Содержание к диссертации
Введение
1. Современные подходы к местной терапии инфекционных конъюнктивитов. Совершенствование технологии глазных капель и глазных гелей с антисептиками 11
1.1 Применение антисептиков в терапии бактериальных инфекций наружных тканей глаза 11
1.2 Основные направления совершенствования и оценки качества глазных капель 28
1.3 Современные критерии качества и технология офтальмологических гелей 35
Выводы 49
2. Объекты и методы 50
2.1 Объекты исследования 50
2.2 Методы исследования 55
Выводы 75
3. Исследование терапевтической эффективности и безопасности производных гуанидина в лекарственных препаратах 76
3.1 Минимальная подавляющая концентрация антисептиков гуанидинового ряда для штаммов возбудителей глазных инфекций 78
3.2 Определение токсичности препаратов гуанидиновых антисептиков при длительном применении 85
3.3 Определение местно-раздражающего действия растворов гуанидиновых антисептиков на ткани глаза 86
3.4 Фармакологическая эффективность растворов ХГБ и ПГМГ фосфата 87
Выводы 89
4. Разработка и исследование глазных капель с антисептиками гуанидинового ряда 90
4.1 Скрининг пролонгаторов для глазных капель с производными гуанидина 90
4.2 Определение влияния вспомогательных компонентов на высвобождение гуанидиновых антисептиков из глазных капель 93
4.3 Изотонирование глазных капель с производными гуанидина 98
4.4 Поверхностная активность разработанных составов 101
4.5 Оптическое преломление разработанных составов 102
4.6 Относительная вязкость разработанных глазных капель 103
4.7 Технология глазных капель с производными гуанидина 106
4.8 Стандартизация разработанных препаратов по содержанию антисептика 112
4.9 Стабильность глазных капель с производными гуанидина в ходе эксперимента ускоренного старения 118
Выводы 129
5. Разработка и исследование глазных гелей с антисептиками гуанидинового ряда 130
5.1 Скрининг основ для глазных гелей ПГМГ фосфата и ХГБ 130
5.2 Осмотическая активность гелей гуанидиновых антисептиков 131
5.3 Влияние термической стерилизации на физико-химических свойства гелей с производными гуанидина 133
5.4 Составы и технология глазного геля с производными гуанидина 136
5.5 Изучение высвобождения производных гуанидина из различных гелевых основ 138
5.6 Изменение показателей качества гелей, содержащих производные гуанидина в ходе ускоренного хранения 140
5.7 Плотность разработанных гелей и плацебо 148
5.8 Структурно-механические свойства гелей с производными гуанидина 149
Выводы 155
Заключение 158
Список литературы 159
- Применение антисептиков в терапии бактериальных инфекций наружных тканей глаза
- Минимальная подавляющая концентрация антисептиков гуанидинового ряда для штаммов возбудителей глазных инфекций
- Технология глазных капель с производными гуанидина
- Структурно-механические свойства гелей с производными гуанидина
Применение антисептиков в терапии бактериальных инфекций наружных тканей глаза
К наружным тканям глаза относят конъюнктиву и роговицу, их воспалительные заболевания носят названия конъюнктивитов и кератитов соответственно [27,32].
Конъюнктивит, воспаление слизистой оболочки глаза, относится к числу наиболее распространённых заболеваний. Среди данного заболевания по этиологии классифицируют: бактериальные, хламидийные, вирусные, грибковые, протозойные. Другое весьма распространенное инфекционное заболевание глаза, микробный кератит (инфекция роговицы), подразумевает образование язв на роговице, что часто угрожает зрению [2,61,164].
Бактериальная инфекция, как первичная, так и вторичная, составляет 12.9% среди патологии роговицы. Наиболее частыми возбудителями являются Staphylococcus, Streptococcus, Pneumococcus, Pseudomonas aeruginosa, реже встречаются Escherichia coli, Neisseria, Proteus vulgaris, Moraxella, а также палочка Коха - Уикса и дифтерийная палочка. Бактериальный кератит, распространенный среди лиц, пользующихся контактными линзами, вызывается в основном бактериями рода Pseudomonas (50% случаев), Staphylococcus — в 25%, Streptococcus — в 5%, Serratia — в 5%, Proteus - в 5%, E.coli - в 2%, Bacillus - в 1% [47,140]; постоперационные осложнения вызываются, главным образом, нормальной кокковой микрофлорой глаза [182].
Среди методов лечения инфекционных конъюнктивитов на первом месте, несомненно, находится местная антимикробная терапия. Эффективность ее зависит от соответствия вида возбудителя применяемому средству [27,64]. Инфекция, вызываемая Pseudomonas, зачастую имеет тяжелый характер и может привести к образованию рубцовой ткани, сопровождающемуся ухудшением зрения. Терапия при поражении синегнойной палочкой включает местное применение ломефлоксацина, ципрофлоксацина, тобрамицина, гентамицина в сочетании с полимиксином, а также амикацина, колбиомицина. Инстилляции фторхинолонов проводят 5-8 раз в день, аминогликозиды закапывают каждые 15 минут.[137,170].
Стафилококки (S. epidermidis, S. aureus) могут вызывать конъюнктивит, а также воспаление и отеки глазницы. При стафилококковой, стрептококковой и пневмококковой инфекциях роговицы при местной терапии используют фторхинолоны - ломефлоксацин (для системного и местного применения), ципрофлоксацин и , кроме того, хлорамфеникол, сульфапиридазин, сульфацил натрия, эктерицид, тобрамицин, пиклоксидин; глазные мази Колбиоцин, Эубетал [26,57,146] .
Бленнорея (гонорейный конъюнктивит) является одним из наиболее тяжелых заболеваний глаза, грозящим потерей зрения. Возбудитель, гонококк, уничтожается при местном применении больших доз сульфаниламидов и антибиотиков. Характерно обильное гнойное отделяемое и гнойные инфильтраты роговицы. Лечение то же, что при остром эпидемическом конъюнктивите, специфический препарат - оксицианид ртути 1:5000, применяемый для промывания глаз каждый час [60,116].
Конъюнктивит пневмококковый сопровождается отеком век и геморрагиями в конъюнктиве. Возбудитель - пневмококк, как экзо-, так и эндогенный. Лечение - частые промывания 2%-ным раствором борной кислоты, растворами оксицианида ртути и перманганата калия 1:5000. Местно применяют раствор 30%-ного сульфацила-натрия, бензилпенициллина натрия (20000 ЕД в 1 мл), 0.25%-ный раствор левомицетина, 1%-ный раствор эритромицина 4-6 раз в день, 0.1%-ный раствор нетромицина. Высокую эффективность проявляют комбинированные препараты антибиотиков и ГКС: Дексона, Гаразон, Макситрол, Тобрадекс [161,170,174]. На ночь в конъюнктивальную полость закладывают 30%-ную мазь сульфацил-натрия или 10%-ную мазь сульфапиридазин-натрия, 1% тетрациклиновую мазь, 1%-ную эмульсию синтомицина. Назначают также глазную лекарственную пленку с сульфапиридазином [26,66,94].
Конъюнктивит диплобациллярный (ангулярный) характеризуется преимущественной гиперемией внутреннего угла глаза и тягучим слизистым отделяемым. Возбудитель - диплобацилла Моракса-Аксенфельда {Moraxella). На диплобациллу специфически воздействует сульфат цинка, применяемый в виде инстилляции 0.25-0.5%-ного и реже 1%-ного раствора 4-6 раз в день. Применяют в виде глазных капель 1%-ный раствор тетрациклина, 0.25%-ный раствор левомицетина, 2.5%-ный раствор полимиксина, 0.3%-ный раствор ципромеда, на ночь - 1%-ную тетрациклиновую мазь и 1%-ную эмульсию синтомицина [64,71,77].
Конъюнктивит острый эпидемический (Коха-Уикса) является высококонтагиозным заболеванием. Возбудитель - бактерии Коха-Уикса. Характерно обильное гнойное отделяемое. Лечение: частые промывания конъюнктивального мешка 2%-ным раствором борной кислоты, инстилляции 20%-ного раствора сульфапиридазин-натрия 3-4 раза в день, 30%-ного раствора сульфацил-натрия через каждые 2-3 ч, раствор бензилпенициллина натриевой соли (10000 ЕД на 1 мл) по 2 капли, закладывание за веки 30%-ного мази сульфацил-натрия или 20%-ного сульфапиридазин-натрия 4-5 раз в сутки. Применяют также 1%-ный раствор эритромицина, 0.25%-ный раствор левомицетина, 0.5%-ный раствор гентамицина, 0.5%-ный раствор неомицина сульфата, 1%-ный раствор олеандомицина фосфата, 0.3%-ный раствор ципромеда. Инстилляции антибиотиков проводят через каждые 2-3 ч в течение 3-5 дней, при стихании острых явлений число инстилляции уменьшают до 4-5 в сутки. Применяют также мази, в состав которых входят антибиотики: 1%-ную тетрациклиновую, 1%-ную эритромициновую, 0.5%-ную неомициновую, 1%) -ную олеандомициновую, 0.5%-ную гентамициновую 3-5 раз в сутки. При поражении роговицы проводят дополнительное лечение [54,93,100]. Возбудитель конъюнктивита дифтерийного - палочка дифтерии Клебса-Леффлера, переносится на конъюнктиву с верхних дыхательных путей. Лечение: теплые примочки и осторожное промывание конъюнктивального мешка растворами борной кислоты и перманганата калия, инстилляции растворов сульфаниламидов и антибиотиков, закладывание мазей антибиотиков и синтомициновой эмульсии, при поражениях роговицы - дополнительно капли с витаминами и цитраль [46,49,52,57,61].
В связи с трудностями выделения и типирования основного возбудителя конъюнктивита в условиях современных государственных поликлиник, лечение чаще проводят, пользуясь клинической классификацией на острый и хронический по характеру течения [4,71,126].
Острый конъюнктивит начинается внезапно, характеризуется обильным гнойным и слизистым отделяемым, поражением конъюнктивы век и склеры, а также роговицы. Лечение заключается в частом промывании глаз антибактериальными растворами: фурацилина 1:5000, перманганата калия 1:5000, риванола 1:5000, борной кислоты 1:50. Быстро вылечиваются частым закапыванием (6-8 раз в день) сульфаниламидов (20%-ного сульфацила натрия) совместно с одним из антибиотиков (0.3%-ный раствор гентамицина, 0.3%-ный раствор ципрофлоксацина, 1%-ный раствор тобрамицина) или антисептиков (0.05%-ный раствор пиклоксидина гидрохлорида), при обильном гнойном отделяемом назначают частые промывания 2%-ным раствором борной кислоты. При появлении в роговице инфильтратов рекомендуется закладывать на ночь в конъюнктивальный мешок глазные мази: 1%-ную тетрациклиновую, 1%-ную эритромициновую, 0.5%-ную неомициновую, 1%-ную олеандомициновую, 0.5%-ную гентамициновую, 10%-ную сульфапиридазин-натрия и 1-5%-ную эмульсию синтомицина. Курс лечения составляет 5-7 дней, при терапии антибиотиками 3-4 раза в день эффект достигается на 3-4 день [36,71,112].
Арсенал средств, применяемых для профилактики послеоперационных инфекционных осложнений, чрезвычайно скуден и включает, как правило, только растворы сульфацил-натрия и левомицетина (хлорамфеникола) [27,52,64]. За рубежом для этих целей применяют 1-5%-ные растворы бетадина (повидон-иод), и фузидиевой кислоты, успешно подавляющих рост патогенной флоры, но высокоаллергенных [132,138,177].
Конъюнктивит хронический неспецифический катаральный развивается вследствие активизации сапрофитной микрофлоры конъюнктивального мешка после раздражения глаз пылью, гиповитаминоза, хронических заболеваний носа. Лечится местными вяжущими и дезинфицирующими средствами: 0.25%-ным раствором цинка сульфата на 2%-ной борной кислоте, растворами резорцина в течение длительного времени. При обострении процесса и наличии отделяемого проводят инстилляции 20-30%-ного раствора сульфацил-натрия, 10%-ного раствора сульфапиридазин-натрия, 0.3%-ного раствора левомицетина, 0.02%-ного раствора фурацилина. При воспалении не только конъюнктивы, но и краев век (блефароконъюнктивит) применяют 1% -нуютетрациклиновую, 0.5%-ную гентамициновую мази, а также мазь календулы [36, 54, 57,177].
Минимальная подавляющая концентрация антисептиков гуанидинового ряда для штаммов возбудителей глазных инфекций
В табл. 8 приведена статистическая обработка результатов микробиологических исследований для оптимальных с точки зрения эффективности серий ФОС-5 и БИО-1 относительно более изученного ХГБ.
Соли ПГМГ более активны в отношении грамположительных микроорганизмов, что подтверждают меньшие значения МИКср (3-17 против 4-400), причем активность хлорида, как правило, в 2 раза выше, чем у фосфата. Максимальной устойчивостью к полигуанидиновым антисептикам обладают микрооганизмы рода Proteus и грибы. Исходя из МИК для данных родов наиболее активной серии ПГМГ фосфата - 400 мкг\мл, терапевтическая концентрация для использования в составе глазных капель (превышает МИК в 5-9 раз) должна составить как минимум 2000 мкг\мл (0.2%), а для пролонгированных форм - 4000-6000 мкг\мл (0.4-0.6%). Увеличение концентрации при переходе от МИК к терапевтической обусловлено рядом причин:
- реакции полигуанидинов с муцинами глаза и выделениями вследствие электростатического притяжения;
- повышенная концентрация патогенных микроорганизмов (более 10 КОЕ\мл в очаге);
- удерживающее влияние лекарственной формы при использовании загустителей.
ХГБ показывает более высокую эффективность (МИК 0.16-78.45 мкг\мл) в отношении исследуемых штаммов по сравнению с солями ПГМГ. Исходя из полученных данных и свойств вещества решено использовать в препаратах концентрацию 500 мкг\мл - 0.05%. Вместе с тем, в связи с проникающей способностью его действие на поверхность глаза кратковременно, что может быть препятствием для лечения поверхностных конъюнктивитов, а также для профилактического применения и использования в ходе операционных вмешательств.
Использование в составе исходных растворов антисептиков, повергавшихся серийным разведениям буферных систем, натрия хлорида и загустителей (МЦ, ПВС, ПВП, ПГ) не способствовало изменениям значений МИК за исключением борной кислоты, повышавшей антимикробную эфективность солей ПГМГ на 10-15%.
Технология глазных капель с производными гуанидина
Исходя рассчитанных терапевтических концентраций для ПГМГ фосфата и ХГБ, из полученных в ходе скрининга данных о взаимодействии производных гуанидина с пролонгаторами, пересчета изоосмотичных концентраций солей с учетом эмпирических данных и физиологических значений рН разработаны следующие составы:
Использование боратного буфера в пролонгированных составах обусловлено его микробоцидной способностью, обеспечивающей защиту растворов ВМС, более подверженных контаминации, а также потенцированию антимикробной и антифунгальной активности солей полигуанидина в присутствии борной кислоты. Все составы представляют прозрачные бесцветные жидкости, составы , содержащие МЦ, обладают заметным пенообразованием. Физико-химические параметры (рН, осмотическое давление, вязкость, прозрачность, поверхностное натяжение) разработанных глазных капель максимально приближены к значениям для слезной жидкости. 4.7.2 Технология глазных капель с производными гуанидина
Изготовление глазных капель вели в асептическом блоке после 30-минутной дезинфекции УФ-лучами, манипуляции проводили в ламинарном пылезащитном шкафу СПМ-1 с соблюдением правил асептики. Посуду стерилизовали в сухожаровом шкафу в течение 1 ч при 200 С, в качестве тары использовали флаконы из стекла НС-1 на 10 мл, вымытые согласно Приказу 214 МЗ РФ и пролиэтиленовые капельницы на 2 мл. Заполнение капельниц производили стерильным шприцем. Место прокола капельницы быстро запаивали в верхнем пламени горелки, навинчивали пластмассовый колпачок. Флаконы укупоривали резиновыми пробками, обработанными согласно 214 приказу и алюминиевыми колпачками под обкатку.
Были рассмотрены два метода стерилизации: термический - паром под давлением 120 С в течение 8 минут в паровом стерилизаторе и механический -мембранная фильтрация при помощи шприца со стерилизующей насадкой марки Corning или Sartorius (Германия) , рабочая часть - ацетатцеллюлозный фильтр с диаметром пор 0.22 мкм, диаметром 25 мм. Изменение характеристик препаратов: прозрачности, цветности, рН, относительной вязкости, концентрации антисептика при термической стерилизации указано в табл. 21.
Исходя из полученных данных следует, что составы, содержащие ПГ и МЦ существенно изменяют вязкость при данном типе стерилизации, в особенности это касается препаратов ХГБ. Значительное снижение вязкости в растворе ПГ (до 20%) по причине частичной деградации полисахарида при нагревании, активные молекулы ХГБ потенцируют разжижение.
Кроме того, отмечается помутнение раствора ХГБ, пролонгированного МЦ, из чего следует, что для данного состава термический метод стерилизации не подходит ввиду потенцирования высаливания. При использовании полиэтиленовых тюбик-капельниц препарат остается прозрачным после проведения стерилизации по указанной схеме; существует также другой метод решения этой проблемы: отдельная стерилизация растворов ХГБ и МЦ в разных объемах.
По причине меньшей реактивности солей ПГМГ отмечено меньшее изменение вязкости их препаратов с ПГ и МЦ. Также сохраняется прозрачность препаратов ПГМГ во всех случаях. Цветность изменяется у препаратов с ПГ и ПВП, в соответствии с эталонами №6 и №7 по ГФ-Х1. Происходит сдвиг рН главным образом в щелочную сторону, вероятно, из-за влияния стекла. Отмечено увеличение концентрации антисептиков в растворе (до 8%) в связи с частичной потерей воды при испарении, а также отсутствии термолиза ХГБ и солей ПГМГ при данном режиме стерилизации.
Рассматривая оптимизацию технологии глазных капель с производными гуанидина пролонгированного действия, решили производить приготовление раствора ВМС и изотоничного солевого раствора гуанидина в разных частях всего объема воды.
Исходя из существенного влияния повышенных температур на препараты гуанидиновых антисептиков, решили использовать смешанный тип стерилизации: мембранную фильтрацию для раствора гуанидина и термическую стерилизацию для раствора загустителя. При данном виде технологии стадия фильтрования совпадает со стадией стерилизации, т.к. механические включения, содержащиеся в основном в субстанциях твердого антисептика и неорганических солей, задерживаются мембранным фильтром.
В связи с задержкой ВМС-загустителей мембранным фильтром, стерилизацию их растворов производят в половине всего объема воды в паровом стерилизаторе при 121 С 8 минут после фильтрования, за чем следует смешивание двух частей препарата в асептических условиях.
В результате технология глазных капель с производными гуанидина выглядит следующим образом (схема 1). В стерильную подставку наливали половину объема горячей воды очищенной и последовательно растворяли в ней гуанидиновый антисептик, буферные и изотонирующие соли. Стерилизовали раствор при помощи вакуумной установки со сменным мембранным фильтром с диаметром пор 0.22 мкм. Технологическая схема производства глазных капель с производным гуанидина
Структурно-механические свойства гелей с производными гуанидина
Высокая относительная вязкость гелей ПВС (до 40 по воде) сочетается с значительным разжижением в течение хранения, что объяснимо дальнейшим взаимодействием молекул гуанидиновых ПАВ с цепями ВМС. Более низкие значения вязкости для гелей с ХГБ, чем для гелей с ПГМГ свидетельствуют о возрастании дезинтегрирующего и высаливающего воздействия гуанидинов на ВМС с уменьшением молекулярной массы.Резкие изменения вязкости в ходе хранения в алюминиевых тубах свидетельствует о приоритете использования контейнеров из полимерных материалов. Наиболее устойчивы к воздействию гуанидиновых антисептиков гели производных МЦ, недостатком которых является в отдельных случаях склонность к синерезису в процессе хранения.
В целом процесс изменения вязкости гелей использованных ВМС в ходе хранения при нормальных условиях регулируется двумя разнонаправленными факторами: относительной потерей воды с последующим загустеванием и структурированием геля и разжижающим действием производных гуанидина во времени.
Разжижение, происходящее в первые 6 месяцев хранения при взамодействии гуанидиновых антисептиков с основой, выражено более резко при использовании ХГБ. Процесс несколько тормозится при введении в состав ПВП или коллидона, ингибирующих образование межмолекулярных агрегатов гуанидинов и ПВС. Зато далее восстановление вязкости, связанное с потерей воды, происходит более медленно для гелей высокомолекулярных гуанидинов в связи с продолжительным дезинтегрирующим действием. Следует отметить, что формирование пространственной структуры гелей ГЭЦ с ХГБ и ПГМГ фосфатом завершается через 3-4 месяца после изготовления, что сопровождается повышением вязкости. 5.8.2 Определение напряжения сдвига на приборе Ребиндера-Вейлера
Эксперимент был проведен благодаря консультативной помощи профессора В.Н. Матвеенко (каф. коллоидной химии МГУ).
Полученные графики зависимости напряжение сдвига (т, мН\м) - время восстановления (t, мин) сравнивали с линией Паскаля, отражающей напряжение сдвига воды при извлечении из нее пластинки, и с линией Эвклида, изображающей реологическое поведение твердого тела (рис. 14). В ходе прохождения пластины через гель фиксировали начальное и конечное значение растяжения пружины и рассчитывали соответствующее ему напряжение сдвига (табл. 37).
Из рис. 12 следует, что препараты ведут себя подобно бингамовским жидкостям (вязкость зависит от скорости сдвига) в первые 15 минут восстановления. Далее проявляются упругие свойства, когда график идет параллельно линии Эвклида, вследствие полного восстановления структуры геля. Результаты показывают, что разработанные гели являются псевдопластичными жидкостями, обладающие слабо выраженной пространственной структурированностью. В данном опыте не было отмечено значимого различия между структурно-механическими свойствами гелей с низко- и высокомолекулярными производными гуанидина.
Восстановление структур разработанных гелей завершается через 30 мин, о чем свидетельствует отсутствие изменений значения т в последующее время. В первые минуты после разрушения структуры разработанные гели ведут себя как своднотекущие жидкости, восстановление межмолекулярной сети , наиболее выраженное у системы ПВС\бор. буфЛколлидон, способствует проявлению упругих свойств у всех разработанных гелей. Коллидон и ПВП способствуют затруднению востановления структуры, приближая гели ПВС и МЦ к ньютоновским жидкостям. ГЭЦ и ГПЦ образуют гели с максимально развитой и устойчивой пространственной структурой.
Структурно-механические свойства, характеризующие течение, сохранение формы и внутреннее трение в гелях оценивались по значениям напряжения сдвига в определенных интервалах скоростей смещения. Результаты измерений на ротационном вискозиметре представлены в табл. 39 как зависимости напряжения сдвига т (Н\м ) от логарифма градиента скорости сдвига у (с 1).
График x(log2D) для состава на основе 2%-ной ГПЦ обладают выраженной петлей гистерезиса (рис. 19), что говорит о наличии коагуляционной структуры, лабильной при хранении и склонной к разрушению-восстановлению при различных воздействиях.
Расширение гистерезисной петли геля ГПЦ при возрастании скоростей сдвига характеризует возрастание его тиксотропности при механическом воздействии и высокой технологической лабильности, что было отмечено ранее при стерилизации.
Более слабовыраженные гистерезисные петли на графиках, иллюстрирующих поведение составов ПВС\бор. буф. (рис. 16), и ГЭЦ (рис. 17) свидетельствует о постоянстве их структуры при механическом воздействии или же быстром восстановлении, что подтверждается их меньшей лабильностью при температурной обработке. Гистерезисная петля состава ПВС\бор. буф. возникает при меньших скоростях сдвига, чем у прочих составов, характеризуя его как обладающего максимально прочным матриксом. Производные целлюлозы показывают более плавную зависимость сопротивления сдвига от скорости смещения, чем гели на основе ПВС, следовательно, для них более характерен псевдопластичный тип течения.
В целом, реологические свойства разработанных гелей подтверждают их хорошие намазываемость, комфортное распределение по глазному яблоку и экструзию из туб. Зависимость напряжение сдвига/скорость сдвига для всех гелей находится внутри диаграммы реологического оптимума для фармацевтических мазей [5].
Исследование аналогичных свойств плацебо выявили большую тиксотропность и вязкость во всех случаях, подтверждая дезинтегрирующее влияние полигуанидинов на гели ВМС.
Составы с ХГБ показали аналогичные кривые зависимости для составов на основе производных целлюлозы ввиду скорректированного по результатам предыдущих исследований количества загустителя, петли гистерезиса были менее выражены. Последнее явлется подтверждением более сильного дезинтегрирующее влияния ХГБ на структуру геля. Составы с ХГБ на основе ПВС из-за отсутствия сшивающих компонентов (бор. буф.) не имели выраженной петли гистерезиса, и, вероятно, четкой пространственной структуры.
Данные о степени структурированности разработанных гелей коррелируют с результатами исследования кинетики высвобождения гуанидиновых антисептиков из различных основ.
