Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ ДЕРМАТОПРОТЕКТОРНЫХ СРЕДСТВ 9
1.1 Зависимость профессиональных заболеваний кожи от воздействия различных производственных факторов 9
1.2 Исследования возможностей защиты кожи от промышленных ядов 11
1.3 Агрессивные среды как фактор повреждений кожных покровов и способы защиты 15
1.4 Уровень исследований по созданию профессиональных мазей, кремов и паст 23
1.5 Способы исследования и оценки качества препаратов защитного действия 23
Заключение по обзору литературы 34
ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 36
2.1 Объекты исследования 37
2.2 Методы исследования 39
2.3 Методики исследования 39
ГЛАВА 3. ОБОСНОВАНИЕ СОСТАВА ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ И РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ДЕРМАТОПРОТЕКТОРНЫХ СРЕДСТВ 23
3.1 Выбор вспомогательных средств для дерматопротекторов 49
3.2 Выбор биофармацевтических моделей для оценки качества защитных мазей 55
3.3 Изучение микробиологической стабильности защитных мазей 61
3.4 Технология защитных мазей пленок 64
Выводы по главе 70
ГЛАВА 4. ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЗАЩИТНЫХ МАЗЕЙ 71
4.1 Изучение реологических показателей защитных мазей 71
4.2 Исследование пленкообразующей способности защитных мазей 82
4.3 Исследование паропроницаемости защитных мазевых составов 85
4.4 Исследование адгезионных свойств защитных мазей 88
4.5 Оценка качества защитных мазей 90
4.6. Определение стабильности мазей при хранении 93
Выводы по главе 96
ГЛАВА 5. ИССЛЕДОВАНИЯ ОБЩЕЙ ТОКСИЧНОСТИ И СПЕЦИФИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ЗАЩИТНЫХ МАЗЕЙ 98
5.1 Изучение местно-раздражающего действия защитных мазей на кожу морских свинок 98
5.2 Оценка кожно-резорбтивного действия защитных мазей 101
5.3 Изучение влияния защитных мазей на слизистую оболочку глаза морских свинок 103
5.4 Изучение специфической активности разработанных защитных мазей 104
Выводы по главе. 120
Общие выводы 121
Список литературы 123
- Зависимость профессиональных заболеваний кожи от воздействия различных производственных факторов
- Объекты исследования
- Выбор вспомогательных средств для дерматопротекторов
Введение к работе
Актуальность темы. Проблема профессиональной патологии кожи, обусловленная различными факторами производственной среды и трудового процесса, по-прежнему остается одной из актуальных в современной дерматологии.
К факторам, оказывающим в производственных условиях неблагоприятное воздействие на кожу, относятся: органические растворители, минеральные кислоты и щелочи, соли тяжелых металлов, полимерные материалы, горюче-смазочные материалы, технические жидкости. В связи с таким широким спектром возможных токсикантов, поражения кожи, вызванные ими, характеризуются самыми разнообразными морфологическими проявлениями: появлением глубоких угрей и грубых шрамов около устьев волосяных сумок, чрезмерным высушиванием кожи, развитием воспалительных и инфекционных процессов и т.д. Особенно опасно чрезкожное всасывание промышленных ядов, приводящее к системному токсическому действию.
При любых контактах с органическими и неорганическими веществами, оказывающими вредное воздействие на организм, самым важным является максимально надежная защита от них, равно как и быстрое удаление их с поверхности кожи с последующей нейтрализацией действия. Ассортимент защитных средств для незащищенных участков кожи на фармацевтическом рынке ограничен в настоящее время косметическими кремами для защиты кожи рук в быту от моющих средств, растворителей, ядохимикатов. Профессиональные дерматопротекторы практически отсутствуют.
Таким образом, высокая заболеваемость профессиональными дерматозами от воздействия химических факторов, таких как соединения тяжелых металлов, полимерные соединения, минеральные кислоты, горючесмазочные вещества и обусловливает необходимость проведения дальнейших исследований в области создания защитных средств для кожи.
В настоящее время разработана, утверждена и выполняется Федеральная программа «Здоровье работающего населения России на 2002-2006 гг.»,
целью которой является, разработка адекватных технологий по снижению риска негативного влияния производства на качество трудового процесса, а также сохранению и укреплению здоровья работающих.
В программе также существует конкретная задача по разработке, научному обоснованию и совершенствованию организационных форм медицинского обеспечения и научных основ профилактики подобных патологий.
В свете этой программы предлагаемые нами исследования по разработ
ке профессиональных защитных средств — мазей на гидрофильных основах,
выглядят актуальными и значимыми. \
Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилась разработка составов и технологии защитных мазей, исследование их технологических свойств, а также оценка эффективности в отношении агрессивных повреждающих кожу средств.
Для успешной реализации поставленная цель была конкретизирована следующими задачами:
выбрать оптимальные составы защитных мазей с использованием методик in vitro;
разработать технологию защитных мазей;
изучить структурно-механические свойства защитных мазей: реологические, пленкообразующие и адгезивные;
выбрать критерии оценки качества защитных мазей, провести исследования по установлению сроков годности;
провести фармакологические исследования защитных мазей;
разработать нормативную документацию: ТУ и ТИ на предложенные составы.
Научная новизна. Научная новизна проведенных исследований заключается в создании оптимальных составов для защитных мазей «Бриг », «Бриг 1» на гидрофильных основах с гидрофобизирующими добавками и адсорбентами, нейтрализующими агрессивные среды и блокирующими процесс чрезкожного всасывания. Впервые изучены структурно-механические свой-
. . 5
ства предложенных составов. Установлено, что разработанные мази являются дисперсными системами с коагуляционным типом структуры, для которых характерны упруго-вязко-пластичные и тиксотропные свойства. Определены реологические показатели разработанных защитных мазей, свидетельствующие об их удовлетворительных технологических и потребительных свойствах: способности к перемешиванию, фасуемости, хранению, выдавливанию из туб, нанесению на кожу в процессе эксплуатации. Показано, что по реологическим и консистентным свойствам предложенные составы можно отнести к классификационной единице «гели». Для разработанных составов нами установлены такие технологические характеристики как пленкообразующая способность, паропроницаемость и адгезионные свойствами.
Практическая значимость результатов исследования. Практическая значимость работы заключается в том, что для производственных процессов, связанных с использованием агрессивных и ядовитых веществ, действующих на кожу, в частности концентрированной азотной кислоты, предложены защитные мази на гидрофильных основах с адсорбентами, способные снизить явление профессиональной патологии кожи и общей интоксикации организма.
Нами выбраны критерии оценки качества и установлены сроки годности для соответствующих защитных мазей. Впервые выявлено отсутствие острой и хронической токсичности, аллергизирующих и сенсибилизирующих свойств при помощи известных фармакологических методик у разработанных составов «Бриг», «Бриг 1». Показана выраженная протективная способность предложенных композиций «Бриг», «Бриг 1» методом воздействия кислоты азотной в различных концентрациях на защищенную и незащищенную кожу экспериментальных животных. Разработанные составы обладают оптимальными технологическими и потребительными свойствами и могут быть рекомендованы для кратко- и долговременной защиты кожи работающих.
Внедрение результатов исследования в практику. Составлена, ут-
верждена и внедрена НД в виде ТУ (9158-010-01898983-04) и ТИ на производство защитной мази «Бриг», «Бриг 1» для ЗАО «Формика», г. Москва. Получены акты технологической апробации на защитные мази «Бриг», «Бриг 1» на базе ОАО «Волгоградская фармацевтическая фабрика», г. Волгоград. Основные положения, выносимые на защиту:
результаты экспериментального исследования по выбору оптимального состава защитных мазей на гидрофильных основах на модели in vitro;
результаты разработки технологии производства защитных мазей;
результаты оценки технологических свойств защитных мазей;
результаты выбора критериев оценки качества предложенных составов, установления сроков их годности;
результаты фармакологических исследований защитных мазей;
основные данные по разработке НД для внедрения защитных мазей в практику фармацевтического производства.
Апробация и публикация результатов исследования. Основные положения диссертационной работы доложены на 61-й и 62-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ (г. Волгоград, 2003, 2004), на 58-й и 60-й региональной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров (г. Пятигорск, 2002, 2003), на международном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2005). По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ. Связь задач исследованиях проблемным планом фармацевтических наук.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно - исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии (номер государственной регистрации 01200101058) в рамках проблемы «Фармация».
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 138 страницах машинописного текста, содержит 27 таблиц, 32 рисунка, состоит из «Введения», обзора литературы (1 глава), 2-й главы, посвященной
материалам и методам исследований, 3 глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы. Список литературы включает 151 источников, в том числе 19 иностранных.
Зависимость профессиональных заболеваний кожи от воздействия различных производственных факторов
Трудовые ресурсы, как важнейшая производительная сила общества, представлены, прежде всего, населением трудоспособного возраста, на долю которого в 2001 году приходилось 59,3% от общей численности населения страны.
Согласно данным Госкомстата Российской Федерации, в 2001 году из 144,8 млн. жителей страны около 87,3 млн. человек находились в трудоспособном возрасте. При этом, если общая численность населения страны за последние 12 лет сократилась более чем на 5 млн. человек, или почти на 4%, то численность занятого - более чем на 12,0 млн., то есть, потери лиц трудоспособного возраста опережают потери населения в целом [75].
В соответствии с прогнозом Минэкономразвития России тенденция к сокращению численности работников, занятых в основных отраслях производства, сохранится. В ближайшие 10-15 лет она составит 50,1 млн. человек, около 7 млн. из которых, в том числе 1,6 млн. женщин будет занято на работах с вредными и опасными условиями труда [130].
Анализ состояния здоровья работающего населения за последние годы свидетельствует о его существенном ухудшении. Уровень смертности населения трудоспособных возрастов от несчастных случаев, отравлений и травм, в том числе производственно обусловленных, в настоящее время соответствует аналогичным показателям в России столетней давности и почти в 2,5 раза превышает показатели, сложившиеся в развитых странах, в 1,5 раза — в развивающихся. Смертность трудоспособного населения превышает аналогичный показатель по Евросоюзу в 4,5 раза [52].
Более 1 миллиона человек ежегодно впервые переходят на инвалидность, особенно высок этот показатель среди трудоспособного населения, проживающего в сельской местности.
В ближайшие десять лет (2006-2015 г.г.) российский рынок труда будет терять рабочую силу, не досчитываясь в среднем по 1 млн. человек ежегодно. По долгосрочному прогнозу через 60 лет население страны сократится вдвое. В самом скором времени России не будет хватать ни солдат, ни работников [6].
В современных социально-экономических условиях около 4,3 млн. человек трудятся на рабочих местах, не соответствующих санитарно-гигиеническим нормативам. Удельный вес предприятий с неудовлетворительными условиями труда достигает 40%. При этом в последние годы в стране не отмечается тенденции к улучшению условий и охраны труда. Проблема профессиональной патологии кожи, обусловленной различными факторами производственной среды и трудового процесса, по-прежнему остается одной из актуальных в современной дерматологии [87].
Военнослужащие, по сравнению с другими категориями людей, имеют высочайший риск контакта с агрессивными химическими факторами, в том числе с техническими жидкостями, поскольку работа с последними происходит практически при любой процедуре обслуживания военной техники.
Промышленные яды попадают в организм через дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт и через кожу. Ингаляционный и пероральный пути введения ядов чрезвычайно опасны с точки зрения летальных поражений, и именно на профилактику подобных ситуаций направлены организационные и защитные мероприятия на промышленных предприятиях, в практике Вооруженных сил и т.д., однако в повседневной практике наибольшую частоту имеют не эти поражения, а воздействия ядовитых жидкостей на кожные покровы человека [48, 105, 129].
Роль кожи как места резорбции ядовитых соединений в промышленных условиях имеет большое значение. В силу особенности строения кожи потенциальную опасность представляют вещества, обладающие не только липидорастворимостью, но и значительной растворимостью в воде и биологических жидкостях (кровь, лимфа). Если эти физико-химические свойства сочетаются с высокой токсичностью, опасность отравления через кожу значительно возрастает. Повреждения кожи, безусловно, способствуют проникновению токсических веществ [50].
Данные различных по своим масштабам эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что экзема и дерматит в химической промышленности относятся к наиболее часто встречающимся профессиональным заболеваниям кожи [56].
Таким образом, высокая заболеваемость профессиональными аллерго-дерматозами от воздействия химических факторов, таких как минеральные кислоты и щелочи, соединения тяжелых металлов, а также полимерных соединений и горюче-смазочных веществ, и наличие спорных вопросов о роли химических веществ в возникновении сенсибилизации обусловливают необходимость проведения дальнейших исследований в области профессиональной дерматологии.
Объекты исследования
Вспомогательные вещества, применяемые в исследованиях, по качественным показателям и количественному содержанию соответствовали требованиям НД (ГФ X и XI изд., отдельных фармакопейных статей, ГОСТ, ОСТ, ТУ).
- метилцеллюлоза (МЦ-100) (ТУ 6-05-1857-78).
Метиловый эфир целюлозы. Волокнистый материал белого цвета с желтоватым оттенком. С водой образует прозрачные вязкие растворы. Применяется в мазях и эмульсиях в качестве эмульгатора, стабилизатора и компонента основы.
- поливиниловый спирт (ПВС) (ФС 42-2299-85). Белый аморфный порошок, медленно растворимый в кипящей воде, в разбавленных водных растворах солей, гликолях и глицерине и в тоже время обладает высокой стойкостью к действию большинства универсальных органических растворителей. Пленки ПВС отличаются высокой поверхностной твердостью и низкой хладотекучестью. В фармацевтической технологии ПВС применяются в качестве пленкообразующего компонента, эмульгатора, загустителя и стабилизатора суспензий, а также пролонгатора действия лекарственных веществ. аквасорб А500 (гигиеническое заключение № 77.99.9.916.П.7442.12.99 от 09.12.1999).
По химическому составу продукт представляет собой натриевую соль карбоксиметилцелюлозы Е 466. Высокоэффективный абсорбент влаги со свойствами загустителя, специально разработанный фирмой Aq ualon (Франция). Используется в качестве структурообразователя и загустителя с функцией эмульгатора в составе мягких лекарственных форм. метилметакрилат (латокрил) (ТУ 6-02-258-96, гигиеническое заключение № 52. НЦ. 04.238.П.000612.06.01). Вязкая однородная жидкость молочно-белого цвета без комков, посто ронних включений и видимых расслоений. Применяется для образования структуры, в качестве пленкообразователя. Обладает высокой клеящей способностью. icollicoat - НД фирмы BASF - сополимер метакриловой кислоты, традиционно используется в технологии таблетирования как пленкообразо-ватель для оболочки кишечно-растворимых таблеток. поливинилпирролидон (ПВП) - среднемолекулярный медицинский соответствующий требованиям ФС 42-1194-78. Используется как плен-кообразователь в технологии таблеток, мазей, пленок. политетрафторэтилен (фторопласт, тефлон) - карбоцепный полимер, твердый молочно-белый продукт, мол. вес 500000-2000000.
Обладает высокой химической прочностью. Водопоглощение равно нулю, не растворяется и не набухает в растворителях. Фторопласт абсолютно стоек к кислотам, окислителям, щелочам. аэросил А-300 (ГОСТ 14922-77) - высокодисперсный оксид кремния (IV) с размером частиц 10-40 мкм. Представляет собой белый, легко пылящий порошок голубоватого оттенка. Применяют как загуститель и сорбент. аэросил AM 1-380 - высокодисперсный оксид кремния (IV), модифицированный путем присоединения диметилдихлорсиланом с размером частиц 10-40 мкм. Представляет собой белый, легко пылящий порошок голубоватого оттенка. Применяют как загуститель и сорбент. глицерин (ГОСТ 6824-76) - Бесцветная прозрачная густая жидкость. Смешивается с водой. Гигроскопичен. Используется как пластификатор в составе мягких лекарственных форм. натрий-карбоксиметилцеллюлоза очищенная (ТУ 6-55-39-90) - Натриевая соль простого эфира целлюлозы и гликолевой кислоты. Имеет вид белого или слегка желтоватого порошка, либо волокнистого продукта без запаха, растворима в холодной и горячей воде. Применяется для тех же целей, что и метилцеллюлоза. нипагин (ФС 42-1460-89) - метиловый эфир параоксибензойной кислоты - порошок белого или слегка желтоватого цвета, растворим в хлороформе, спирте этиловом, ацетоне. Консервант. нипазол (ФС 42-2079-91)-пропиловый эфир параоксибензойной кислоты - порошок белого цвета, не растворим в воде, хорошо растворяется в органических растворителях. Консервант.
Выбор вспомогательных средств для дерматопротекторов
Первым этапом наших исследований явился выбор вспомогательных веществ для защитных мазей. Основной целью проводимых исследований являлась разработка составов и технологии дерматологических защитных средств - мазей, надежно защищающих кожу от агрессивных гидрофильных жидкостей с высокой проникающей способностью. Поэтому в состав защитных средств вводили вспомогательные вещества, которые должны придавать им следующие свойства: создавать непроницаемый слой для различных экзогенных раздражителей, обеспечивать инактивацию и сорбцию вредных химических веществ, не раздражать и не сенсибилизировать кожу, хорошо намазываться и сохраняться на коже в течение смены в работе и при необходимости легко смываться вместе с загрязнениями [47].
С целью обеспечения защитного слоя, не проницаемого для агрессивных веществ, в состав мазевых композиций вводили базовые пленкообразо-ватели, одновременно выполняющие роль основы: метилцеллюлозу-100, на-трий-карбоксиметилцеллюлозу (натрий-КМЦ) и ее разновидность «аква-сорб». В работе были использованы традиционные для гелей концентрации метилцеллюлозы (1,5-2%), натрий-КМЦ (1,5-2%) и «аквсорба» (1,5%) [4, 111]. В качестве пластификатора в гелевые основы включали глицерин в концентрациях 8-20% [62, 121]. Для усиления пленкообразующей способности дополнительно использовали гидрофильные пленкообразователи (колли-кут, ПВС, ПВП) [107, ПО, 144, 145, 150].
Для обеспечения связывания токсичных агентов использовали сорбенты - гидрофильный аэросил А-300 и гидрофобный аэросил AM 1-380, фторопласт (гидрофобизирующую добавку) в количествах, не превышающих в сумме концентрации адсорбентов в известных ранее защитных составах [5, 38].
Нами было приготовлено 7 образцов защитных мазей с использованием различных сочетаний вспомогательных веществ. Технология защитных мазей
Состав №1. Рассчитанное количество «аквасорба» заливали в стеклянном термостойком стакане водой очищенной, нагретой до 60-70С, в количестве, равном 1/3 части от общего объема и оставляли до образования однородного геля. К полученному гелю прибавляли при перемешивании отвешенный глицерин.
Рассчитанное количество колликута диспергировали в 1/3 части от общего объема воды очищенной в отдельном стакане.
Заданное количество фторопласта тщательно диспергировали в ступке с частью гелевой основы, равной половинному количеству фторопласта, к полученной пульпе добавляли при тщательном перемешивании оставшуюся основу. Далее при перемешивании добавляли рассчитанное количество аэросила. К полученной суспензии приливали раствор колликута и тщательно перемешивали до получения однородной массы.
Состав №2. Рассчитанное количество МЦ-100 заливали в стеклянном термостойком стакане водой очищенной, нагретой до 60-70 С, в количестве, равном 1/3 части от общего объема, и оставляли в холодильнике до образования однородного геля. К полученному гелю прибавляли при перемешивании отвешенный глицерин.
Рассчитанное количество колликута диспергировали в 1/3 части от общего объема воды очищенной в отдельном стакане.
Заданное количество фторопласта и оксида цинка тщательно диспергировали в ступке с частью гелевой основы, равной половинному количеству фторопласта, к полученной пульпе добавляли при тщательном перемешивании оставшуюся основу. К полученной суспензии приливали раствор колликута и тщательно перемешивали до получения однородной массы.
Состав №3. Рассчитанное количество МЦ-100 заливали в стеклянном термостойком стакане водой очищенной, нагретой до 60-70С, в количестве, равном 1/3 части от общего объема, и оставляли в холодильнике до образования однородного геля. К полученному гелю прибавляли при перемешивании отвешенный глицерин.
Рассчитанное количество колликута диспергировали в 1/3 части от общего объема воды очищенной в отдельном стакане.
Заданное количество фторопласта и аэросила марки А-300 тщательно диспергировали в ступке с частью гелевой основы, равной половинному количеству фторопласта, к полученной пульпе добавляли при тщательном перемешивании оставшуюся основу. К полученной суспензии приливали раствор колликута и тщательно перемешивали до получения однородной массы. Состав №4. Рассчитанное количество МЦ-100 заливали в стеклянном термостойком стакане всем рассчитанным количеством воды очищенной, нагретой до 60-70С, и оставляли в холодильнике до образования однородного геля. К полученному гелю прибавляли при перемешивании отвешенный глицерин.
![Исследования по стандартизации и созданию лекарственных средств на основе плодов и семян лимонника китайского [Schizandra chinensis (Turcz.) Baill.].](/i/i/4228/373472.png "Исследования по стандартизации и созданию лекарственных средств на основе плодов и семян лимонника китайского [Schizandra chinensis (Turcz.) Baill.]. Сатдарова Фарида Шамильевна")
