, воздействующие на данные сайты, повышают или, наоборот, снижают эффективность, активации ГАМКА-рецепторов агонистом (Головко А.И. и соавт., 1996; Сергеев П.В. и соавт., 1999). ГАМК-миметической активностью обладают бензодиазепины и барбитураты. В отличие от бензодиазепинов, повышающих аффинность ГАМК-рецептора по- отношению к агонисту (следовательно и частоту открытия ионофора), барбитураты увеличивают время открытого состояниями проводимость хлор-ионного канала (Haefely W., 1983; Schonrock В. et al., 1993). Дельта-гуанидинвалериановая кислота рассматривается в качестве возможного эндогенного лиганда ГАМКА-рецепторов. Агонистами- ГАМКА-рецепторов являются также мусцимол, 3-аминопропансульфонат, изогувацин и др.

ГАМК - литическая активность свойственна природным ядам бикукулину, пикротоксину, а также синтетическим, соединениям в ряду производных бензодиазепинов и барбитуратов-(Ro-53663,. 1,3-диметилбутил-5-этилбарбитуровая- кислота). Кроме бензодиазепинов и барбитуратов, специфичным модулирующим влиянием на ГАМКА-рецепторы обладают нейростероиды (Mehta А. К. et al., 1999). Физиологическая и патофизиологическая роль этих рецепторных сайтов до конца не установлена. Метаболиты прогестерона и дезоксикортикостерона потенциируют связывание ГАМК и бензодиазепинов. В то же время среди-стероидов найдены и сильные ингибиторы хлор-ионного транспорта. Полагают, что кортикостероиды дозозависимо оказывают ингибирующее и активирующее действие на функционирование ГАМКл-рецептора (Egebjerg J..et al., 2002).

Модуляторную роль в.отношении ГАМКА-РКК могут выполнять и, другие вторичные мессенджеры: внутриклеточный кальций, циклические нуклеотиды, инозитол, трифосфат, диацилглицерол и пр. (Сергеев П.В. и соавт., 1999; Egebjerg J. et al., 2002).

Что касается ГАМКс-рецепторов, то с учётом субъединичной композиции, этот вид ионотропных рецепторов ГАМК можно рассматривать как наиболее древний (Bormann J. et al., 1995). Он объединяет гомомерные рецепторы, состоящие только из р-субъединиц, которые в свою очередь, делятся на три подкласса: р\, р2 и рЗ (Zhang D. et al., 2001). Ионотропные ГАМКс-рецепторы отличаются от ГАМКА-рецепторов как генетически, так и функционально. Они нечувствительны к бикукулину, аллостерическим модуляторам и специфическим агонистам ГАМКА-рецепторов. С другой стороны, существуют специфические агонисты и антагонисты ГАМКс-рецепторов, неэффективные в отношении рецепторов типа ГАМКд (основные фармакологические различия этих подтипов ионотропных рецепторов ГАМК представлены на рис. 2).

Влияние блокаторов ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов на состояние мышечного тонуса и координацию движения белых мышей

Как уже отмечалось (гл. 1.1), ингибирование соединениями норборнановой структуры хлор-ионной проводимости ГАМКд-РКК влечёт за собой эпилептизацию нейронов с формированием генератора патологически усиленного возбуждения в структурах экстрапирамидной системы. Основными нейромедиаторами экстрапирамидной системы, обеспечивающими сохранность мышечного тонуса, являются: дофамин, норадреналин, серотонин, ацетилхолин, глутамат и ГАМК. Увеличение в стриатуме уровня дофамина, норадреналина, глутамата приводит к повышению двигательной активности и снижению мышечного тонуса; увеличение коїщентрации ацетилхолина, серотонина и ГАМК, - к уменьшению двигательной активности и повышению мышечного тонуса. При этом соотношение перечисленных нейромедиаторов, по мнению R. Hassler et. al. (1980) определяет особенности двигательных реакций (и моторных функций в целом) млекопитающих.

В условиях отравления судорожными дозами блокаторов ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов отмечается выраженное расстройство мышечного тонуса и координации движения животных, фиксируемое клиническими методами исследования. С целью количественной оценки выраженности подобных нарушений (с учётом структурных особенностей блокаторов хлор-ионных каналов) исследовано состояние мышечного тонуса и координации движения белых мышей по методике «вращающегося стержня». Соответствующие величины медианно-эффективных доз (DE5o) рассчитывали методом пробит-анализа по Finny D.J., 1971. Полученные результаты приведены в табл. 4, 5, рис. 4.

Анализ полученного материала свидетельствует о том, что блокаторы ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов инициируют нарушение мышечного тонуса и координации движения, начиная с уровня воздействия субконвульсивных доз. Отношение величин медианно-эффективных доз (по критерию нарушения мышечного тонуса и координации движений) к медианно-смертельным при введении исследованных соединений составляет 0,3 - 0,4 DL50.

Это соответствует блокаде не более 40% хлор-ионных каналов головного мозга грызунов (Головко А.И. и соавт., 1996).

Время появления оцениваемых нарушений (ті) зависит от характера быстродействия исследованных ГАМК-антагонистов на уровне летальных доз. Продолжительность сохранения (тг) нарушений мышечного тонуса и координации движений также обусловлена особенностями быстродействия веществ на уровне летальных доз и колеблется от нескольких часов до нескольких суток (табл. 5). Токсичность рассматриваемых блокаторов ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов на уровне медианно-эффективных доз коррелирует с токсичностью на уровне медианно-смертельныз доз: lg DL50 (мкг/кг) - -0,43+ lg DE50(MKr/Kr). (n=7; r=0,98)

Продолжительность и выраженность оцениваемых нарушений во многом определяется и интенсивностью воздействия токсикантов. Так, на уровне медианно-эффективных доз способность мышей навыку удерживания на вращающемся стержне снижается на 60-120%; на уровне минимально-смертельных - на 110-190%. Достоверное нарушение состояния мышечного тонуса и координации движения на уровне медианно-эффективных доз сохраняется от нескольких часов до 3 суток. При воздействии- минимально-летальных доз, у выживших животных отмеченные нарушения сохраняются до 5-6 суток.

Обоснование возможности использования комплекса методов оценки индивидуальных форм поведения, состояния мышечного тонуса, координации движения и физической работоспособности для моделирования нарушений дееспособности при отравлении блокаторами ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов

Учитывая особенности патогенеза и проявлений токсичности при отравлении блокаторами ГАМК-зависимых ХИК, для моделирования нарушения дееспособности были отобраны методики исследования структуры поведения в «открытом поле», оценки состояния мышечного тонуса и координации движений на «вращающемся стержне» и физической работоспособности по критерию «длительности плавания» (гл. 1.1).Анализ экспериментальных данных, характеризующих особенности влияния исследуемых блокаторов ГАМК-зависимых ХИК на состояние мышечного тонуса и координацию движений (гл. 3.2), физическую работоспособность (гл. 3.3), эмоциональный статус, спонтанную двигательную и ориентировочно-исследовательскую активность (гл. 3.4) белых мышей, свидетельствует о том, что данный комплекс методик оценки выраженности поведенческой дезадаптации позволяет фиксировать нарушение дееспособности лабораторных животных, начиная с уровня воздействия субконвульсивных доз (табл. 8).

Исследованные ГАМК-антагонисты вызывают изменение индивидуальных форм поведения и нарушение мышечной работоспособности в дозах, меньших 0,4 DL50, т.е. при блокаде менее 40% ХИК нейрональных мембран головного мозга. Характерно, что наиболее чувствительной методикой оценки нарушения дееспособности при острых отравлениях исследуемыми ФАВ, является изучение структуры индивидуальных форм поведения в «открытом поле», позволяющее по критерию «ориентировочно-исследовательской активности» судить о поведенческой дезадаптации с уровня воздействия. 0,2 DL50. Это согласуется с теоретическими представлениями об иерархии возбудимости подкорковых рефлексов в порядке появления, располагающихся по данным Ведяева Ф.П. (1965) в следующей последовательности: ориентировочные, переходящие в оборонительные; проводниковые, проявляющиеся в виде элементарных двигательных реакций различного типа; эпилептиформные пароксизмы в виде торсионных и автоматизированных насильственных движений с преобладанием тонического компонента, либо клонико-тонических судорог на фоне интенсивного психомоторного возбуждения.

Оценка индивидуальных форм поведения по интегральным показателям, характеризующим эмоциональную тревожность, исследовательскую и спонтанную двигательскую активность позволяет фиксировать длительное (до 2 недель) нарушение дееспособности при отравлениях блокаторами ГАМК-зависимых ХИК легкой степени.

Изменение индивидуальных форм поведения носит ярко выраженный фазный характер («доза - времж - эффект»): первоначальное снижение ориентировочно-исследовательской активности и преобладание статичных форм поведения сменяется периодом тревожно-эмоционального напряжения, усиления спонтанной двигательной и ориентировочно-исследовательской активности. Фазность наблюдаемых изменений, в определенной степени, ограничивает возможности данной методики проводить оценку эффективности средств медикаментозной коррекции нарушения дееспособности в первые сутки после отравления. В то же время, высокая «разрешающая способность» и длительное по времени сохранение элементов поведенческой дезадаптации позволяет рассматривать методику исследования структуры индивидуальных форм поведения в качестве базовой, для моделирования легкой степени нарушения дееспособности в условиях интоксикации блокаторами ГАМК-зависимых ХИК.

Сравнительный анализ выраженности изменения мышечного-тонуса, координации движений и физической работоспособности (табл. 4, 6, рис. 4, 5) и нарушения индивидуальных форм поведения (табл. 7, рис. 6, 7, 8) в зависимости от интенсивности воздействия исследуемых ФАВ, свидетельствует о том, что в отличии от структуры индивидуального поведения, мышечная работоспособность и координация движений в большей степени определяется величиной вводимой дозы токсиканта.

Динамика и выраженность нарушения дееспособности по критериям нарушения мышечного тонуса, координации движений и длительности плавания мышей определяется особенностями проявления токсичности на уровне смертельных доз. Нарушение дееспособности по этим критериям при отравлении легкой степени сохраняется в течение 3 суток; при отравлении тяжелой степени - в течение 5-6 суток.

Дифференцируя выраженность нарушений дееспособности лабораторных животных посредством комплекса использованных методик, можно сделать вывод об их взаимодополняемости. При этом, нарушение дееспособности при отравлении легкой степени адекватно фиксируется на модели измененной структуры индивидуального поведения (методика «открытого поля»); при отравлении средней степени - на модели оценки мышечной работоспособности и координации движений (табл. 9).

С целью экспериментальной проверки возможности использования рассмотренного комплекса методик для оценки эффективности фармакологической коррекции нарушения дееспособности в условиях воздействия медианно-эффективных и минимально-смертельных доз блокаторов ГАМК-зависимых ХИК отобрано вещество № 37.

Выбор вещества № 37 в качестве модельного ГАМК-литика обусловлен высоким уровнем токсичности, быстротой формирования симптомов интоксикации на уровне летальных доз (табл. 3) и интенсивностью воздействия на поведенческие реакции дезадаптации на уровне эффективных доз по рассмотренным выше критериям нарушения дееспособности (рис. 9).

Влияние исследуемых фармакологических препаратов на структуру индивидуального поведения белых мышей после отравления модельным ГАМК-литиком

Влияние фармакологических препаратов на структуру индивидуального поведения белых мышей исследовали в условиях «открытого поля», оценивая (после затравки минимально-летальными и медианно-эффективными дозами) объём паттернов индивидуального поведения и рассчитывая интегральные характеристики эмоционального состояния, ориентировочно-исследовательской и спонтанной двигательной активности (табл.12, 13, 14, рис. 14-19).

Периодичность исследования обусловлена выявленными фазными особенностями изменений (гл. 3.4) паттернов индивидуального поведения, составляет: в случае оценки спонтанной двигательной и ориентировочно-исследовательской активности на 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15 сутки после затравки минимально-смертельными и на 3, 5, 7, 9, 11 сутки после затравки медианно-эффективными дозами. В случае оценки состояния эмоционального статуса лабораторных животных - соответственно, на 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17 и 3, 5, 7, 9, 11 сутки.

Анализ полученного экспериментального материала свидетельствует о том, что активность (в порядке убывания) исследуемых препаратов располагается в следующей последовательности: мексидол этомерзол эмоксипин бемитил пирацетам (при оценке спонтанной двигательной активности); мексидол бемитил этомерзол эмоксипин (при оценке ориентировочно-исследовательской деятельности); мексидол этомерзол бемитил (эмоксипин, пирацетам) (при оценке эмоционального состояния). При оценке влияния фармакологических препаратов на спонтанную двигательную активность (табл. 12, рис. 14, 15) выявлено, что под влиянием наиболее активных препаратов (мексидол, этомерзол) к концу первой недели после отравления минимально-смертельными дозами МГЛ отмечается снижение патологически усиленной двигательной активности ( в 1,3 раза по сравнению с контролем); через 1,5 недели интегральный показатель, характеризующий двигательную активность, достигает исходного уровня. Следовательно, под воздействием мексидола (этомерзола) длительность реабилитационного периода сокращается в 1,5 раза.

На уровне воздействия медианно-эффективных доз МГЛ под влиянием этих препаратов реабилитационный период сокращается в 2 раза; к 5-м суткам - фиксируется восстановление двигательной активности до исходного уровня.

Подобная тенденция наблюдается и при оценке влияния рассматриваемых фармакологических препаратов на выраженность ориентировочно-исследовательской активности (табл. 13, рис. 16.17). Через 5 суток после отравления минимально-смертельными (и к 3-м суткам после воздействия медианно-эффективными) дозами МГЛ интегральный показатель, характеризующий ориентировочно-исследовательскую активность белых мышей, снижается по сравнению с контролем в 1,4 - 1,5 раза. Восстановление до исходного уровня после отравления минимально-смертельными дозами МГЛ под влиянием мексидола и бемитила фиксируется соответственно на 9-е и 11-е сутки; под влиянием этомерзола и эмоксипина, - на 13-е. При отравлении МГЛ на уровне медианно-эффективных доз: - через 5 суток под воздействием мексидола, этомерзола и бемитила; к 9-м суткам под воздействием эмоксипина.

Таким образом, продолжительность течения реабилитационного периода (по критерию восстановления ориентировочно-исследовательской активности лабораторных животных до исходного уровня) после воздействии модельного блокатора ГАМК-зависмых хлор-ионных каналов сокращается в 1,5-2 раза.

Полученные экспериментальные данные (табл. 14, рис. 18, 19) свидетельствуют о том, что под влиянием исследуемых фармакологических препаратов восстановление эмоционального статуса до исходного уровня отмечается: - при отравлении медианно-эффективными дозами МГЛ через 5 (7) суток под воздействием мексидола (и этомерзола), через 11 суток, - под воздействием бемитила, эмоксипина, пирацетама; - при отравлении минимально-смертельными дозами, - через 13 и 15 суток соответственно в случае мексидола и этомерзола, через 17 суток в случае бемитила, эмоксипина и пирацетама.

Под влиянием наиболее активных из исследованных препаратов продолжительность реабилитационного периода (по критерию восстановления эмоционального статуса) после отравления минимально-смертельными и медианно-эффективными дозами МГЛ сокращается в 1,6-2 раза.

Результаты проведённой серии экспериментов свидетельствуют о том, что:

1. Эффективность исследованных фармакологических препаратов как средств, ускоряющих восстановление дееспособности при отравлении модельным блокатором ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов определяется интенсивностью воздействия токсиканта; в порядке убывания активности располагается в следующей последовательности:

- При оценке состояния мышечного тонуса и координации движения: этомерзол (бемитил, мексидол, эмоксипин) пирацетам (уровень воздействия медианно-эффективных доз); этомерзол (мексидол) бемитил (эмоксипин) пирацетам (уровень воздействия минимально-смертельных доз).

- При оценке состояния физической работоспособности: этомерзол (бемитил, мексидол) эмоксипин (уровень воздействия медианно-эффективных доз); мексидол (этомерзол) бемитил эмоксипин пирацетам (уровень воздействия минимально-смертельных доз).

- При оценке спонтанной двигательной активности: мексидол этомерзол бемитил эмоксипин пирацетам (уровень воздействия минимально-смертельных и медианно-эффективных доз).

- При оценке ориентировочно-исследовательской активности: мексидол бемитил этомерзол эмоксипин (уровень воздействия минимально-смертельных и медианно-эффективных доз).

- При оценке эмоционального состояния: мексидол этомерзол бемитил (эмоксипин, пирацетам) (уровень воздействия минимально-смертельных и медианно-эффективных доз).

2. Из исследованных препаратов мексидол и этомерзол обладают наиболее выраженной активностью, при отравлении блокаторами ГАМК зависимых хлор-ионных каналов лёгкой, средней (уровень воздействия медианно-эффективных доз) и тяжёлой (уровень воздействия минимально смертельных доз) степени, сокращая продолжительность реабилитационного периода в 1,5-2 раза.

3. Полученные экспериментальные данные свидетельствуют об адекватности комплекса использованных методов исследования индивидуальных форм поведения, состояния мышечного тонуса, координации движений и физической работоспособности белых мышей для оценки эффективности фармакологической коррекции нарушений дееспособности после острых отравлений блокаторами ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов. Результаты оценки эффективности исследованных фармакологических препаратов позволяют рассматривать мексидол и этомерзол в качестве потенциальных средств неспецифической терапии, ускоряющих течение реабилитационного периода после острых отравлений блокаторами ГАМК-зависимых ХИК.

Похожие диссертации на Экспериментальное обоснование методологических подходов к оценке эффективности фармакологической коррекции нарушения дееспособности после острых отравлений блокаторами ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов [Электронный ресурс]

Экспериментальная оценка эффективности рекомбинантного интерлейкина-1 при токсической лейкопенииШилов Юрий Владимирович

Нарушения водных секторов организма, центральной гемодинамики и их коррекция при острых отравлениях психофармакологическими препаратамиСимонова, Анастасия Юрьевна

Нарушения высшей нервной деятельности при интоксикации норборнаном и возможность их медикаментозной коррекцииЧушняков Сергей Петрович

Нарушение неспецифической резистентности организма и иммунного статуса при острых отравлениях спиртами и хлорированными углеводородами и их коррекцияЛим Владимир Григорьевич

Оценка эффективности комплексной коррекции двигательных нарушений у больных с последствиями черепно-мозговой травмы и детским церебральным параличомАргурова Владимировна Галина Владимировна

Оценка эффективности комплексной коррекции двигательных нарушений у больных с последствиями черепно-мозговой травмы и детским церебральным параличомАргунова Галина Владимировна

Оценка эффективности внутривенной лазеротерапии в коррекции вегетативных нарушений раннего послеоперационного периода у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.Быкова Светлана Анатольевна

Клинико-лабораторное обоснование нового подхода к медикаментозной обработке корневых каналовПименов Андрей Борисович

Научное обоснование подходов к оценке влияния факторов на здоровье населения городов с разным видом промышленного производства (на примере Курской области)Заброда, Надежда Николаевна

Гигиеническое обоснование дифференцированного подхода к оценке безопасности игрушекМаркелова Светлана Валерьевна