Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современное состояние исследований в области таб летированных лекарственных форм (обзор литературы)
1.1.Характеристика фармакологических свойств циннаризина и янтарной кислоты. 10
1.2. Таблетки композитного состава: номенклатура, особенности технологии .
1.3. Значение вспомогательных веществ, используемых при производстве таблеток. 25
1.3.1. Современные способы покрытия таблеток оболочками. Экспериментальная часть
Глава 2. Объекты и методы исследования. 41
2.1. Объекты исследования. 41
2.2. Методы исследования . 42
Глава 3. Обоснование целесообразности использования компо зиции: циннаризин - кислота янтарная .
3.1. Скрининговые фармакологические исследования сочетания цинна ризина и кислоты янтарной при совместном применении. 47
3.2. Определение компонентов смеси методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. (ВЭЖХ). 50
3.3. Определение физико-химической совместимости компонентов смеси циннаризин- кислота янтарная. 54
Выводы по главе 3 56
Глава 4. Разработка состава таблеток, содержащих компози цию циннаризин - кислота янтарная.
4.1. Исследования по созданию таблеток, покрытых оболочкой двух-компонентной смеси 57 4.1.1 Изучение физико-химических и технологических характеристик субстанций и их смеси 57 4.1.2. Исследование по выбору состава и режима нанесения покрытия . 62
4.2. Разработка технологической схемы получения таблеток циннаризина с кислотой янтарной, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. 70
4.3. Изучение кинетики растворения таблеток циннаризина с кислотой янтарной. 76
4.4. Исследование гигроскопичности таблеточной смеси, таблеток-ядер и таблеток, покрытых оболочкой 80
4.5. Сравнительные фармакологические исследования таблеток цинна ризина с кислотой янтарной, покрытых оболочкой. 83
Выводы по главе 4 88
Глава 5. Разработка норм качества для полученных таблеток 89
5.1. Определение показателей качества. 9
5.2. Качественные реакции. 90
5.3. Количественное определение циннаризина и кислоты янтарной. 92 5.4.Микробиологические исследования. 9
5.4.1. Определение микробиологической чистоты
5.5. Разработка фармакопейной статьи предприятия на полученные таблетки покрытые оболочкой. 100
5.6. Определение срока годности разработанных таблеток циннаризина с кислотой янтарной. 107
Выводы по главе 5 110
Общие выводы 111
Список литературы
- Таблетки композитного состава: номенклатура, особенности технологии
- Методы исследования
- Определение компонентов смеси методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. (ВЭЖХ).
- Исследование по выбору состава и режима нанесения покрытия
Введение к работе
Актуальность темы
Нарушения функций головного мозга продолжают оставаться острой медико-социальной проблемой современного общества. В основе значительного числа церебральных заболеваний лежат факторы сосудистого генеза, а сами заболевания сопровождаются утратой работоспособности, инвалидизацией и смертностью. Медленно прогрессирующая недостаточность мозгового кровообращения с развитием локальных изменений ткани мозга приводит к нарушениям соотношения между кровоснабжением и потребностями мозга в кислороде и энергетическому некрозу нервных клеток. При лечении больных с нарушениями мозгового кровообращения, кроме традиционного способа коррекции вазоактивными веществами в комплексе с фибринолитическими и антиагре-гантньши средствами, целесообразно использовать комплекс лекарственных препаратов, способных корригировать энергетический обмен и стабилизировать клеточные и субклеточные мембраны - антигипоксанты и антиоксиданты. Наиболее часты такие сочетания с янтарной кислотой, которая является внутриклеточным метаболитом, способным обеспечить энергосинтезирующую функцию митохондрий в условиях гипоксии. К таким лекарственным препаратам относятся, например Цитофлавин и Мексидол. Однако таких композиций не так много, поэтому поиски по разработке состава и технологии комплексных лекарственных средств по-прежнему актуальны.
Поэтому было решено использовать композицию циннаризин-килота янтарная в общепринятых дозировках в расчете, что это должно оказать положительное влияние на фармакотерапевтический эффект, поскольку в этом случае потенцируются основные направления действия циннаризина и янтарной кислоты. Тем более, что такого сочетания в практике фармации пока не было.
Цель и задачи исследования
Целью настоящего исследования является разработка научно обоснованного способа таблетирования предложенной композиции циннаризина и кислоты янтарной, выбор способа и состава покрытия таблеток-ядер и стандартизация предложенного лекарственного средства.
В соответствии с поставленной целью предстояло решить следующие задачи:
провести фармакологический скрининг композиции циннаризин- кислота янтарная;
изучить фармацевтическую совместимость компонентов между собой;
изучить физико-химические и технологические свойства компонентов, входящих в состав композиции;
экспериментально обосновать состав вспомогательных веществ и оптимальную технологию таблетирования смеси лекарственных веществ;
разработать состав и условия нанесения пленочного кишечнораствори-мого покрытия на таблетки;
разработать методики качественного и количественного анализа компонентов предложенных таблеток;
определить сроки годности таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой;
на основании полученных результатов разработать нормативную документацию на предложенное таблетированное лекарственное средство.
Научная новизна исследований
Впервые разработаны, теоретически и экспериментально обоснованы рациональный состав и оптимальная технология таблетированного лекарственного средства, предложена оптимальная технологическая схема на основании изученных физико-химических и технологических характеристик субстанций, входящих в лекарственное средство, определены режимы грануляции и прессования. Разработаны состав и технология покрытия таблеток кишечнораствори-
мой оболочкой. Установлены необходимые нормы качества и проведены сравнительные фармакологические исследования с целью выяснения эффективности собственно композиции и лекарственной формы.
С учетом данных проведенного ВЭЖХ-анализа при хранении смеси установлена фармацевтическая совместимость компонентов выбранного сочетания.
Найдены оптимальные условия анализа компонентов смеси для проведения постадийного контроля в ходе технологического процесса и готовой продукции с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Практическая значимость
Предложена технология кишечнорастворимых таблеток и проведена наработка опытно-промышленной партии таблеток, покрытых кишечнораствори-мой оболочкой. Разработаны нормы качества для полученного лекарственного средства.
В результате проведенных исследований создана стабильная при хранении таблетированная лекарственная форма. Составлен и принят к рассмотрению проект фармакопейной статьи предприятия (ФСП).
Апробация работы
Результаты выполненной диссертационной работы доложены на 65-ой открытой научно-практической конференции молодых учёных с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград 2007 г.), межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы фармации» (Владикавказ 2007 г.), 66-ой открытой научно-практической конференции молодых учёных с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград 2008 г.), международной научно-практической конференции «Кластерные подходы в современной фармации и фармацевтическом образовании» (г. Белгород,
20-21 ноября 2008 г.), ежегодной научной конференции Пятигорской государственной фармацевтической академии (г. Пятигорск , 20-23 января 2009 г.)
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук
Диссертационная работа в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава», номер государственной регистрации 01200312721.
Положения выдвигаемые на защиту
результаты скрининговых фармакологических исследований сочетания циннаризин- кислота янтарная;
результаты определения оптимального состава вспомогательных веществ и оптимальной технологии таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой;
методика качественного и количественного анализа компонентов комбинированного лекарственного средства;
результаты эксперимента по изучению стабильности таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой.
Объем и структура диссертации
Таблетки композитного состава: номенклатура, особенности технологии
Таким путем решается вопрос расширения ассортимента в т.ч. и поверхностно-активных веществ (ПАВ). Значимость этой группы вспомогательных компонентов определяется их влиянием на распадаемость и растворимость таблеток, так как ориентация их адсорбционных слова полярными группами наружу приводит к гидрофилизации поверхности [42,81].
Для обеспечения изготовления качественных таблеток, снижения энергозатрат процесса прессования и повышения износостойкости прес-сииструмента продолжается обоснование использования смазывающих вспомогательных веществ.
Группу смазывающих веществ классифицируют на жидкие и твёрдые. Жидкие предохраняют поверхности от сухого трения, это - парафин, вазелин, вазелиновое масло. Твёрдые смазки создают пластичную плёнку на границе поверхности матрицы: это стеариновая кислота и её производные. По другой классификации смазывающие вещества подразделяют на гидрофильные (адипиновая, фумаровая кислоты, глицеринтриацетат) и гидрофобные (тальк, политетрафторэтилы, моно-, ди-, триглицерины высших жирных кислот) [44,126].
Большое внимание уделяется расширению использования в качестве смазывающего вещества магния стеарата, образующего между стенкой матрицы и прессуемым составом слой с низким усилием сдвига. Показано, что плёнка стеарата магния на стенке матрицы устойчива к истиранию и смазывающее действие сохраняется при проведении нескольких операций таблетирования без его добавления. Высказано предположение, что идеальное смазывающее средство должно скреплять слои материала в процессе смешения и не препятствовать их сдвигу при выбрасывании таблетки. [88]
Одним из способов создания такого средства является гранулирование магния стеарата. При этом каждая гранула представляет собой агломе рат тонких первичных частиц; благодаря действию сдвига на поверхности матрицы первичные частицы могут распространяться по стенке матрицы, и, если концентрация гранул магния стеарата велика, плёнка смазывающего средства может существовать достаточно долго, чтобы обеспечивать необходимое действие [111]. Bolhuis GK, Smallenbroek A J, Lerk CF изучали влияние магния стеарата на распадаемость таблеток в присутствии разрыхлителей. Установлено, что сильно набухающие разрыхлители, такие как, натриевый гликолят крахмала уменьшают негативное влияние стеарата магния на распадаемость, в то время как, таблетки, содержащие в своем составе картофельный крахмал, распадались значительно дольше. [114].
В последние годы в качестве вспомогательных веществ широко используют соединения со специфическими свойствами, ранее с этой целью не применявшиеся: корригенты, консерванты.[109]
Изготовление и хранение таблеток вызывает значительно меньше проблем с точки зрения возможной микробной обсеменённости, так как технологические процессы сушки и прессования обычно приводят к гибели микроорганизмов, низкое содержание влаги в таблетках также не способствует их росту, а современные методы упаковки надёжно защищают таблетки при хранении [32].
Для предотвращения микробного загрязнения оральных лекарственных форм большое значение имеют условия производства, особенно контроль за чистотой воздуха производственных помещений. К числу мероприятий, обеспечивающих достижение необходимых условий, относят, в частности, ограничение площади, на которой производится взвешивание компонентов, поддержание отрицательного давления вблизи таблеточных прессов, очистка ёмкостей, аккумулирующих пыль, перед удалением их из производства, тщательная очистка всех узлов оборудования перед сменой продуктов.
Консерванты, применяемые при производстве и хранении таблеток, включают бензоаты, соли сорбиновой кислоты, эфиры л-оксибензойной
кислоты. Антимикробная активность бензоатов и солей сорбиновой кислоты зависит от рН и быстро уменьшается при рН более 4,0; п-оксибензоаты лишены этого недостатка. На активность парабенов влияет и способ введения их в таблетки: сухое смешение с гранулятом, влажное смешение раствора консерванта с гранулятом, распыление водного раствора консерванта на грануляте, распыление спиртового раствора консерванта (последние два способа дают лучшие результаты) [132].
Каждый случай применения конкретных вспомогательных веществ и их количества требует специального исследования и научного обоснования, так как они должны обеспечивать достаточную стабильность препарата, максимальную биологическую доступность и присущий ему спектр фармакологического действия. Для объективной оценки оптимального количества вспомогательных веществ для лекарственной формы целесообразно использовать методы математического планирования экспериментов [36,44].
Доброкачественность таблеток определяют на основании их качественных и количественных показателей. Показателями качества таблеток являются: отклонение от средней массы, прочность, внешний вид, отсутствие механических включений, постоянство химического состава, растворение, распадаемость, стабильность при хранении, срок годности, обсеме-ненность таблеток микрофлорой и др.
В основе таблетирования заложено использование способности порошкообразных веществ уплотняться и приобретать прочность при определённом давлении. Работы, посвященные совершенствованию процесса таблетирования, дополняя друг друга, раскрывают механизм связи частиц в таблетках. При этом процесс прессования рассматривается как постадий-ный: структурное уплотнение материала, при котором заполняются пустоты в материале; затем происходит уплотнение материала за счёт деформации частиц; далее - достижение предела прочности: в этом случае происходит разрушение частиц и образование новых контактных поверхностей.
Методы исследования
Прибор состоит из барабана, разделенного на 11 секторов перегородками, плунжера с датчиком усилия. Плунжер барабана прижимает таблетку до механического разрушения, усилие необходимое для этого фиксируется прибором. В 10 секторов барабана укладывается по 1 таблетке. Прочность «на ребро» определяется путем автоматического повышения давления, одновременно прибор фиксирует высоту и диаметр таблеток. Результаты определений статистически обрабатывались в автоматическом режиме. За результат принимается среднее значение из 10.
Силу выталкивания определяли на лабораторном гидравлическом прессе по усилию на поверхности пуансонов. Для определения давления выталкивания пользуются следующей формулой: р .с Р 26 4 Рв = Л/ п .9,8-104= — --9,8-104 =Рм-4,07-\06Н/м2 = Рм-4,07МН/м2 STaCl 0,636 Где: Рм - показания манометра гидропресса (кг/см"); Sn - площадь поршня гидропресса (26,4 см"); STa6 - площадь поверхности таблетки (для таблетки диаметром 9 мм она равна 0,636 см ). Сила выталкивания может быть определена по формуле: InRh где Р - давление выталкивания таблеток (МН/м ); R и h - соответственно радиус и высота таблетки (м) Распадаемость, прочность на истирание и тест «Растворение» определяли по стандартным методикам ГФ XI изд. [29]
Насыпную массу рассчитывали как отношение массы порошка к объему при свободном насыпании без уплотнения, после вибрационного уплотнения определяли насыпную массу с уплотнением. Коэффициент вибрационного уплотнения рассчитывали как отношение разности насыпной плотности с уплотнением и насыпной плотности без уплотнения к значению насыпной плотности без уплотнения. Прочность таблеток на радиальное сжатие определяли на приборе «Erweka ТВНЗО». Силу выталкивания определяли на лабораторном гидравлическом прессе по усилию на поверхности матриц. Физико-химические методы. Количественное определение веществ в субстанциях определяли титриметрическими методами. Количественное определение основного вещества в таблетках при помощи и метода ВЭЖХ.
Посторонние примеси определяли так же при помощи и метода ВЭЖХ. Анализ проводился на жидкостном хроматографе высокого давления Agilent 1100 в градиентном режиме с использованием спектрофото-метрического детектора с переменной длиной волны. Разделение проводилось на хроматографической колонке Zorbax SB-Aq, производства фирмы Agilent, размером 150 х 4,6 мм, размером частиц 3,5 мкм. Длина волны детектирования 210 нм.Температура анализа 40С. Скорость потока подвижной фазы 1 мл/мин.
Определение сроков годности препаратов и таблеток осуществляли в условиях естественного хранения в потребительской упаковке, а также методом ускоренного хранения согласно «Инструкции по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств». Отсутствие продуктов деструкции или их наличие определяли по методикам оп ределения посторонних веществ, заложенным в проекты ФСП методом ВЭЖХ.
Фармакологические методы. Противогипоксическая активность изучалась на моделях гипобари-ческой, гипоксической и гемической гипоксиях. Для исследования проти-вогипоксической активности исследуемые вещества вводили перорально в дозах 10 мг/кг для циннаризина и 40 мг/кг для янтарной кислоты за 30 минут до создания гипоксии. Критерием антигипоксического эффекта являлась продолжительность жизни мышей в опыте в сравнении с контролем.
Острую гипобарическую гипоксию воспроизводили путем поднятия белых мышей в условиях специальной герметичной барокамеры на высоту 11 000 м над уровнем моря со скоростью подъема 150-200 м/с. Предварительно у животных определяли устойчивость к гипоксии (исходный уровень). Переносимость оценивали по времени пребывания животных на заданной высоте до наступления судорог: при появления второго атонального вдоха производили отсчет времени выживания и давление под колоколом постепенно нормализовали.
Острую гемическую гипоксию вызывали путем внутрибрюшинного введения наиболее часто использующегося для этой цели метгемоглоби-нобразователя - нитрита натрия в дозе 200 мг/кг. Отсчет времени жизни животных начинали непосредственно сразу после введения маркера до гибели животного.
Острую гипоксическую гипоксию вызывали с помощью размещения лабораторных животных в банки, равного объема, с плотно закрывающимися крышками. Отсчет времени производили с момента закрытия крышки. Для исключения случайных влияний все животные содержались в стандартных условиях и поступали на опыт в одно и то же время.
Определение компонентов смеси методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. (ВЭЖХ).
Смешивание и увлажнение порошков осуществляют в смесителе с Z-образными лопастями.
Перед началом работы проверяют чистоту смесителя и сборника-эксикатора, наличие заземления, исправность механизма перемешивания и электроблокировки.
Отвешенные, высушенные и просеянные ингредиенты загружают в смеситель в следующем порядке: кислоту янтарную, циннаризин, примод-жель, лактозу, кислоту стеариновую. Масса перемешивается 5-10 мин до однородности. По окончании смешения смеситель выключают, открывают крышку и путем опрокидывания камеры готовый продукт выгружают в сборник-эксикатор. Для ускорения выгрузки мешалки лопасти могут реверсироваться. Остатки массы из смесителя выгружают вручную шпателем при выключенных мешалках. Гранулирование и сушка. Грануляцию полученной смеси порошков проводят в лабораторной установке типа СГ-10. В рабочую камеру загружают смесь кислоты янтарной, циннаризина, примоджеля и лактозы. Для обеспечения оптимальной высоты "кипящего " слоя устанавливают шибер входящего воздуха на 6 делений, а шибер выходящего - на 4 деления. Устанавливают давление сжатого воздуха на подаче увлажнителя 1,7-2.0 кгс/см2(0.17-0,2 МПа). Включают вентилятор, после подъема массы включают насос для подачи раствора увлажнителя со скоростью 30 г/мин. Процесс нанесения раствора коллидона - 25 длится 23-25 мин. Температура входящего воздуха должна быть 50-60 С, температура воздуха на выходе 40-45 С (Кт.3-2.). После подачи раствора увлажнителя отключают дозирующий насос, выключают обогрев и проводят процесс сушки в течение 45-50 минут до установления температуры в камере 25-3 0С (температура воздуха на выходе составляет около 20С). По окончании процесса покрытия отключают сжатый воздух, затем вентилятор. Высушенный до остаточной влажности не более 1% гранулят выгружают из установки СГ-10, протирают сквозь сито с диаметром отверстий 1 мм и помещают в сборник-эксикатор. Опудривание гранулята Сухие гранулы загружают в смеситель и проводят опудривание смеси мелкоизмельченным порошком стеариновой кислоты и аэросила (размер частиц не более 0,25 мм). Массу перемешивают в течение 5 минут. Путем опрокидывания смесителя массу выгружают в сборник-эксикатор. Таблетироеание Полученную массу для таблетирования прессуют на роторной таблеточной машине РТМ-12, имеющей пуансоны диаметром 8 мм. Нижние пуансоны машины снабжены системой смазки рабочей зоны матриц -имеют навивку из шелковой нити с пропиткой вазелиновым маслом. Рабочая зона таблеточной машины обдувается высушенным с помощью кондиционера влажности воздухом с относительной влажностью не более 20%.
Перед началом таблетирования проверяют чистоту пресс - инструмента и движущихся частей машины, наличие заземления. Настраивают пресс на необходимую массу таблеток (0,23г) и необходимое давление прессования.
Сухой опудренный гранулят из сборника вручную совком загружают в бункер машины, включают пресс. Получают пробную партию таблеток (около 20 штук). Если таблетки удовлетворяют требованиям ГФ XI и разработанной ФСП на таблетки «Янциннакс», то продолжают прессование. В противном случае регулируют массу таблеток и давление прессования до нужных значений. В процессе работы следят, чтобы бункер таблетпресса всегда был заполнен таблетмассой. Это обеспечивает равномерность насыпания грану-лята в матрицы, сокращает колебания в весе отдельных таблеток, обеспечивает их прочность. Систематически проверяют качество таблеток: каждые 5 минут - среднюю массу таблеток и каждые 30 мин — распадаемость.
Таблетки поступают на установку для обеспыливания. Качественные по внешнему виду таблетки собирают в сборник-эксикатор, некондиционные таблетки отправляют на переработку. От каждой серии качественных таблеток работник ОКК отбирает пробу для анализа. Фасовка и упаковка таблеток Серию таблеток циннаризина и кислоты янтарной покрытых оболочкой расфасовывают по 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку по ОСТ 64-7-446-81 из пленки поливинилхлоридной марки ЭП-73 по ГОСТ 25250-88 или импортной, разрешенной МЗ РФ, и фольги алюминиевой печатной лакированной по ГОСТ 745-79 или импортной, разрешенной МЗ РФ. По 5 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного марки А или типа хром-эрзац. По ГОСТ 7933-9.
По 50 или 100 таблеток в банки полимерные с навинчиваемой крышкой по РД 64-800-01 или импортные, разрешенные МЗ РФ. На банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной марки А или В по ГОСТ 7625-86. Банку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного марки А или типа хром-эрзац по ГОСТ 7933-89.
Исследование по выбору состава и режима нанесения покрытия
Проект фармакопейной статьи предприятия на таблетки, покрытые оболочкой, содержащие циннаризин и кислоту янтарную, разработали на 6 опытно-промышленных сериях препарата.
В соответствии с требованиями ГФ XI в ФСП были включены следующие показатели качества: описание, подлинность, средняя масса, однородность массы, распадаемость, растворение, посторонние примеси, микробиологическая чистота, однородность дозирования, упаковка, маркировка. Раздел «Описание». В раздел включили описание таблеток при визуальном осмотре. Таблетки двояковыпуклой формы, зеленого цвета. На изломе видно белое или почти белое ядро. Времена удерживания пиков кислоты янтарной и циннаризина на хроматограмммах раствора препарата должны соответствовать временам удерживания пиков на хроматограммах растворов РСО и ГСО соответствующих субстанций.
В раздел вошел тест распадаемости таблеток, покрытых оболочкой, в соответствии с ОФС 42-0003-00. Таблетки не должны распадаться в течение 1 ч в 0,1 М растворе кислоты хлористоводородной после промывания водой должны распадаться в буферном растворе с рН=6,8 в течение не более 1 ч._Приготовление буферного раствора с рН=6,8. осуществлялось смешиванием 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной и 0,2 М раствора натрия фосфата (Na3P04 х12Н20) в соотношении 3:1 (возможно доведение рН раствора до 6,8 с помощью 2 М раствора НС1 или 2 М NaOH).
Таблетки должны выдерживать тест на растворение согласно ОФС 42-0003-00. 1 стадия. Скорость вращения корзинки 100 об/мин, среда растворения ОД М раствор кислоты хлористоводородной, объем 500 мл. Количество таблеток -1. Через 60 мин 40 мл раствора помещают в химический стакан вместимостью 50 мл и доводят рН раствора 1 М раствором натра едкого до значения 2,5-3,5. Раствор количественно переносят в мерную колбу вместимостью 50 мл и доводят объем подвижной фазой «А» до метки. Полученный раствор фильтруют через бумажный фильтр типа «красная лента», отбрасывая первые порции фильтрата. Далее проводят определение кислоты янтарной как описано в разделе «Количественное определение». 2 стадия. Корзинку с таблеткой после 1-й стадии промывают водой очи-щенной и помещают в прибор. Скорость вращения корзинки 100 об/мин, среда растворения - фосфатный буферный раствор рН=6,8 , объем 500 мл. Через 45 минут 40 мл раствора помещают в химический стакан вместимостью 50 мл и доводят рН раствора кислотой ортофосфорной концентрированной до значения 2,5-3,5. Раствор количественно переносят в мерную колбу вместимостью 50 мл и доводят объем подвижной фазой «А» до метки. Полученный раствор фильтруют через бумажный фильтр типа «красная лента», отбрасывая первые порции фильтрата. Далее проводят определение кислоты янтарной, как описано в разделе «Количественное определение». 1 стадия - не более 10% циннаризина и кислоты янтарной через 60 мин. 2 стадия - не менее 70% циннаризина и кислоты янтарной через 45 мин. Раздел «Микробиологическая чистота». Разработанные таблетки должны соответствовать требованиями ГФ XII, ОФС 42-0067-07. Раздел «Однородность дозирования». На разработанные таблетки должны соответствовать испытанию на однородность дозирования активных компонентов. Испытание проводили следующим образом:
Одну таблетку растирали в ступке в порошок, помещали в мерную колбу вместимостью 50 мл и далее поступали как описано в разделе «Количественное определение» начиная со слов «прибавляют 40 мл спирта метилового».
Содержание циннаризина и янтарной кислоты в таблетке, от указанного в разделе «Состав на одну таблетку», в процентах, вычисляют по формуле: S-m0-P-50-50-b S0-m-100-100 где m0 — навеска кислоты янтарной (циннаризина) в растворе РСО, г; га — навеска препарата, г; Р — содержание основного вещества в РСО кислоты янтарной (цинна 102 ризина), %; b - теоретическое содержание кислоты янтарной (циннаризина) в лекарственной форме. S площадь пика кислоты янтарной (циннаризина) на хроматограмме испытуемого раствора; So площадь пика кислоты янтарной (циннаризина) на хроматограмме раствора РСО. Содержание C26H28N2 (циннаризина) и СД С (кислоты янтарной) в каждой таблетке, подвергнутой испытаниям должно соответствовать требованиям ГФ XI, вып. 2, с. 154. Раздел «Посторонние примеси». Определение посторонних примесей осуществляли методом ВЭЖХ одновременно с количественным определением. Учитывали пики примесей, отсутствующие на хроматограмме раствора холостой пробы. Суммарное содержание примесей в процентах (X) вычисляли по формуле: Х = - 100, SSA + Scinn где Sj - сумма площадей пиков неидентифицированных примесей, SSA Scinn -площади пиков кислоты янтарной и циннаризина. Суммарное содержание примесей в препарате должно быть не более 1 %. Раздел «Количественное определение». Количественное содержание активных компонентов проводили по разработанной нами методике при помощи метода ВЭЖХ следующим образом:
Около 0,1 г (точная навеска) порошка растертых таблеток помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл прибавляют 40 мл спирта метилового и растворяют на ультразвуковой бане в течение 5 мин. Доводят объем раствора тем же растворителем до метки и перемешивают. 5 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят объем раствора подвижной фазой А до метки, перемешивают и фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,2-0,45 мкм, отбрасывая первые порции фильтрата.
В жидкостной хроматограф после уравновешивания колонки последовательно вводят по 20 мкл раствора холостой пробы, испытуемого раствора и раствора рабочего стандартного образца (РСО) и записывают их хроматограммы. Условия хроматографирования: жидкостной хроматограф высокого давления, снабженный металлической колонкой, заполненной сорбентом типа Силикагель, устойчивый при работе со 100% водной фазой и при низких значениях рН, с размером частиц 3-5 мкм, например, Zorbax SB-Aq, производства фирмы Agilent, размером 150 х 4,6 мм, размером частиц 3,5 мкм, или аналогичной. Скорость потока подвижной фазы 1 мл/мин, температура колонки 40С, рабочая длина волны спектрофотометрическо-го детектора хроматографа 210 нм. Время анализа составляет около 25 мин.
![Изучение противовоспалительной активности липоевой кислоты и разработка ее лекарственной формы для наружного применения [Электронный ресурс]](/i/i/4460/187655.png "Изучение противовоспалительной активности липоевой кислоты и разработка ее лекарственной формы для наружного применения [Электронный ресурс] Зверева Елена Юрьевна")
