Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор и анализ литературных источников по проблеме терапии острого и рецидивирующего обструктивного бронхита у детей 14
1.1. Этиологические и клинические аспекты острого и рецидивирующего обструктивного бронхита у детей 14
1.2. «Атипичные» инфекции в структуре обструктивных бронхитов 16
1.3. Принципы лечения острого и рецидивирующего обструктивного бронхита у детей 17
1.4. Основы фармакоэкономического анализа 23
1.5. Моделирование в оценке технологий здравоохранения 26
Глава 2. Материалы и методы исследования 33
Глава 3. Результаты и их обсуждение 39
3.1. Анализ симптоматической и патогенетической терапии острого и рецидивирующего обструктивного бронхита 39
3.1.1. Фармакоэпидемиология острого и рецидивирующего обструктивного бронхита. Частота назначения и частота клинических эффектов схем симптоматической и патогенетической терапии 39
3.1.2. Расчет стоимости лекарственных препаратов, используемых в симптоматической и патогенетической терапии острого и рецидивирующего обструктивного бронхита 41
3.1.3. Клиническая и экономическая эффективность симптоматической и патогенетической терапии острого и рецидивирующего обструктивного бронхита 43
3.1.4. Расчет средней стоимости схем симптоматической и патогенетической терапии с учетом клинической эффективности. Построение «дерева решений» 45
3.2. Анализ атибиотикотерапии острого и рецидивирующего обструктивного бронхита 52
3.2.1. Фармакоэпидемиология аптибиотикотерапии острого и рецидивирующего обструктивного бронхита. Частота назначения и частота клинических эффектов антибактериальных препаратов 52
3.2.2. Расчет стоимости антибактериальной терапии 57
3.2.3. Анализ клинической и экономической составляющих антибиотикотерапии острого и рецидивирующего обструктивного бронхита 59
3.2.4. Расчет средней стоимости схем антибиотикотерапии с учетом клинической эффективности. Построение «дерева решений» 66
3.3. Анализ результатов одномоментного аналитического исследования экспертного мнения по вопросам терапии острого и рецидивирующего обструктивного бронхита 68
3.4. Моделирование переходов из острого и рецидивирующего обструктивного бронхита и формирования бронхиальной астмы 71
3.4.1. Проведение иммуноферментного анализа по определению титра антител к «атипичным» микроорганизмам 72
3.4.2. Построение Марковских моделей формирования бронхиальной астмы 73
3.4.3. Клиническая и экономическая составляющая диагностики «атипичных» микроорганизмов и оптимизация назначения антибиотиков при остром и рецидивирующем обструктивном бронхите 83
3.4.4. Сопоставление затрат на проведение оптимальной антибиотикотерапии острого и рецидивирующего обструктивного бронхита с затратами в условиях реальной клинической практики 93
3.4.5. Марковское моделирование затрат на фармакотерапию острого и рецидивирующего обструктивного бронхита и бронхиальной астмы 96
3.4.6. Анализ чувствительности моделей перехода острого обструктивного бронхита в рецидивирующий обструктивный бронхит и бронхиальную астму 101
3.4.7. Моделирование формирования бронхиальной астмы в популяции детей Нижегородской области 107
Выводы 117
Список литературы 121
- Принципы лечения острого и рецидивирующего обструктивного бронхита у детей
- Фармакоэпидемиология аптибиотикотерапии острого и рецидивирующего обструктивного бронхита. Частота назначения и частота клинических эффектов антибактериальных препаратов
- Построение Марковских моделей формирования бронхиальной астмы
- Моделирование формирования бронхиальной астмы в популяции детей Нижегородской области
Введение к работе
Актуальность темы. По данным Министерства здравоохранения Российской Федерации, болезни органов дыхания стабильно занимают в стране первое место в структуре общей заболеваемости детей. Среди госпитализированных больных дети с болезнями органов дыхания составляют 35%, из них 15% приходятся на острые обструктивные бронхолегочные патологии.
Бронхообструктивный синдром (БОС) у детей раннего возраста уже на протяжении полувека приковывает внимание многих исследователей и практических врачей [Мизерницкий Ю.Л., 2009] . БОС может быть проявлением многих патологических состояний, самыми распространенными из которых являются острый обструктивный бронхит (ООБ), рецидивирующий обструктивный бронхит (РОБ) и бронхиальная астма (БА).
ООБ – широко распространенная болезнь, поражающая 10-15% детского населения и характеризующаяся растущим уровнем заболеваемости во всем мире.
В случаях повторных (2–3 раза и более в течение года) эпизодов бронхита с БОС формируется рецидивирующий обструктивный бронхит (РОБ). Во многих случаях причиной рецидивирования бронхообструкции является БА.
Дифференциация диагностики РОБ и БА в раннем детском возрасте обычно чрезвычайно затруднительна, т.к. РОБ и БА характеризуются сходными однотипными клинической картиной, рентгенологическими, функциональными и лабораторными изменениями. В настоящее время отмечается постоянный рост случаев БА и нарастание тяжести течения этого заболевания. Зачастую БА у детей формируется в раннем возрасте, что указывает на особую актуальность данной проблемы. По данным Ю.Л. Мизерницкого, в 80 % случаев БА у детей формируется в раннем возрасте, причем нередко уже на первом году жизни.
По многочисленным данным как зарубежной, так и отечественной литературы последних лет, наиболее актуальным у больных с БОС рецидивирующего течения (в том числе БА) представляется изучение роли микробно-вирусных ассоциаций, где одним из инфекционных агентов являются внутриклеточные возбудители (Chlamidya pneumoniaе, Mycoplasma pneumoniae и др.). Установлено, что внутриклеточные возбудители могут обусловить как дебют бронхообструктивного заболевания, так и явиться причиной его обострения и тяжелых вариантов течения.
В последние годы проводятся многочисленные исследования по изучению роли «атипичных» возбудителей респираторных инфекций в формировании рецидивирующей бронхообструкции.
Вследствие необоснованно подобранной, нерациональной фармакотерапии в дыхательных путях могут возникать необратимые изменения, приводящие к хроническим бронхитам и БА, симптомы которых имеют тенденцию к неуклонному прогрессированию, что в свою очередь может приводить к инвалидизации пациента.
Повышение эффективности лечения, увеличение продолжительности и улучшение качества жизни пациента зависят от рациональности лекарственной терапии, основанной на современных принципах доказательной медицины и фармакоэкономики.
Большое количество исследований посвящено фармакоэкономическому анализу (ФЭА) терапии БА. Однако до настоящего времени комплексных фармакоэкономических исследований лечения ООБ и РОБ, в некоторых случаях являющегося начальным этапом развития БА, не проводилось.
Проблема рационального использования лекарственных средств на основе данных фармакоэкономического и фармакоэпидемиологического анализа отражена в работах Воробьева П.А., Ягудиной Р.И., Куликова А.Ю., Рудаковой А.В., Яковлевой Л.В., Ткачевой О.В., Княжевской Н.В., Кравченко Н.Ю., Дремовой Н.Б., Овод А.И., Лоскутовой Е.Е. Однако таких исследований относительно лечения ООБ и РОБ в детской практике не проводилось. Поэтому проведение фармакоэкономических и фармакоэпидемиологических исследований данной нозологии представляет научное и практическое значение.
Цель исследования - разработка теоретических и методических подходов к оценке рациональности терапии ООБ и РОБ, являющихся фоном для развития БА у детей, в стационарах медицинских организаций.
Задачи исследования:
- анализ и обобщение данных отечественной и зарубежной литературы по вопросу терапии ООБ и РОБ;
- оценка лечения ООБ и РОБ в стационарах медицинских организаций г. Нижнего Новгорода;
-определение распространенности инфицированности «атипичными» микроорганизмами и изучение их роли в развитии ООБ и РОБ и формировании БА;
- исследование клинических и экономических составляющих лечения ООБ и РОБ в условиях реальной клинической практики с использованием методов математического моделирования;
-моделирование клинических и экономических результатов лечения ООБ и РОБ при проведении необходимых диагностических мероприятий и назначении рациональной фармакотерапии на их основе;
-прогнозирование развития ООБ, РОБ и БА среди детей Нижегородской области, а также затрат на лечение данных заболеваний.
Объекты, предметы, материалы и методы исследования.
Объектами настоящего исследования являлись истории болезни пациентов, госпитализированных с диагнозом ООБ и РОБ. Предметами настоящего исследования являлись заболеваемость ООБ и РОБ, фармакотерапия больных ООБ и РОБ, эффективность курсов симптоматической и антибактериальной терапии, затраты на лечение и объем лекарственного обеспечения больных ООБ и РОБ.
Материалами для исследования служили: медицинская документация, статистическая отчетность о состоянии здоровья населения по бронхолегочным заболеваниям, тарифы на оказание медицинских услуг, товарные накладные оптовых дистрибьюторов ЛП.
В ходе исследования были использованы следующие методы: фармакоэкономические («затраты-эффективность», «стоимость болезни»), фармакоэпидемиологические (исследование использования ЛП, ретроспективное когортное исследование), статистические (метод случайной выборки, статистическая оценка достоверности полученных результатов, имитационное моделирование), общенаучные (выкопировка данных, группировка, типологизация, классификация, систематизация, анализ, синтез).
Научная новизна.
Впервые проведена комплексная оценка клинической и экономической составляющих терапии ООБ и РОБ, расчет затрат и эффективности от проведения диагностических мероприятий по определению «атипичной» природы возбудителя ООБ или РОБ и назначения адекватной фармакотерапии на основе данных, полученных методами математического моделирования.
Для оценки рациональности терапии ООБ и РОБ применены методы математического моделирования, такие как построение «дерева решений» и модель Маркова. Построение «дерева решений» позволило оценить экономическую составляющую симптоматической и антибактериальной терапии с учетом вероятности наступления всех клинических эффектов, а также позволило оценить дополнительные затраты в случае отрицательных клинических эффектов для анализируемых схем лечения.
Впервые было использовано Марковское моделирование для анализа перехода ООБ в РОБ и формирования БА, а также для оценки затрат, связанных с этим, которое позволило прогнозировать сценарии развития данных заболеваний на длительный интервал времени.
Практическая значимость и степень внедрения в практику результатов исследования. Практическая значимость исследования состоит в том, что полученные результаты исследования могут быть использованы руководителями и врачами медицинских организаций, службами контроля качества лечения больных (ФОМС, Росздравнадзор), в образовательном процессе при подготовке провизоров и врачей.
Полученные результаты позволяют повысить качество оказания медицинской помощи больным ООБ и РОБ в Нижегородской области.
Данные, полученные в ходе исследования, являются основанием для проведения анализа по определению антител к «атипичным» микроорганизмам в случае ООБ и РОБ и назначении антибиотиков макролидного ряда в случае положительных результатов на основании научно-обоснованного подхода.
На основании проведенных исследований разработаны и внедрены:
На уровне Министерства здравоохранения Нижегородской области:
- методические рекомендации «Использование методов математического моделирования в оценке технологий здравоохранения (на примере исследования терапии острого и рецидивирующего обструктивного бронхита у детей и перехода его в бронхиальную астму)» от 23. 01. 2013 г.
Фрагменты исследования внедрены:
- в учебный процесс кафедры управления и экономики фармации Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (акт о внедрении от 28.11.2012 г.);
- в учебный процесс кафедры управления и экономики фармации Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (акт о внедрении от 13.12.2012 г.);
-в работу медицинских организаций г.Нижнего Новгорода: Негосударственное учреждение здравоохранения «Дорожная клиническая больница на станции Горький открытого акционерного общества «Российские железные дороги» (акт о внедрении от 04.12.2012 г.), Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Нижегородской области «Нижегородская областная детская больница» (акт о внедрении от 14.12.2012 г.).
Положения, выносимые на защиту:
результаты анализа клинической и экономической эффективности симптоматической терапии ООБ и РОБ;
результаты клинико-экономического анализа проводимой антибиотикотерапии;
методические подходы к прогнозированию распространения ООБ, РОБ и формирования БА;
результаты прогнозирования формирования БА у детей с ООБ в условиях реальной клинической практики, при прогрессировании «атипичных» инфекций, при рациональном лечении своевременно выявленных «атипичных» инфекций при ООБ и РОБ;
результаты моделирования распространения ООБ, РОБ и БА среди популяции детей Нижегородской области.
Апробация работы.
Результаты диссертационной работы доложены на V конгрессе «Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология» (Санкт-Петербург, 2010), X научной сессии НижГМА «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» (Нижний Новгород, 2011), Всероссийской научно-практической конференции «Современная фармацевтическая наука и практика: традиции, инновации, приоритеты» (Самара, 2011), Всеукраинской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы экспериментальной, клинической медицины и фармации» (Украина, Луганск, 2012), Всероссийской научно-практической конференции «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» (Нижний Новгород, 2013).
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 18 работ, из них 9 статей в научных изданиях, рекомендованном ВАК, 1 статья в зарубежном журнале.
Связь задач с проблемным планом фармацевтических наук.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематическим планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО НижГМА Минздрава России (номер государственной регистрации: РК 208.019.09). Тема утверждена на заседании Учёного совета ГБОУ ВПО НижГМА Минздрава России (протокол № 12 от 23.12.2011г.).
Структура и объем работы.
Принципы лечения острого и рецидивирующего обструктивного бронхита у детей
Лечение БОС при ОРИ у детей должно проводиться с учетом этиологии заболевания и патогенеза формирования бронхиальной обструкции [85, 95, 100].Рационально подобранная патогенетическая и этиологическая терапия ООБ/РОБ позволит снизить риск развития тяжелых форм течения заболевания и его хронизации. В патогенезе бронхиальной обструкции у детей основную роль играют воспалительный отек и гиперсекреция вязкой слизи[41, 42]. Проводимое лечение должно устранять причины заболевания, которые привели к развитию БОС, т.е. при наличие респираторной инфекции - на эрадикацию инфекционного возбудителя [46,79,87].
Важная роль в терапии ООБ и РОБ отводится антибиотикотерапии [51]. Адекватная антибиотикотерапия позволяет не только купировать симптомы острого воспаления, но и привести к эрадикации возбудителя, уменьшению частоты рецидивов, увеличению интервала между обострениями, что в конечном итоге улучшает качество жизни пациентов [84, 91, 92].
Выбор стартового препарата осуществляют эмпирически с учётом вероятной этиологии и чувствительности предполагаемого возбудителя к антимикробным препаратам (табл. 1) [91]. В настоящее время чаще в терапии бронхитов используют пенициллины (амоксициллин, ингибиторозащищенные пенициллины), цефалоспорины II-III поколения) и макролиды[6,97].
На сегодняшний день наблюдается увеличение доли инфекций, вызываемых микроорганизмами, продуцирующими р-лактамазы, которые разрушают Р-лактамное кольцо у пенициллинов и цефалоспоринов [13, 89, 142].
Сейчас в клинической практике используются соединения, инактивирующие р-лактамазы бактерий: клавулановая кислота (клавуланат), сульбактам и тазобактам. Эти соединения получили название ингибиторов р-лактамаз[135, 163]. Очень часто в клинической практике используются цефалоспорины, что связано с их эффективностью и низкой токсичностью. Так, цефотаксим и цефтриаксон (цефалоспорины III поколения) используются для лечения тяжёлых форм бронхитов [19, 21, 22]. Преимуществом цефтриаксона является его фармакокинетика (период полувыведения этого антибиотика у детей составляет 5-7 часов), что позволяет применять этот препарат 1 раз в сутки [66, 165].
При выраженном воспалении антибиотики используются в режиме «ступенчатой» терапии: сначала парентеральный путь введения, затем при улучшении состояния пациента - переход на пероральный прием[73].
О правильном выборе антибиотика свидетельствует улучшение состояния пациента. В этом случае необходимо продолжать антибиотикотерапию. Если же улучшение отсутствует, то необходимо провести замену антибиотика.
Длительность антибактериального лечения, как правило, составляет 7 дней (при остром бронхите) и 10-14 дней (при обострении хронического бронхита)[91].
Сложным как с точки зрения диагностики, так и терапии, в настоящее время является лечение рецидивирующих бронхообструктивных заболеваний, ассоциированных с «атипичными» возбудителями респираторных инфекций (М. pneumoniae, С. pneumoniae и др.)[43]. В связи с возрастанием частоты обструктивных бронхитов и увеличением распространенности «атипичных» инфекций в последние годы проводятся многочисленные исследования по изучению влияния «атипичных» возбудителей на формирование рецидивов бронхообструкции [8,37-39, 44,154].
Для лечения «атипичных» инфекций используются макролиды, тетрациклины, фторхинолоны. Использование ЛП в детской практике должно сочетаться с их максимальной безопасностью. У детей с «атипичной» инфекцией используются только антибиотики группы макролидов [6, 90,96, 97]. В настоящее время наиболее часто используются 10-14-дневные курсы макролидов[94, 130, 144]. Лишь азитромицин является исключением: благодаря своей фармакокинетике его назначают на 3-5 дней. При персистирующей «атипичной» инфекции, сопровождающейся рецидивирующим БОС, наиболее оправданы пролонгированные курсы макролидов, «перекрывающие» 6-8 циклов развития «атипичных» микроорганизмов, таких как хламидии[89, 93, 94, 115, 132].
В настоящее время макролиды рассматриваются как препараты первого ряда при лечении бронхитов у детей, особенно при непереносимости (3-лактамов [97,100, 126, 150].
При ООБ/РОБ совершенно необходима бронхолитическая терапия [45]. Бронхолитическая терапия является основой патогенетической терапии ООБ/РОБ. В качестве бронхолитической терапии используются р2-агонисты короткого действия, антихолинергические препараты, теофиллины короткого действия и их сочетание. В тяжелых случаях следует применить глюкортикостероиды. Данные препараты могут применяться per os, парентерально, ингаляционно [100].
Бронхолитическая терапия наиболее оптимальна в виде ингаляций через небулайзер (в качестве препарата первого выбора показан Беродуал, представляющий собой комбинацию р2-2-агониста (фенотерола гидробромида) и холиноблокатора (ипратропия бромида)[76]. 1 мл раствора для ингаляций содержит 20 капель беродуала; в 1 капле 25 мкг фенотерола и 12,5 мкг ипратропия бромида. Дозы беродуала: детям до 6 лет назначают на 1 ингаляцию: 0,5 мл (10 кап.) или 2 кап/кг массы, но не более 10 кап.; детям 6-14 лет: 0,5-1,0 мл (10-20 кап.). Интервал между ингаляциями — 4-6 часов.
В качестве бронхолитика могут быть использованы и другие симпатомиметики (сальбутамол и др.) как через небулайзер, так и в инъекциях (п/к, в/м) или внутрь; метилксантиновый препарат — эуфиллин (с известными предосторожностями ввиду его неоптимального профиля безопасности) (И.И. Балаболкин, 2006). У детей, особенно раннего возраста, Беродуал все же предпочтительнее других симпатомиметиков, поскольку он содержит комбинацию р2-2-агониста (фенотерола гидробромида) и холиноблокатора (ипратропия бромида), влияющих на различные механизмы бронхоконстрикции. Поэтому Беродуал наиболее оптимален для борьбы с обструкцией любой этиологии, высокоэффективен при минимальном риске развития осложнений/побочных эффектов терапии.
Терапией выбора для улучшения бронхиальной проходимости при недостаточном эффекте от бронхолитических средств являются глюкокортикостероиды, желательно ингаляционные (ИГКС). Препаратом выбора является суспензия будесонида (Пульмикорт) через небулайзер (0,25 -0,5 мг/сут). Применение Пульмикорта через небулайзер высокоэффективно и сравнимо с эффектом от назначения препарата per os, что было подтверждено исследованиями Н.А.Геппе, 2001; С.А.Царьковой, 2002, 2006. Весьма выкоэффективным является сочетание в одной небулайзерной ингаляции Беродуала и Пульмикорта [25,26]. Системные глюкокортикостероиды используются также при тяжелом течении ООБ/РОБ, выраженном БОС [52].
ООБ/РОБ сопровождаются нарушением образования, изменением состава и вязкости бронхиальной слизи. Для улучшения реологических свойств секрета, активации механизмов эвакуации мокроты используют муколитические и отхаркивающие средства (табл.2) [63-66].
Муколитическая терапия приводит к восстановлению у пациента адекватного мукоцилиарпого клиренса. У детей с бронхообструкцией при наличии малопродуктивного кашля с вязкой мокротой сочетают ингаляционный (через небулайзер) и пероральный пути введения муколитиков, наилучшими из которых являются препараты амброксола (Амбробене, Лазолван, Амброгексал и др.)[64]. Эти препараты, обладая выраженным муколитическим эффектом, не усиливают бронхообструкцию.
Фармакоэпидемиология аптибиотикотерапии острого и рецидивирующего обструктивного бронхита. Частота назначения и частота клинических эффектов антибактериальных препаратов
Антибиотикотерапия при лечении ООБ и РОБ у детей за анализируемый период с 2008 по 2011 г. в условиях стационара проводилась в 70,2% случаев госпитализации (рис.6).
Выбор антибиотика осуществлялся эмпирическим путем с учётом вероятной этиологии и чувствительности предполагаемого возбудителя к антимикробным препаратам. При лечении ООБ и РОБ применялись три группы антибиотиков: цефалоспорины, пенициллины и макролиды. Наибольшее количество назначений приходилось на инъекционные цефалоспорины - 57,8% (рис. 7).
Из антибиотиков цефалоспоринового ряда использовались цефотаксим (56,9%), цефтриаксон (23%), цефуроксим (13,8%), цефазолин (6,3%) (табл.14).
Макролиды назначались в 25,9%. Из группы макролидов использовались азитромицин (65,6%), кларитромицин (9,5%), спирамицин (18,9%), мидекамицин (6%) (табл.15).
В общей структуре использования антибиотиков наибольшее количество назначений приходится на Цефотаксим (ОАО Биосинтез)-30,3%, наименьшее -на антибиотик - макролид Клацид - 0,4% (кларитромицин, Abbott Laboratories) (рис.8).
В ряде случаев после проведенного курса антибиотика имело место сохранение симптомов заболевания (35,7%). У 37,1% таких пациентов назначался еще один курс антибактериальных препаратов другого класса (последовательная антибиотикотерапия). Имели место следующие замены: цефалоспорин/макролид, защищенный пенициллин/макролид, цефалоспорин/защищенный пенициллин (рис. 9).
Продолжительность терапии антибиотиком цефалоспоринового ряда составляла в среднем 8,5(8,51+0,01) дней, защищенным пенициллином (амоксициллин/ клавуланат) - 7 дней, макролидом - варьировалась от 3 - 5 дней для азитромицина до 10 дней для мидекамицина. При неэффективности антибиотикотерапии продолжительность лечения увеличивалась до 10 - 13,5 дней (рис. 10).
Наибольшее количество случаев высокоэффективной антибактериальной терапии ООБ, РОБ (клинический эффект «выздоровление» -«1») наблюдалось при использовании макролидов (68,6%). Примечателен тот факт, что в 63,1%) случаев лечения ООБ и РОБ без использования антибиотиков клинический эффект лечения оценивался как высокоэффективный (наблюдалось выздоровление пациентов), в 25,5% - как эффективный (наблюдалось значительное улучшение состояния пациентов). Использование антибиотиков цефалоспоринового ряда приводили к полному выздоровлению в 18,2%, а защищенных пенициллинов - в 23,6%, при этом неэффективная терапия препаратами данных групп имела место в 14,2% и в 5,8% соответственно. Клинические эффекты «значительное улучшение» и «выздоровление» для цефалоспоринов и защищенных пенициллинов отмечались при наличии сопутствующих заболеваний у пациентов с ООБ, РОБ, таких как, отит, синусит, тонзиллит, зачастую сопровождающихся лихорадкой, интоксикацией.
Клинический результат последовательной антибиотикотерапии был эффективным в 26,9%о случаев назначения, высокоэффективным - в 73,1% случаев назначения.
Невысокая эффективность цефалоспоринов и защищенных пенициллинов в терапии ООБ и РОБ при отсутствии сопутствующих заболеваний относительно макролидов и безантибактериальной терапии может указывать на аллергическую, атипичную либо вирусную природу ООБ, РОБ т.к. ООБ и РОБ зачастую развивался на фоне ОРВИ (рис.12).
Сопутствующие заболевания (отит, синусит, тонзиллит и др.) развиваются как осложнения на фоне ОРИ. В таких случаях(32,6% - в 2008 г., 27,5% - в 2009 г., 32,3% - в 2010 г., 30,7% - в 2011 г.) было оправдано назначение защищенных пенициллинов и цефалоспоринов, эффективных в отношении стрептококков, стафилококков и других представителей эндогенной микрофлоры, которая нередко активируется при заболеваниях вирусной и внутриклеточной этиологии, каким в основном и является ООБ, РОБ. Развитие таких заболеваний можно расценивать как осложнение, запущенность ОРВИ или «атипичной» инфекции. В 2009 г. наблюдается некоторое снижение случаев ООБ с сопутствующими заболеваниями (27,5% относительно 32,6% - в 2008 г., и 32,3% - в 2010 г.). Это явление связано с распространением в 2009 г. пандемии гриппа, более внимательным отношением к респираторным заболеваниям, и как следствие, снижением случаев их запущенности. При этом именно в 2009 г. зарегистрировано наибольшее количество случаев ООБ на фоне ОРВИ (29,9%).
Построение Марковских моделей формирования бронхиальной астмы
Гиподиагностика «атипичной» микрофлоры, нерациональная фармакотерапия при ООБ приводят к рецидивированию заболевания, а в некоторых случаях и к формированию БА. Знание частоты возникновения РОБ, формирования БА в течение года у пациентов, госпитализированных по поводу ООБ, позволяет сделать прогноз развития заболевания на определенный период на основании когортной симуляции и построения Марковских моделей.
Данные о частоте рецидивирования ООБ и формировании БА, полученные в ходе ретроспективного исследования, а также литературные данные распространения ООБ среди детей на сегодняшний день, легли в основу матрицы перехода вероятностей (табл.31).
На основании данной матрицы построили Марковскую модель развития ООБ, РОБ и БА (рис.17)
Вероятность развития ООБ среди детей составляет 0,1. Из них вероятность перехода в РОБ составляет 0,407; а в БА - 0,013. 0,58 - вероятность выздоровления без дальнейших осложнений и прогрессирования заболевания. Среди детей, у которых рецидивировал ООБ вероятность перехода в БА составляет 0,127; вероятность перехода в состояние здоровья без последующих осложнений - 0,873.
В результате моделирования переходов ООБ в РОБ и БА согласно уравнению (4) для когорты 10 000 детей в течение 18 лет получили на выходе формирование БА у 8,96%пациентов (табл.32).
Развитие БА носит линейный характер y=kx+b с положительным углом наклона(А: 0) (рис.18). Таким образом, количество пациентов с БА с каждым годом неуклонно возрастает.
При прогнозировании и проведении исследования на определенный временной отрезок в будущем необходимо учитывать возможность несоответствия полученных данных с реальными результами, которые будут получены через соответствующий период времени. Для решения данной проблемы вводится коэффициент дисконтирования, который составляет 3% (согласно рекомендациям ВОЗ).
В результате дисконтирования данных, полученных в ходе Марковского моделирования, получаем формирование БА у 534 пациентов через 18 лет в расчете на 10 000 детей (табл.33).
При несвоевременном выявлении и нерациональном лечении «атипичных» инфекций у пациентов с ООБ или РОБ возможно широкое распространение данных инфекций. «Атипичные» инфекции, являющиеся усугубляющими факторами, увеличивают частоту развития ООБ, а также формирования БА(табл.34)
Переходы ООБ в РОБ и БА у пациентов с наличием антител к «атипичной» микрофлоре характеризуются следующей Марковской моделью (рис.19).
Вероятность развития ООБ при наличии «атипичных» инфекций возрастает и составляет 0,2. При этом вероятность рецидивирования ООБ составляет 0,746, а переходов в БА - 0,046. Также количество случаев перехода РОБ в Б А возрастает, вероятность этого процесса составляет 0,183.
В результате моделирования переходов ООБ в РОБ и БА для когорты 10 000 пациентов с повышенным титром антител к «атипичным» возбудителям в течение 18 лет получили формирование БА у 37,7% пациентов (табл.35).
С учетом коэффициента дисконтирования (3%) получили формирование БА среди пациентов с ООБ и РОБ при наличии «атипичной» инфекции в 22,5% случаев (табл.36).
В условиях когда «атипичные» инфекции своевременно выявляются, и проводимое лечение приводит к эрадикации возбудителя, то число обструктивных бронхитов снижается, соответственно, значительно снижается количество рецидивов БОС и формирования БА, обусловленных «атипичными» возбудителями (табл.37).
Без учета инфицированности «атипичными» микроорганизмами структура переходов ООБ в РОБ и БА выглядит следующим образом (рис.20).
Вероятность перехода ООБ в РОБ при отсутствии «атипичных» возбудителей, полученная на основании ретроспективного исследования, составляет 0,246; а вероятность перехода в БА - 0,007. При этом вероятность перехода пациентов, перенесших ООБ или РОБ, в состояние здоровья без хронизации заболевания составляет 0,747 и 0,955 соответственно. Зачастую для ООБ характерны повторные случаи возникновения и поэтому значение вероятности перехода из ООБ в состояние здоровья ниже, т.к. часть пациентов переходит в РОБ, однако без последующего развития БА.
В результате моделирования переходов ООБ в РОБ и БА для когорты 10 000 детей в течение 18 лет при своевременной диагностике и оптимальном варианте лечения получали формирование БА у 1,39% пациентов, что ниже в 6,4 раза по сравнению с имеющейся на сегодня вероятностью формирования БА (табл. 38).
С учетом коэффициента дисконтирования (3%) развитие БА за 18 лет при условии своевременного выявления и оптимального варианта лечения «атипичных» инфекций, сопровождающих ООБ или РОБ, отмечается у 0,83% (табл. 39).
При сопоставлении данных о возможных переходах ООБ и РОБ в БА при инфицированности «атипичной» микрофлорой и в отсутствии нее получили, что снижение количества случаев формирования БА приходится на ситуацию, когда проведение своевременных и оптимальных диагностических и лечебных мероприятий на начальных этапах заболевания позволяет добиться эрадикации «атипичных» микроорганизмов (рис. 21).
С учетом коэффициента дисконтирования (3%) картина выглядит следующим образом (рис.22).
Моделирование формирования бронхиальной астмы в популяции детей Нижегородской области
Используя матричный подход и когортную симуляцию, а также, используя Марковское моделирование, мы провели расчет заболеваемости ООБ, РОБ и развитие БА в популяции детей Нижегородской области на определенный временной горизонт с учетом коэффициента рождаемости, коэффициента младенческой смертности в Нижегородской области и тенденции изменения коэффициента рождаемости.
На входе Марковской модели в 0 цикле использовали 10 000 детей в состоянии здоровья. В 1-м цикле количество детей в состоянии здоровья увеличивали на значение естественного прироста населения (коэффициент рождаемости в Нижегородской области за 2011 год составил 10,8 на 1000 населения). В настоящее время отмечается увеличение коэффициента рождаемости в среднем на 1,5%. Поэтому на последующих циклах в Марковской модели к значению в начальном состоянии модели (в нашем случае это состояние здоровья) количество детей увеличивалось с учетом коэффициента рождаемости, а также учитывали тенденцию к увеличению данного коэффициента. В ходе проведения расчетов был также учтен коэффициент младенческой смертности (7,1 на 1000 родившихся).
Прогноз был выполнен на 18 лет, т.е. до полного обновления данной возрастной группы (до перехода во взрослое состояние всех родившихся на момент начала моделирования) (табл.52).
В основу данного прогноза легли вероятности перехода из ООБ в POt и БА, имеющие место на сегодняшний день (табл. 31, рис. 17).
Таким образом, на выходе модели мы получили развитие БА через 18 лет у 9,6% детского населения Нижегородской области (рис.36).
Для развития ООБ, РОБ и БА характерна линейная зависимость. Значения показателей развития ООБ и РОБ из года в год находятся на одном и том же уровне. При этом для значений показателей формирования БА характерно неуклонное стремление вверх, т.к. данные значения носят кумулятивный характер.
При своевременной диагностике «атипичных» инфекций и оптимальной фармакотерапии в случае их выявления в популяции наблюдается снижение случаев распространения ООБ, обусловленных «атипичными» возбудителями, их рецидивирования, а также случаев формирования Б А. В основе данного прогноза были использованы вероятности перехода из ООБ в РОБ и в БА, наблюдающиеся среди пациентов, не имеющих антител к «атипичным» микроорганизмам (табл.37, рис.24).
Прогноз был выполнен на 18 лет, т.е. до полного обновления данной возрастной группы (до перехода во взрослое состояние всех родившихся на момент начала моделирования) (табл.53).
Увеличение случаев распространения ООБ, РОБ и БА связано со значительным увеличением затрат для здравоохранения. Используя данные матрицы перехода вероятностей (табл.31) и Марковскую модель формирования БА (рис.20) получили прогноз затрат на лечение ООБ, РОБ и БА за каждый год и кумулятивный (за весь временной горизонт). В качестве данных в модели использовали суммарную стоимость лечения всех пациентов, находящихся в определенном состоянии (табл. 54).
Кумулятивные затраты за 18 лет на лечение ООБ и РОБ составят 24 564 361 руб., а кумулятивные затраты на лечение БА - 110 541 725 руб.
При моделировании затрат при оптимальном варианте лечения пациентов с ООБ и РОБ, было получено снижение случаев развития БОС, обусловленного «атипичными» возбудителями и, как следствие, уменьшение случаев формирования БА. Оптимальный вариант терапии предполагает увеличение затрат на лечение ООБ, РОБ, обусловленное проведением диагностических мероприятий по определению уровня титра антител к «атипичным» возбудителям (табл. 55).
Кумулятивные затраты за 18 лет на лечение ООБ и РОБ составят 21 780 479 руб., а кумулятивные затраты на лечение БА - 17 186 672 руб.
Таким образом, при увеличении средних затрат на лечение одного больного с ООБ с 760 руб. до 1500 руб. и с 1900 руб. до 3750 руб. на лечение одного больного с РОБ (увеличение затрат связано с проведением диагностических мероприятий) наблюдается снижение случаев формирования БА на временном отрезке в 18 лет с 958 до 150, и снижение кумулятивных затрат на лечение БА со 110 541 725 руб. до 17 186 672 руб.
На последний 18-й цикл моделирования затраты на лечение пациентов со сформировавшейся БА при оптимальном варианте лечения будут составлять 2 014 126 руб. относительно 12 843 161 руб. - при методике лечении, наиболее распространенной в настоящее время (рис.38).
В каждом регионе имеется сложившаяся тенденция по возникновению БОС и формированию БА среди детей, связанная с климатическими особенностями региона, экологической обстановкой, наличием промышленных предприятий. Показатели заболеваемости подчиняются законам сохранении популяции, т.е. находятся на одинаковом уровне в течение длительного времени, что обеспечивается вхождением в популяцию новой когорты заболевших и выходом из нее выздоровевших, умерших, перешедших в качественно другое состояние (например, для детей переход во взрослое состояние). Скачки в популяционных кривых заболеваемости могут быть связаны, например, с возникновением эпидемий, пандемий (рост заболевших неуклонно растет) либо с внедрением новых технологий лечения (в этом случае на кривых будет наблюдаться спад).
Через 18 Циклов в разработанных моделях на каждом последующем цикле вычитали из общего количества детей 1/18, что соответствовало переходу части детей во взрослое состояние. Таким образом, через 18 циклов система выходит на плато со средним уровнем заболеваемости ООБ - 7,71% от общей численности детей, РОБ - 2,97%, БА - 7,96% в условиях реальной клинической практики (рис.39).
При моделировании при оптимальном варианте лечения при выходе системы на плато получаем, формирование РОБ в среднем у 1,03%детей в популяции, что ниже в 3 раза показателя, имеющегося на сегодняшний день (рис.40).
Таким образом, при проведении анализа по определению титра антител к внутриклеточным возбудителям в связи с их широким распространением всем пациентам, госпитализированным с ООБ, РОБ, наблюдается снижение прогрессирования ООБ, снижение случаев формирования РОБ в 3 раза, а также БА в 6 раз по сравнению с показателями в условиях реальной клинической практики.
