Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Изучение фармакотерапии ревматоидного артрита и подходов к его фармакоэкономической оценке 15
1.1. Анализ современных методов фармакотерапии РА 15
1.2. Влияние РА на качество жизни и уровень экономического бремени пациентов, обзор фармакоэкономических исследований РА 22
Глава 2. Методические основы проведения фармакоэкономического исследования терапии пациентов с ревматоидным артритом 33
2.1. Разработка комплексной программы фармакоэкономического исследования 33
2.2. Обоснование используемых в исследовании методических подходов 36
2.3. Методические подходы к расчету затрат на терапию РА 39
2.4. Методические подходы к оценке критериев эффективности при терапии РА 46
2.5. Методические подходы к фармакоэкономической оценке лечения РА ГИБП 51
Глава 3. Анализ критериев эффективности применения ГИБП в терапии РА 53
3.1. Выбор критериев эффективности и безопасности лечения РА ГИБП 54
3.2. Выбор критериев эффективности и безопасности лечения ЮРА ГИБП 61
Глава 4. Анализ системы лекарственного обеспечения больных РА 66
4.1. Анализ ассортимента и стоимости ГИБП, тенденции развития лекарственного обеспечения больных РА в Российской Федерации 66
4.2. Анализ финансирования и потребления ГИБП, используемых в терапии РА 78
Глава 5. Фармакоэкономическое исследование и разработка подходов к оптимизации лекарственного обеспечения больных РА 83
5.1. Анализ прямых медицинских затрат на лечение больных РА ГИБП 83
5.2.Фармакоэкономический анализ лечения больных РА ГИБП 100
5.3. Анализ прямых медицинских затрат на лечение больных ЮРА ГИБП 107
5.4. Фармакоэкономический анализ лечения больных ЮРА ГИБП 117
5.5. Фармакоэкономическая модель, направленная на анализ оптимизации предположительной стоимости терапии пациентов с РА и ЮРА 128
6.Выводы 144
7. Список литературы 147
8. Приложение 167
Таблица 1. Перечень производителей лекарственных средств группы имунодепресантов, применяемых в Лечении РА 167
Таблица 2. Стоимость одной дозы ГИБП при ЮРА 168
Таблица 3. Стоимость годового курса ГИБП при ЮРА 169
Таблица 4. Стоимость годового курса ГИБП при ЮРА с учетом дополнительных затрат 170
Таблица 5. Стоимость годового курса ГИБП при ЮРА с учетом дополнительных затрат и компенсации побочных эффектов 172
Таблица 6. Сумма прямых затрат на лечение одного пациента ГИБП при ЮРА 173
Таблица 7. Значения коэффициентов «затраты - эффективность» при ЮРА с учетом критериев ACR-30 174
Таблица 8. Значения коэффициентов «затраты - эффективность» при ЮРА с учетом критериев ACR-50 175
Таблица 9. Значения коэффициентов «затраты - эффективность» при ЮРА с учетом критериев ACR-70 177
Таблица 10. Значения коэффициентов «затраты - эффективность» при ЮРА с учетом критериев Lundex-ЗО 178
Таблица 11. Значения коэффициентов «затраты - эффективность» при ЮРА с учетом критериев Lundex-50 179
Таблица 12. Значения коэффициентов «затраты - эффективность» при ЮРА с учетом критериев Lundex-70 181
Таблица 13. Среднее значение коэффициентов «затраты - эффективность» при ЮРА с учетом критериев Lundex 182
Таблица 14. Оценка стоимости стандарта оказания стационарной медицинской помощи 183
Таблица 15. Оценка стоимости лекарственной терапии стандарта оказания стационарной медицинской помощи 193
Таблица 16. Оценка стоимости стандарта оказания амбулаторно-поликлинической медицинской помощи 195
- Влияние РА на качество жизни и уровень экономического бремени пациентов, обзор фармакоэкономических исследований РА
- Методические подходы к расчету затрат на терапию РА
- Выбор критериев эффективности и безопасности лечения РА ГИБП
- Анализ прямых медицинских затрат на лечение больных РА ГИБП
Введение к работе
Актуальность исследования. Ревматоидный артрит (РА) является весьма распространенным заболеванием, ему подвержены 0,7% взрослого населения, при этом женщины болеют в 3 раза чаще, чем мужчины. Пик заболевания приходится на период от 30 до 35 лет. В течение первых двух лет болезни у 50% пациентов развивается сужение суставной щели и возникают эрозии, а через 10 лет уже половина пациентов трудоспособного возраста становится инвалидами.
По данным Министерства здравоохранения Российской Федерации, за последние 5 лет заболеваемость РА возросла на 23,9%, тогда как общая заболеваемость населения по всем регистрируемым группам за тот же период увеличилась в среднем лишь на 11,3%.
Кроме существенного снижения качества жизни больных, финансовые расходы на лечение РА приводят к значительным экономическим потерям, и являются тяжелым экономическим бременем для всей системы национального здравоохранения.
Для борьбы с данным заболеванием требуется длительное и дорогостоящее лечение. Ограниченность традиционных схем лечения РА, особенно на острых стадиях заболевания, свидетельствует о необходимости и целесообразности выбора наиболее эффективного, безопасного и доступного способа лечения пациентов. По данным последних исследований, наиболее значимые достижения в области фармакотерапии ревматических заболеваний связаны с использованием генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), действие которых направлено на ключевые компоненты иммунной защиты человека. К ним относятся: фактор некроза опухоли–a (ФНО–a); интерлейкин–1 (ИЛ–1); интерлейкин–6 (ИЛ–6); В– и Т–лимфоциты и др. Применение данной группы лекарственных средств (ЛС) открыло новые возможности для успешного лечения РА у пациентов, не чувствительных к традиционным базисным противовоспалительным препаратам (БПВП), и поэтому нуждающихся в более интенсивной терапии. В то же время, такая терапия более чем в 2 раза увеличивает стоимость лечения РА и требует значительных ресурсов системы здравоохранения.
В связи с этим, реализация государственных гарантий в области лекарственного обеспечения больных РА предопределяет необходимость разработки и внедрения целого комплекса организационно - экономических мер, направленных на более эффективное использование выделяемых на эти цели ресурсов. При этом, наиболее важное значение имеет оценка применяемых ЛС с позиции комплексного подхода к их эффективности, безопасности и стоимости, позволяющая повысить качество жизни пациентов и обеспечить максимально высокую эффективность при использовании наиболее экономичных схем лечения.
В этой связи выбор медицинских технологий для лечения РА в современном здравоохранении необходимо рассматривать по результатам оценки клинической эффективности и экономической, что может быть обеспечено лишь проведением полноценного фармакоэкономического (ФЭК) анализа, применение результатов которого в практической медицине способствует не только оптимальному выбору эффективной терапии, но и адекватному финансированию. Однако, в Российской Федерации в настоящее время пока отсутствуют полноценные данные ФЭК исследований, посвященные проблеме лечения РА. Это обстоятельство обусловило выбор темы, формулировку основной цели и задач исследования для ее достижения.
Цель и задачи исследования. Основной целью настоящего диссертационного исследования явилась разработка методических подходов к оптимизации лекарственной помощи больным РА на основе всесторонней оценки результатов фармакоэкономических исследований.
Для достижения поставленной цели планировалось решить следующие задачи:
- проанализировать, критически оценить и обобщить литературные данные, характеризующие современную фармакотерапию РА;
- обосновать методические подходы к проведению ФЭК исследований, направленных на применение ГИБП в фармакотерапии РА, а также разработать структурированную программу ФЭК исследования, включающую основные этапы, направления, материалы и методы исследования;
- комплексно оценить ассортиментные позиции ЛС и объемы их потребления, в условиях современной фармакотерапии РА;
- по данным клинических исследований и регистров пациентов выявить наиболее приемлемые критерии оценки эффективности фармакотерапии РА в рамках ФЭК анализа;
- разработать методические подходы к проведению сравнительной оценки стоимости наиболее часто применяемых схем лечения РА, включая ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА);
- с учетом выбранных критериев эффективности провести ФЭК анализ для оценки фармакотерапии РА и выявления доминантных схем лечения;
- разработать модель оптимизации лекарственной помощи больным РА и ЮРА, реализация которой обеспечит повышение качества и доступности фармакотерапии данной нозологии на основе применения современных ЛС, обладающих высокой эффективностью и безопасностью.
Научная новизна. Разработана и реализована комплексная программа ФЭК исследования, позволившая учесть особенности заболевания РА, а также научно обосновать методические подходы к выбору наиболее эффективных, безопасных и экономически оправданных схем лечения. По результатам проведенного мета-анализа клинических исследований отобраны специфические критерии эффективности фармакотерапии РА и ЮРА, применение которых необходимо при проведении ФЭК исследования ЛС для лечения РА.
В ходе анализа «стоимость болезни», на основании действующих стандартов оказания медицинской помощи больным РА, определены структура и объемы прямых затрат на лечение РА и ЮРА, включая стоимость фармакотерапии ГИБП, компенсации побочных эффектов, вызванных применением данных ЛС, стационарное и амбулаторно-поликлиническое лечение.
В соответствии с разработанной программой исследования, проведен ФЭК анализ ГИБП, применяемых для лечения РА и ЮРА, результаты которого позволили в ходе анализа «затраты - эффективность», выявить наиболее предпочтительные схемы лечения данной нозологии. Достоверность полученных результатов была определена в ходе ФЭК анализа «чувствительности».
С помощью метода ФЭК моделирования, разработана компьютерная фармакоэкономическая модель, а также методические рекомендации к ней, позволяющие организаторам здравоохранения, как на федеральном, так и на региональном уровне определять доминантные схемы лечения и планировать необходимый объем бюджета на лечение данной нозологии.
Теоретическая и практическая значимость исследования. Результаты ФЭК анализа лечения РА, полученные в ходе выполнения диссертационного исследования, используются МЗ Республики Татарстан, а так же МЗ Оренбургской области при реализации мероприятий по повышению качества медицинской помощи больным РА (Акт о внедрении от 20.12.2012 и от 14.12.2012).
Материалы диссертации также используются в учебном процессе на кафедрах: Общей и клинической фармакологии Владивостокского государственного медицинского университета (Акт о внедрении от 25.12.2012); кафедре управления и экономики фармации Пермской государственной фармацевтической академии (Акт о внедрении от 12.12.2012); кафедре фармации факультета последипломного образования Курского государственного медицинского университета (Акт о внедрении от 20.12.2012); кафедре управления и экономики фармации Самарского государственного медицинского университета (Акт о внедрении от 14.12.2012); кафедре фармации ГБОУ ДПО Иркутской государственной медицинской академии (Акт о внедрении от 18.12.2012); кафедре управления и экономики фармации Казанского государственного медицинского университета (Акт о внедрении от 13.12.2012); кафедре организации и экономики фармации Пятигорского филиала Волгоградского государственного медицинского университета (Акт о внедрении 17.12.2012).
Апробация диссертации. Апробация работы проведена на научной конференции ученых НИИ Фармации с участием кафедры управления и экономики фармации, кафедры организации и экономики фармации, кафедры лекарственного обеспечения и фармакоэкономики фармацевтического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова и ученых ФГБУ НЦЭСМП (Москва, 18.06.2012). Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на 14-м Европейском конгрессе по фармакоэкономике ISPOR «Оценка медицинских технологий: Европейское сотрудничество» (Мадрид, 2011 год), практическом семинаре «Современная законодательная база. Практические аспекты фармакоэкономики в России» (Чита, 2012 год), «Медико-фармацевтическом форуме» (Уфа, 2012 год), научно-практической конференции «Правовые и законодательные аспекты в лекарственном обеспечении органов здравоохранения РФ. Фармакоэкономика лечения пациентов с социально значимыми заболеваниями» (Ессентуки, 2012 год).
Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе, научном обосновании и обобщении полученных результатов. Автором лично проведен сбор материалов и их обработка. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях, докладах и внедрения в практику.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.03 – «организация фармацевтического дела». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 3 и 10 паспорта организация фармацевтического дела.
Связь темы диссертационной работы с планом научных работ учреждения. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова на 2009 - 2012 гг. и является фрагментом исследования по теме «Разработка научных основ технологии, стандартизации, производства и фармакоэкономики лекарственных средств (номер государственной регистрации: 01.2.006 06352)».
Влияние РА на качество жизни и уровень экономического бремени пациентов, обзор фармакоэкономических исследований РА
С целью обзора зарубежных публикаций был проведен информационный поиск по базе данных PubMed, которая содержит более 15 миллионов библиографических ссылок с авторскими резюме на английском языке из более чем 5 000 биомедицинских журналов, опубликованных в США и 80 других странах. Поисковой запрос был сформулирован таким образом, чтобы в найденной публикации встречалось ключевых слова: «Rheumatoid arthritis pharmacoeconomic», «Rheumatoid arthritis cost-effectiveness» для поиска ФЭК исследований РА, а так же «Juvenile rheumatoid arthritis pharmacoeconomic», «Juvenile rheumatoid arthritis cost-effectiveness» для поиска ФЭК исследований ЮРА.
В результате поиска обнаружено 104 публикации по поисковому запросу «Rheumatoid arthritis pharmacoeconomic», по запросу «Rheumatoid arthritis cost-effectiveness» - 507 публикаций. Аналогичным образом было обнаружено 2 и 23 публикации по запросам «Juvenile rheumatoid arthritis pharmacoeconomic», «Juvenile rheumatoid arthritis cost-effectiveness» соответственно.
По другим поисковым выражениям («Rheumatoid arthritis and pharmacoeconomy») в указанной базе так же продемонстрированы данные 104 публикаций. Следует отметить, что в результате поиска по ключевым словам «cost-effectiveness», «pharmacoeconomic» в названной базе данных обнаружено 73.412 и 13.283 публикаций соответственно.
ФЭК исследования схем терапии РА согласно данной базе данных начинают датироваться с 1976 г. Основной старт ФЭК исследований приходится на 1998 год в связи с выходом на фармацевтический рынок ЛС Инфликсимаб и Этанерцепт.
В зарубежных исследованиях проанализированы как прямые медицинские затраты на скрининг, госпитализацию, различные медицинские услуги при РА, непрямые медицинские затраты, использованы такие ФЭК методы анализа, как «минимизация затрат», «затраты-эффективность», «затраты-полезность». Современные схемы терапии данной патологии, также представлены данные различных ФЭК моделей (Древа решений и модели Маркова).
Оценка экономических потерь, связанных с РА для пациентов моложе 65 лет, была проведена Huscher et al. (Германия, 2005 [109;116]). В ходе данного ФЭК исследования были оценены прямые и косвенные затраты на наиболее часто встречающиея ревматические заболевания (AS анкилозирующий спондилит, PsA - псориатический артрит, RA -ревматоидный артрит, SLE - системная красная волчанка). В ходе данного исследования было установлено, что РА является самым распространенным и дорогостоящим ревматическим заболеванием, а средняя стоимость годового курса лечения пациента, страдающего РА составила 15637 Евро (Рисунок 1). Результаты данного исследования дают общее представление о структуре прямых и косвенных затрат, связанный с РА.
По данным da Silva Е. et al. (2003) [96], больные РА используют ресурсы системы здравоохранения чаще и более интенсивным образом по сравнению с другими ревматическими заболеваниями. Диагностика и лечение РА требуют больше посещений врача, лабораторных и других диагностических исследований, лекарств, лечения нежелательных побочных эффектов, госпитализаций, хирургических вмешательств, социальной помощи и ухода. По оценкам Girard F. et al. [107] около трети пациентов нуждаются в хирургическом вмешательстве. Больные РА посещают врачей общего профиля, по крайней мере, в два раза чаще, а иных специалистов - в три раза чаще по сравнению с пациентами без РА. Прямые затраты в основном вызваны госпитализацией. Косвенные затраты, главным образом, связаны с инвалидностью и потерей трудоспособности. По оценкам авторов, эти расходы в два-три раза выше, чем прямые затраты. Для работодателей затраты возрастают почти в три раза по сравнению с расходами на работника, не страдающего РА.
До двух третей больных РА являются нетрудоспособными или страдают функциональными нарушениями в профессиональной и повседневной жизни. Пик заболеваемости РА приходится на интервал от 30 до 50 лет, который является самым активным периодом трудовой деятельности. Muchmore L et al. (2003) [126] установлено, что 15,5% от общей численности работоспособного населения на каком-то этапе жизни страдают от артрита и связанных с ним заболеваний суставов.
Пациенты с РА ограничены в своей способности эффективно работать, выдерживать нормальную продолжительность рабочего дня, в итоге не имеют возможность сохранить своё рабочее место. Заболевание и потеря трудоспособности наносит ущерб работодателям и системе социального обеспечения. Многие" пациенты с РА не могут продолжать трудовую деятельность, и, как видно из данных, представленных в таблице 1, примерно одна треть больных не работают уже через 5 лет после постановки диагноза [153;155]
Анализ эффективности затрат на фармакотерапию ГИБП был изучен в исследовании Kristensen (2006, Швеция) [119], длившимся с марта 1999 до января 2004, включающем 949 пациентов с активным РА, отмечено два случая неудачной терапии DMARD (МТХ). В ходе исследования был разработан новый комплексный критерий эффективности ЛС в клинической практике - индекс LUNDEX, учитывающий как приверженность к терапии, так и уменьшение симптоматики. Этот индекс был разработан для сравнения долгосрочной эффективности различных методов терапии. В ходе исследования авторы установили, что после 12 месяцев приема ЛС.
Этанерцепт значение индекса LUNDEX составляет почти 55%, в то время как для ЛС Инфликсимаб величина LUNDEX лишь 48%. Еще отчетливее это видно спустя 24 месяца. LUNDEX после 24 месяцев при приеме ЛС Этанерцепт составляет 48%), а для Инфликсимаба - 36%. После трех лет только 45% пациентов, которые начинали принимать Инфликсимаб, придерживаются этой терапии. Для ЛС Этанерцепт после трех лет приема эта величина составляет почти 70%.
Одно из наиболее крупных ФЭК исследований ГИБП при РА -исследование RABBIT (Ревматоидный артрит: исследование на основе наблюдений за ходом терапии биологическими препаратами, Германия, продолжительностью с мая 2001 по 2011 год) [130]. Данное исследование включает более 250 врачей - ревматологов и более 5000 пациентов РА. В рамках данного исследования сравнивались ЛС: Этанерцепт, Инфликсимаб, Анакинра, Адалимумаб, Ритуксимаб, Абатацепт.
Поводом для проведения исследования RABBIT является тот факт, что биологические препараты стали наиболее значительным терапевтическим новшеством в ревматологии. Контролируемые клинические исследования свидетельствуют о высокой эффективности и хорошей переносимости биологических препаратов, но отсутствовали данные о долгосрочной —переносимости и эффективности ГИБП в регулярной терапии пациентов, страдающих РА.
В ходе исследования были описаны результаты долгосрочной эффективности лечения ГИБП, продолжительности терапии, причин смены терапии, а также описано течения болезни во время проведения терапии и, в случае необходимости, после окончания лечения. Было проведено исследование долгосрочного эффекта терапии ГИБП по сравнению с эффектом от лечения стандартными препаратами базисной терапии, определены прямые и косвенные затраты на терапию ГИБП по сравнению с затратами на лечения стандартными препаратами базисной терапии в Германии.
Эффективность затрат комбинированной терапии ЛС Этанерцепт и Метотрексат (МТХ) в сравнении с мототерапией МТХ с учетом качества жизни больных РА была оценена в Швеции, (Kobelt et ah, 2004). [115]. Целевой группой в данном исследовании были пациенты, которые ранее безуспешно принимали, по меньшей мере, одно антиревматическое средство, модифицирующее течение заболенияния (DMARD) кроме МТХ. Эффективность комбинированной терапии Этанерцептом и МТХ была оценена в ходе клинического исследования «Trial of Etanercept and Methotrexate with Radiographic Patient Outcomes (TEMPO)», длительность которого составила более двух лет. В данное исследование были включены только пациенты с очень высокой активностью болезни и серьезными функциональными нарушениями. Данное исследование показало, что активность болезни имеет весьма существенное влияние на фактор полезности, в качестве которого применялся интегральный показатель "сохраненные годы качественной жизни" (QALY). По сравнению с монотерапией МТХ, сочетание ЛС Этанерцепт и МТХ в течение двух лет привело к увеличению общего объема расходов в размере 14.221 и приросту QALY в размере 0,38. Фармакоэкономическое моделирование на, срок до десяти лет продемонстрировало, что дополнительные расходы возрастут до 42.148 при QALY, равном 0,91. Дополнительные затраты за единицу полезности (ICUR) находились в пределах допустимого в Европе порога готовности платить (ПГП) - составят от 37.331 до 46.494. [115]
Методические подходы к расчету затрат на терапию РА
При проведении фармакоэкономического анализа разделяют следующие виды затрат:
1) Прямые затраты (англ. - direct costs) - это затраты, которые несет непосредственно пациент, здравоохранение, общество в процессе оказания медицинской помощи. В свою очередь прямые затраты делятся на медицинские и немедицинские.
К прямым медицинским расходам относятся затраты на лекарственную терапию, лабораторно-диагностические услуги, консультации врачей, затраты, связанные с проведением медицинских манипуляций. К прямым немедицинским расходам относятся накладные расходы -стоимость койко-дня, лечебное питание, диета, транспортировка пациентов к лечебно-профилактическому учреждению, затраты на немедицинские услуги, оказываемые пациентам на дому (социальная поддержка). [36,134]
2) Непрямые затраты (англ. - indirect costs) связаны со снижением или полной утратой трудоспособности пациента, смертью пациента в результате заболевания или же с производственными потерями, которые несут ухаживающие за пациентом родственники или близкие люди. Таким образом, непрямые затраты отражаются на экономических показателях развития общества, приводят к экономическим потерям государства [70].
3) Нематериальные затраты (англ. - intangible costs) - это такие затраты, которые невозможно вычислить в точном количественном измерении, денежном эквиваленте. Примером такого вида затрат может служить боль, настроение, изменение аппетита, интереса к привычным родам деятельности, ранее от которых пациент получал удовлетворение. Оценка нематериальных затрат осуществляется косвенным путем. Например, качество жизни больных оценивается на основании специально подготовленных опросников, анкет, протоколов или шкал -QALY [84]
В данном исследовании оценивались только прямые медицинские и немедицинские затраты на лечение РА, так как именно эти виды затрат являются наиболее востребованными системой здравоохранения и учитываются при принятии решения организаторами здравоохранения о включении медицинских технологий в стандарты оказания медицинской помощи. [152]
К прямым затратам были отнесены:
1) Стоимость годового курса лечения ГИБП.
2) Стоимость терапии наиболее распространенных побочных эффектов, обусловленных применением ГИБП.
3) Стоимость стационарного лечения, включая хирургические операции, койко-день, медицинские лабораторно-инструментальные технологии.
4) Стоимость амбулаторно-поликлинической диагностики и лечения больных РА и ЮРА.
Расчет прямых затрат проводился в рамках горизонта исследования, в качестве которого был выбран временной интервал, равный одному году применения ГИБП, а так же включал предшествующий трехмесячный курс базисной терапии РА. Таким образом, горизонт исследования составлял 15 месяцев, в которые, в соответствии с действующими стандартами оказания медицинской помощи больным РА (№587 от 20 сентября 2005 года и №21 от 13 января 2006 года), включались 30 дней в условиях стационара и 14 месяцев в амбулаторно-поликлиническом звене. Выбор горизонта исследования, равного одному году терапии ГИБП, обусловлен принципом ежегодного планирования бюджета в системе здравоохранения и, соответственно, необходимостью оценки стоимости годового курса лечения ГИБП [23,24].
Для последовательного и качественного учета затрат был разработан комплекс алгебраических формул, учитывающих особенности ФЭК анализа РА, а именно специфичность режимов дозирования и высокую частоту развития побочных эффектов, в том числе инфекционных заболеваний, ведущих к отмене фармакотерапии ГИБП:
При этом учитывали, что доза для препарата Инфликсимаб определяется из расчета 3 мг/кг массы тела. После первой инъекции препарат вводится на 2 и 6 недели и каждые 8 недель после этого (8 инъекций в год). При этом 100 мг лиофилизата должно использоваться для одного внутривенного введения одному и тому же пациенту. Доза для препарата Адалимумаб определяется из расчета 40 мг один раз в 2 недели подкожно, так же без возможности повторного использования содержимого флакона (26 инъекций в год). ЛС Тоцилизумаб назначается в дозе 8 мг/кг один раз в 4 недели внутривенно (максимальная разовая доза 800 мг), что составляет 13 инъекций за год фармакотерапии. Инъекция ЛС Цертолизумаба пэгол проводится подкожно, в дозе 400 мг на 1,2 и 4 неделе лечения и 200 мг один раз в 2 недели после этого (26 инъекций в год). Рекомендуемая доза ЛС Этанерцепт при РА составляет 25 мг препарата дважды в неделю с интервалом 3-4 дня или в альтернативной доза - 50 мг один раз в неделю. Доза ЛС Этанерцепт при ЮРА определяется из расчета 0,4 мг/кг массы тела (максимальная разовая доза 25 мг). Препарат вводится дважды в неделю подкожно с интервалами 3-4 дня. При этом 25 мг лиофилизата должно использоваться максимум для двух введений одному и тому же пациенту. При РА ЛС Абатацепт вводится в дозе 750 мг при весе пациента в интервале от 60 до 100 кг. После первого введения, следующие дозы вводятся на 2 и 4 недели и каждые 4 недели после этого. Доза ЛС Абатацепт при ЮРА определялась из расчета 10 мг/кг массы тела (максимальная разовая доза 1000мг). Препарат вводится внутривенно в течении 30 минут. После первой инъекции препарат вводится на вторую и четвертые недели, и ежемесячно после этого, без возможности повторного использования содержимого флакона.
Стоимость лекарственных средств Инфликсимаб, Адалимумаб, Тоцилизумаб, Этанерцепт и Абатацепт была взята на основании базы данных IMS, средние оптовые цены за первое полугодие 2010 года, для ЛС Цертолизумаба пэгол использовалась расчетная цена, учитывающая, цену ввоза, 10% таможенную пошлину, расходы логистического оператора - 3%, сертификация - 1% и 10% НДС.
Выбор критериев эффективности и безопасности лечения РА ГИБП
В ходе информационного поиска было установлено, что при оценке эффективности лечения РА ГИБП используются следующие критерии эффективности:
1) Критерии Американской Коллегии Ревматологов - ACR 20/50/70. В клинической ревматологии критерии ACR оцениваются по следующим показателям:
Число «активных» суставов (из 75 суставов).
Число суставов с ограничением функции (из 75 суставов).
У СОЭ и/или СРБ.
Общая оценка активности иолезни по мнению врача.
Оценка общего самочувствия (активности болезни) по мнению пациентов и его родителей.
Оценка функциональной способности с помощью опросника Childhood Health Assesment Quesionnare - CHAQ.
Изменение данных показателей в процессе лечения дает основание судить об эффективности лечения - 20% улучшение показателей позволяет считать эффект умеренно положительным, 50% - хорошим, 70% - очень хорошим. [21,22]
2) Критерии ремиссии заболевания (DAS28 2,6). В соответствии с рекомендациями Европейской Антиревматической Лиги (EULAR), мониторинг активности заболевания, помимо структурных повреждений и функционального состояния, должен включать в себя оценку индекса DAS28. Индекс активности болезни (DAS28) - это индекс, состоящий из нескольких дискретных значений активности РА, объединенных в единый инструмент для оценки тяжести заболевания. Активность РА оценивается с интервалами в 1-3 месяца до достижения ремиссии [21,94,146,129]
Величина индекса DAS28 оценивается по формуле:
DAS28 = 0,56ЛЧБС + 0,28ЛЧПС + 0,701пСОЭ + 0,014ООСЗ, где ЧБС - число болезненных суставов, ЧПС - число припухших суставов из следующих 28: плечевые, локтевые, лучезапястные, пястнофаланговые, проксимальные межфаланговые, коленные, СОЭ - скорость оседания эритроцитов по методу Вестергрена, ООСЗ - общая оценка больным состояния здоровья в мм по 100 миллиметровой визуальной аналоговой шкале.
В зависимости от полученных результатов возможно оценить активность заоолевания следующим оиразом: ремиссия {un.&z.o ,vj, низкая (2,6 DAS28 3,2), средняя (DAS28 3,2 - 5,1) и высокая активность (DAS28 5,1).
В ходе информационного поиска так же были обнаружены клинические исследования применения ЛС Инфликсимаб, Этанерцепт, Абатацепт, Адалимумаб, Тоцилизумаб и Цертолизумаба пэгол, включающие данные о частоте достижения больными критериев ремиссии заболевания (DAS28 2,6).
Анализ эффективности применения ГИБП при РА проводили в два этапа:
1) Оценка частоты достижения критериев Американской Коллегии ревматологов - 20, 50, и 70% ответа на терапию (ACR 20/50/70).
2) Оценка частоты достижения индекса активности заболевания (DAS 28 2,6), рекомендованного Европейской антиревматической лигой (EULAR). [65]
На первом этапе анализа эффективности были изучены данные сравнительного мета - анализа применения ГИБП, применяемых при РА (Robert Launois, 2011 [120]). Данный мета - анализ девятнадцати плацебо-контролируемых клинических исследований включающих данные об ответе по критериям ACR 20/50/70 у больных РА, прибегающих к лечению ЛС Инфликсимаб, Этанерцепт, Адалимумаб, Тоцилизумаб и Цертолизумаба пэгол после более чем 6 месяцев лечения. Оценка эффективности применения ЛС Абатацепт, не вошедшего в указанный мета - анализ, проводилась на основании двух плацебо-контролируемых клинических исследований, обнаруженных в ходе информационного поиска на интернет ресурсе Pubmed (Kremer JM, 2006 [118] и Schiff М, 2008 [139]). Данные клинические исследования так же содержат данные о долях пациентов, достигших критериев ACR 20/50/70 после годового курса терапии ЛС Абатацепт.
Полный перечень клинических исследований, число пациентов и частота достижения критериев ACR продемонстрирована в таблице 2.
В ходе первого этапа анализа эффективности были рассчитаны средние значения достижения критериев ACR 20/50/70, при этом учитывали, что наиболее достоверными данными обладают клинические исследования, включающие наибольшее число пациентов. Для этого, сумму произведений доли пациентов, достигших критериев ACR, на число пациентов в исследовании, делили на сумму пациентов, вошедших во все исследования. Как видно из таблицы 2, в среднем, наиболее часто ответа на терапию ГИБП в соответствии с критериями ACR 20/50/70, по данным КИ, включающим в сумме 580 пациентов, больных РА, достигали пациенты, принимавшие ЛС Абатацепт (73%), 48%) и 29% соответственно), при этом, критериев ACR 20 достигали такая же доля пациентов, получавших ЛС Этанерцепт, но лишь 47% и 21% из достигали критериев ACR50 и ACR70, соответственно. Пациенты, получавшие ЛС Адалимумаб наиболее редко достигали критериев ACR 20 (58%), а пациенты, получавшие ЛС Инфликсимаб, наиболее редко достигали ответа по критериям ACR 50 и 70 (34% и 17% соответственно). Наибольшее число пациентов включают КИ, посвященные исследованию эффективности применения ЛС Тоцилизумаб -1058 пациентов, при этом, в среднем лишь 61%, 40% и 22% пациентов, получавших данное ЛС достигают критериев ACR 20\50\70 соответственно.
На втором этапе анализа эффективности лечения РА ГИБП оценивали частоту достижения больными значений индекса DAS28 2,6 (критерии ремиссии заболевания). В ходе информационного поиска было установлено, что по данным рандомизированного, плацебоконтролируемого исследования применения ЛС Инфликсимаб у больных PA (Е. William St. Clair, 2004 [151]), после 52 недельного курса фармакотерапии, 21,2% пациентов достигли значений индекса DAS28 2,6. В клиническом исследовании Bartelds GM, 2011 [87], продемонстрировано достижение критериев DAS 2,6 у 25,7% Пациентов, принимавших JIV Далнмумао. А ак же установили, что по результатам двойного слепого, рандомизированного, многоцентрового исследования «LITHE» [117], годовой курс фармакотерапии ЛС Тоцилизумаб позволяет достичь критериев ремиссии заболевания у 47% пациентов. Частоту достижения значений индекса DAS28 2,6 для ЛС Цертолизумаба пэгол установили на основании данных, полученных в третьей фазе клинического исследования, так, по данным Pincus Т. [128], после 52 недель лечения ЛС Цертолизумаба пэгол, 30% пациентов отвечали критериям ремиссии заболевания. Частоту достижения критериев ремиссии заболевания (DAS28 2,6) для ЛС Этанерцепт оценили на основании рандомизированного, двойного слепого, параллельного, сравнительного исследования лечения больных РА с применением монотерапии МТХ и комбинации ЛС МТХ и Этанерцепт «COMET» [101]. По результатам исследования, после 52 недель фармакотерапии комбинацией ЛС, 50% пациентов достигли критериев DAS28 2,6.
Анализ прямых медицинских затрат на лечение больных РА ГИБП
Расчет прямых медицинских затрат производился после определения наиболее эффективных и безопасных схем терапии РА.
При расчете прямых медицинских и немедицинских затрат были учтены следующие расходы:
Стоимость биологической терапии активного ревматоидного артрита (Инфликсимаб, Адалимумаб, Тоцилизумаб, Цертолизумаба пэгол, Этанерцепт и Абатацепт).
Стоимость терапии наиболее распространенных побочных эффектов, обусловленных ГИБП (Инфликсимаб, Адалимумаб, Тоцилизумаб, Этанерцепт, Абатацепт и Цертолизумаба пэгол).
Стоимость стационарного лечения, включая хирургические операции, койко-день, медицинские лабораторно-инструментальные технологии.
Стоимость амбулаторно-поликлинической диагностики и лечения больных РА.
Стоимость лекарственных средств Инфликсимаб, Адалимумаб, Тоцилизумаб, Этанерцепт и Абатацепт была определена на основании котировок, представленных на сайте http ://zakupki. gov.ru/ на первое полугодие 2010 года, для ЛС Цертолизумаба пэгол использовалась расчетная цена, учитывающая, цену ввоза, 10% таможенную пошлину, расходы логистического оператора - 3%, сертификация - 1% и 10% НДС. Определенные таким образом цены на изучаемые ЛС представлены в таблице 14.
В соответствии с методикой проведения исследования для каждого из лекарственных средств была рассчитана стоимость годового курса фармакотерапии. Дозы и частота приема ЛС была определена на основании инструкций по медицинскому применению с учетом среднего веса пациентов, равного 70 кг, результаты анализа затрат на стоимость годового курса лечения ГИБП представлены в таблице 15.
Как видно из таблицы 15, наименьшим показателем стоимости годового курса фармакотерапии обладает ЛС Цертолизумаба пэгол (851 250 руб.), в то время как стоимость годового курса фармакотерапии ЛС Тоцилизумаб будет обладать наибольшими значениями (1 083 784 руб.).
В ходе анализа затрат на годовой курс биологической фармакотерапии активного ревматоидного артрита так же учитывали дополнительные затраты, связанные с требованием предшествующей лечению диагностики туберкулезной инфекции, гепатитов В и С, а так же затраты на прием врача и введение ЛС. При этом учитывали, что после соответствующего обучения для ЛС Этанерцепт, Адалимумаб и Цертолизумаба пэгол возможно самостоятельное введение ЛС или при помощи близких.
Как видно из данных, представленных в таблице 17, наименьшую сумму прямых затрат на фармакотерапию ГИБП, демонстрирует ЛС Цертолизумаба пэгол - 858504 руб. за год, в то же время, применение ЛС Тоцилизумаб потребует наибольших затрат, которые составила 1103988 руб. соответственно.
Вторым этапом анализа затрат было определение стоимости терапии наиболее распространенных побочных эффектов, обусловленных применением ГИБП (Инфликсимаб, Адалимумаб, Тоцилизумаб и Цертолизумаба пэгол).
Побочные реакции в зависимости от частоты возникновения были сгруппированы следующим образом: очень часто ( 1/10); часто ( 1/100, 1/10); нечасто ( 1/1000, 1/100); редко ( 1/10.000, 1/1000); очень редко ( 1/10.000), единичные случаи (частоту определить невозможно). В данном фармакоэкономическом исследовании учитывали только очень часто ( 1/10 или 10%) и часто ( 1/100, 1/10 или 2%) возникающие побочные реакции ЛС Инфликсимаб, Адалимумаб, Тоцилизумаб, Цертолизумаба пэгол, Этанерцепт и Абатацепт.
В инструкциях по медицинскому применению препаратов Инфликсимаб, Адалимумаб, Тоцилизумаб, Цертолизумаба пэгол, Этанерцепт и Абатацепт указываются следующие очень часто и часто возникающие побочные реакции.
Затрат на побочное действие, в соответствии с методикой исследования, рассчитывали как произведение затрат на терапию побочного эффекта, на частоту возникновения данного эффекта. Затраты на терапию оценивали на основании стандартов оказания медицинской помощи, утвержденных Минздравсоцразвития РФ или на основании практических рекомендаций для врачей с учетом цен на платные услуги Научно-исследовательского института ревматологии РАМН. При оценке затрат на такие побочные эффекты как головная боль, боль в животе, тошнота, рвота, кожные реакции (включая сыпь, зуд и крапивницу), конъюнктивит, ринит, кашель, периферические отеки и диарея, учитывалась возможность их возникновения чаще, чем один раз в год. Предположили, что частота их возникновения зависит от числа инъекций ЛС, то есть, чем чаще вводится ЛС, тем чаще возникают данные побочные эффекты с вероятностью, указанной в инструкции по медицинскому применению ЛС. Результаты анализа затрат на побочные эффекты продемонстрированы в таблице 25.
Как видно из таблицы 25, наибольшие затраты на компенсацию побочных эффектов возникают при применении ЛС Адалимумаб, и в основном это объясняется высокой частотой встречаемости и дороговизной терапии нежелательного эффекта - анемии. Высокая стоимость компенсации побочных эффектов ЛС Этанерцепт объясняется большим числом инъекций ЛС и высокой частотой развития побочных эффектов. В то же время, ЛС Инфликсимаб обладает наименьшими затратами на компенсацию побочных эффектов, т.к. данное ЛС имеет наибольший интервал приема препарата, а значит, наименьшую частоту встречаемости таких побочных эффектов, как: головная боль, боль в животе, тошнота, рвота, кожные реакции (включая сыпь, зуд и крапивницу), конъюнктивит, ринит, кашель, периферические отеки и диарея.
