Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Состояние и перспективы развития офтальмологических лекарственных форм 13
1.1. Традиционные офтальмологические лекарственные формы: капли, мази, пленки, орошения. Общая характеристика, особенности технологии, использование 13
1.2. Инновационные офтальмологические лекарственные препараты 50
1.3. Выводы по главе 53
Глава 2. Материалы и методы исследования (экспериментальная часть) 55
2.1. Материалы исследования 55
2.1.1. Активные фармакологические субстанции и их характеристика 55
2.1.2. Вспомогательные вещества и их характеристика 58
2.2. Методы исследования 62
2.2.1. Физические, химические и физико-химические методы исследования 62
2.2.2. Фармакологические методы исследования 67
Глава 3. Методология обоснования выбора состава глазных капель с использованием компьютерных информационных технологий 71
3.1. Характеристика проблемы выбора составов лекарственных форм 71
3.2. Характеристика проблемы выбора лекарственных веществ 74
3.3. Характеристика проблемы выбора вспомогательных веществ 77
3.4. Методология формирования составов лекарственных форм на основе метода анализа "иерархий Саати (МАИ) 83
3.4.1. Основы методологии 83
3.4.2. Методология и реализация методов парных сравнений 89
3.4.3. Методика отбора и анализа экспертной информации на основе МАИ в форме Саати 92
3.4.4. Использование метода анализа иерархий при выборе лекарственного вещества для лечения катаракты 95
3.4.5. Информационное обеспечение процедур выбора составов лекарственных средств в виде баз данных 96
3.5. Выводы по главе 106
Глава 4. Обоснование выбора вспомогательных веществ глазных капель таурина с витамином В12 и разработка их технологии 107
4.1. Гармонизация требований к лекарственной форме «Глазные капли» 107
4.2. Расчет весомостей критериев для выбора вспомогательных веществ на основе парных сравнений 113
4.3. Выбор загустителя 117
4.3.1. Выбор загустителя с точки зрения критерия «Пролонгирующий эффект» 117
4.3.2. Выбор загустителя а с точки зрения критерия «рН» 120
4.3.3 Выбор загустителя с точки зрения критерия «Стоимость» 123
4.4.4. Выбор загустителя с точки зрения критерия «Растворимость» 125
4.4.5. Выбор загустителя с точки зрения критерия «Дополнительное фармакологическое действие» 127
4.5. Выбор консерванта для глазных капель таурина с витамином В]2 130
4.5.1. Обоснование МАИ при выборе консервантов 130
4.5.2. Составление матрицы парных сравнений критериев при выборе консервантов 131
4.5.3. Выбор консервирующего вещества на основе парных сравнений альтернатив с точки зрения критерии «Сила действия» 133
4.5.4. Выбор консервирующего вещества на основе парных сравнений альтернатив с точки зрения критерии «Растворимость» 136
4.5.5. Выбор консервирующего вещества на основе парных сравнений альтернатив с точки зрения критерия «рН» 138
4.5.6. Выбор консервирующего вещества на основе парных сравнений альтернатив с точки зрения критерия «Стоимость» 141
4.5.7. Изучение растворимости декстранв низкомолекулрного 143
4.6. Разработка показателей качества глазных капель таурина с витамином В]2 148
4.7. Разработка технологической схемы производства глазных капель Цитарин 155
4.8. Выводы по главе 158
Глава 5. Обоснование состава комбинированных глазных капель с таурином и карнозином 160
5.1. Критериальная оценка действующих и вспомогательных веществ разрабатываемых глазных капель 161
5.7.1. Составление матрицы парных сравнений свойств консервантов с точки зрения критерия «Сила действия» 162
5.1.1. Составление матрицы парных сравнений свойств консервантов с точки зрения критерия «рН» 165
5.1.2. Составление матрицы парных сравнений свойств консервантов с точки зрения критерия «Растворимость» 168
5.1.3. Составление матрицы парных сравнений свойств консервантов с точки зрения критерия «Стоимость» 170
5.2. Критериальная оценка загустителей разрабатываемых глазных капель 173
5.2.1. Составление матрицы парных сравнений свойств загустителей с точки зрения критерия «рН» 175
5.2.2. Составление матрицы парных сравнений свойств загустителей с точки зрения критерия «Растворимость» 178
5.2.3. Составление матрицы парных сравнений свойств загустителей с точки зрения критерия «Стоимость» 181
5.3. Выводы по главе 183
Глава 6. Фармакологические исследования глазных капель на основе таурина с витамином В12 184
6.1. Изучение токсичности глазных капель при острой затравке 184
6.2. Изучение подострой токсичности глазных капель таурина с витамином В12 185
6.3. Изучение специфической активности глазных капель таурина с витамином Bi2 191
6.4. Выводы по главе 194
Глава 7. Оптимизация составов глазных капель на основе МАИ 196
7.1. Выбор загустителей для глазных капель дексаметазон 199
7.2. Выбор загустителей для глазных капель сульфацил натрия 205
7.3. Выбор загустителей для глазных капель пилокарпин 211
7.4. Выбор загустителей для глазных капель тимолола малеат 218
7.5. Выводы по главе 228
Глава 8. Обобщение методологических подходов к осуществлению разработок лекарственных средств на основе компьютерных технологий 230
8.1. Теоретические и практические аспекты разработки лекарственных средств 230
8.2. Концептуальные и реализационные аспекты информационного обеспечения этапов разработки лекарственных средств 234
8.3. Методология подготовки специалистов в области разработки лекарственных средств на основе кластерного подхода 244
8.4. Выводы по главе 253
Общие выводы 255
Список использованной литературы 257
Приложения 291
- Традиционные офтальмологические лекарственные формы: капли, мази, пленки, орошения. Общая характеристика, особенности технологии, использование
- Информационное обеспечение процедур выбора составов лекарственных средств в виде баз данных
- Изучение подострой токсичности глазных капель таурина с витамином В12
- Методология подготовки специалистов в области разработки лекарственных средств на основе кластерного подхода
Введение к работе
Актуальность проблемы:
Рост количества глазных заболеваний определяется многими факторами, в том числе неблагоприятной экологической обстановкой, техногенными воздействиями, нагрузкой на орган зрения, которая возрастает по мере развития цивилизации. Наибольшее число встречающихся офтальмологических заболеваний – конъюнктивиты, катаракта, глаукома. Катаракта является одной из основных причин слепоты в мире. Число подобных патологий составляет около 17 млн человек. Основным методом восстановления зрения при катарактах является микрохирургия глаза, в которой достигнуты большие успехи. Однако, несмотря на определенные преимущества этого метода, он остается небезопасным, так как, его применение способно увеличивать число послеоперационных осложнений. Кроме того, высокая стоимость операции и возможные ее ограничения обосновывают и стимулируют развитие терапевтических методов лечения катаракт.
Все лекарственные препараты для глазной практики представляют собой особую группу лекарственных средств. Это определяется рядом причин социального, медицинского и фармацевтического характера: исключительной ролью органа зрения в обеспечении уровня и качества жизни человека; особой сложностью и специфичностью анатомических, биофизических и физико-оптических механизмов зрения; возможностью и необходимостью лекарственного воздействия на передний отдел глаза; строгими требованиями к качеству и безопасности офтальмологических лекарственных форм; существенными технологическими трудностями при разработке составов и технологий и их внедрении в производство, связанными с достаточно узкой номенклатурой активных фармакологических субстанций и вспомогательных веществ, разрешенных для введения в глаз; высокими требованиями к показателям рН и изотоничности. В наибольшей степени этим требованиям отвечают глазные капли (ГК). Максимальный терапевтический эффект проявляют комбинированные ГК, однако, мировой рынок этих лекарственных форм составляет всего около 30% от общего числа ГК, а на Российском рынке преимущественно присутствуют «дженерические» ГК.
Учитывая вышесказанное, проблема разработки составов, технологий оригинальных комбинированных ГК и внедрение их в производство, представляется актуальной.
В то же время, сложность и длительность реализации этапа разработки составов ГК обусловлена тем, что проблема их создания является многокритериальной и предполагает применение таких процедур отбора обоснованных составов, которые позволяют согласовать и сочетать различные требования к ним. Проблема существенно осложняется вариабельностью возможных сочетаний в лекарственной форме действующих и вспомогательных веществ и необходимостью исследований большого количества модельных смесей.
В настоящее время вопросы прогнозирования в научных технологических и экономических исследованиях достаточно многоплановы и объемны. Для фармацевтической технологии наибольший интерес представляют методологические схемы и блоки предопределяющего характера, разработанные в Пятигорской фармацевтической академии (Кузнецовым А.В.), Екатеринбургской медицинской академии (Гавриловым А.С.), Волгоградском медицинском университете (Ганичевой Л.М.), выполненные с использованием значительного числа экспериментальных данных. Методологические схемы разработки составов и технологий, предложенные в этих работах рассматривают определенный класс лекарственных форм. При этом методологические подходы к исследованию и производству глазных лекарственных форм вообще не изучались. Поэтому конструирование системы прогнозирования составов глазных капель с целью оптимизации производства этой группы лекарственных форм – вполне актуально. Тем более, что современная наука позволяет использовать в данном исследовании компьютерные технологии.
Цель и задачи исследования:
Целью настоящего диссертационного исследования является создание методологии разработки и дальнейшего изучения глазных капель с помощью прогнозирующих компьютерных технологий, моделирование и внедрение основных составов комбинированных глазных капель антикатарактального действия.
Настоящая цель детализирована с помощью следующих задач.
Задачи исследования:
Разработать методологию формирования составов ГК с использованием метода анализа иерархий в форме Саати.
Создать компьютерную базу данных, активных фармакологических субстанций, применяемых для лечения глаукомы и катаракты, и вспомогательных веществ, применяемых при создании ГК.
Разработать процедуру выбора состава модельных растворов ГК с примененим метода парных сравнений.
Использовать метод анализа иерархий при разработке составов ГК на основе таурина, цианокобаламина и карнозина для лечения и профилактики катаракты.
Разработать нормы качества для предложенных лекарственных форм.
Провести комплекс фармакологических исследований – изучение специфической активности и токсичности, на примере одного из разработанных составов с целью подтверждения его рациональности.
Разработать и обосновать оптимальные технологические схемы производства ГК с таурином, цианокобаламином и карнозином и дать необходимые производственные рекомендации.
Разработать проект необходимой нормативной документации предложенных ГК.
Провести исследования, подтверждающие возможность применения метода анализа иерархий для корректировки традиционных составов ГК.
Научная новизна и теоретическая значимость работы.
С использованием прогнозирующего метода анализа иерархий разработаны комбинированные ГК с таурином и цианокобаламином, с таурином и карнозином антикатарактального действия.
Прогнозирование целесообразности выбора составов ГК с акцентом на доминирующие вспомогательные компоненты выполнено с применением метода парных сравнений в форме Саати, впервые использованного в фармацевтической технологии.
Сконструирована оригинальная компьютерная база данных, включающая ассортимент лекарственных и вспомогательных компонентов для глазных капель и их физико-химические свойства, позволяющая автоматизировать поиск необходимой информации по заданным характеристикам.
Впервые на основе проведенного прогнозирования с применением метода парных сравнений в форме Саати разработана технология комбинированных ГК двух составов.
Предложен новый эффективный вспомогательный компонент для глазных капель – пролонгатор – декстран низкомолекулярный, установлены его оптимальные технологические характеристики.
На основании результатов проведенных экспериментально- теоретических исследований впервые сконструирована методологическая блок-схема создания и производства, комплексных ГК для лечения и профилактики катаракты.
Разработанные нормы качества на состав ГК таурина с цианокобаламином, вошли в проект ФСП на препарат.
Оригинальность и новизна одного из разработанных составов ГК подтверждена патентом РФ № 2295331 от 20.03.2007 года.
Разработанная в результате исследований база данных зарегистрирована в ОФАП: свидетельство № 9683 от 22 декабря 2007года
Создана «Программная система поддержки принятия решений при разработке лекарственных средств», патент РФ №2008614212 от 3.09.08 года.
Практическая значимость работы.
Результаты, полученные в ходе экспериментально-теоретических исследований свидетельствуют о возможностях и перспективности использования метода анализа иерархий в создании ГК различного фармакологического действия. Разработанные глазные капли эффективны в эксперименте при лечении катаракты.
Разработан проект ФСП на антикатарактальные комбинированные ГК для фармацевтического предприятия ОАО «Фармстандарт – Лексредства» (г. Курск), который принят к рассмотрению и включен в план перспективного внедрения.
Разработан проект опытно-промышленного регламента для фармацевтического предприятия ОАО «Фармстандарт – Лексредства» (г. Курск) на глазные капли таурина с цианокобаламином (протокол рассмотрения № 3/3480 от 18.09.08).
Проведены опытно-промышленные наработки лекарственного препарата на базе фармацевтического предприятия ОАО «Фармстандарт-Лексредства»
(г. Курск) (акт технологической апробации от 14.09.08).
Полученные данные по гармонизации требований к глазным каплям в соответствии с Европейской фармакопеей учтены при составлении общей фармакопейной статьи на глазные капли Фармакопеи Х11 выпуска (акт внедрения №. 04.09.2008).
Фрагменты диссертационной работы внедрены в учебный процесс кафедры фармации Белгородского государственного университета (акт внедрения № 1.09.2007) и приняты для повседневной работы лабораторией технологии лекарственных средств НИИ фармации ММА им. И.М.Сеченова (акт внедрения № 01.09.2008). Методика анализа глазных капель Цитарин апробирована в лаборатории фармацевтической химии НИИ фармации ММА
им. И.М.Сеченова (акт внедрения № 04.09.08.).
На защиту выносятся:
Результаты разработки методологических подходов моделирования составов ГК при помощи метода анализа иерархий.
Результаты разработки электронной базы данных лекарственных и вспомогательных веществ для информационного обеспечения процесса создания ГК.
Результаты исследований по изучению декстрана низкомолекулярного в качестве вспомогательного вещества в составах ГК – пролонгатора и загустителя.
Результаты разработки технологии получения комбинированных ГК с таурином и витамином В12 , таурином с карнозином.
Результаты фармакологической оценки комбинированных ГК с таурином и витамином В12.
Результаты конструирования методологической схемы производства ГК разработанных составов.
Результаты обоснования и разработки технологической схемы производства ГК, предложенного состава.
Результаты разработки норм качества для предложенного состава ГК таурина с цианокобаламином.
Результаты исследований применения метода анализа иерархий для модификации традиционных составов ГК.
Конкретное участие автора в получении научных результатов
Основная часть исследований (85% общего объема) выполнена лично автором диссертационной работы. Разработка состава ГК, с таурином и цианокобаламином, его опытно-промышленная наработка на фармацевтическом предприятии ОАО «Фармстандарт-Лексредства» проводилась совместно с ассистентом кафедры фармации Новиковой М.Ю. под непосредственным руководством автора данной диссертационной работы. Фармакологические исследования проведены в лаборатории доклиничеких испытаний НИИ экологической медицины Курского государственного медицинского университета под руководством д.м.н, профессора М.В. Покровского. Электронные микрофотографии частиц таурина, карнозина и декстрана сделаны в Центре коллективного пользования БелГУ.
Апробация работы.
Основные положения диссертационной работы представлены на Международных конференциях: Международном научно-практическом семинаре «Оптимизация создания лекарственных препаратов» (Белгород, 1999), Международной научно-практической конференции «Нетрадиционные и редкие растения, природные соединения и перспективы их использования» (Белгород, 2006), ХХ Международной научной конференции «Математические методы в технике и технологиях» (Ростов-на-Дону, 2007), Разработка, исследование и маркетинг новой продукции (Пятигорск, 2008), Международный конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 2008), российско-немецком научном семинаре «Перспективы и риски использования наноматериалов в природных и технических системах» (г. Белгород, 2008).
Публикации.
Основное содержание диссертации представлено в 36 опубликованных работах. Диссертация состоит из введения, 8 глав и заключения, изложена на 300 страницах машинописного текста компьютерного набора, содержит 75 таблиц и 38 рисунков. В список литературы включено 300 библиографических источников, из которых 118 – зарубежных авторов.
Традиционные офтальмологические лекарственные формы: капли, мази, пленки, орошения. Общая характеристика, особенности технологии, использование
Согласно Международной классификации болезней, травм и причин смерти заболевания глаз являются одними из наиболее распространенных. Различные травмы глаз составляют 8%, катаракта 3,9%[129], миопия - 2,1% [268, 270], глаукома - 1,9% [49, 64]. В последнее время получили распространение новые заболевания глаз, связанные с воздействием технических средств. Все чаще возникает состояние, называемое «синдром сухого глаза» (ССГ) [40,46, 77, 160]. Число глазных заболеваний растет из года в год и определяется многими факторами, в том числе неблагоприятной экологической обстановкой, техногенным воздействием, нагрузкой на органы зрения, которая возрастает по мере развития цивилизации. Таким образом, проблема создания офтальмологических препаратов, частности глазных капель, остается актуальной и современной.
Препараты для офтальмологии представляют собой особую группу лекарственных средств, применяемых в терапии человека. Это определяется рядом важных причин социального, медицинского и фармацевтического характера:
исключительной ролью органа зрения в обеспечении необходимого уровня и качества жизни человека;
особенностями физико-оптических механизмов зрения;
возможностью и необходимостью лекарственного воздействия непосредственно на передний отдел глаза [106, 185];
строгими требованиями к качеству и безопасности лекарственных препаратов для офтальмологии;
особенностью строения слизистой оболочки - слизистая оболочка глаза является самой чувствительной из всех слизистых организма, она резко реагирует на изменение осмотического давления и наличие механических включений;
особой ролью слезной жидкости, которая является барьером для микроорганизмов из-за присутствия в ней лизоцима, но при ряде заболеваний его количество уменьшается, поэтому особое значение имеет стерильность глазных лекарственных форм;
комфортностью глазных лекарственных форм, которая заключается в отсутствии отрицательных ощущений при инстилляций, промывании, введении средств за веко и других манипуляциях.
существенными технологическими трудностями при разработке составов и технологий при их внедрении в производство, связанные с достаточно узкой номенклатурой лекарственных и вспомогательных фармацевтических веществ, разрешенных для введения в глаз [144, 253].
Как и все лекарственные формы, офтальмологические препараты можно классифицировать по агрегатному состоянию на 4 группы:
Жидкие офтальмологические лекарственные формы можно разделить на гомогенные и гетерогенные. К первым относят водные растворы в форме глазных капель, орошений, масляные растворы для инстилляций. Кроме того, к этому классу глазных капель относят сухие стерильные порошки для приготовления стерильной лекарственной формы путем растворения их в соответствующем растворителе [297, 298]. Ко вторым - глазные суспензии и эмульсии. Мягкие офтальмологические лекарственные формы: традиционные — глазные мази и глазные пленки и нетрадиционные, но имеющие спрос в ряде стран -ламели, минимсы [165].
Твердые офтальмологические лекарственные формы: таблетки, присыпки, карандаши. Аэрозольные офтальмологические лекарственные формы, используемые для орошения.
Жидкие лекарственные формы для офтальмологии
Глазные капли
Наибольшее распространение при лечении глазных заболеваний получили глазные капли. Глазные капли - лекарственная форма, предназначенная для инсталляции в глаз.
В современной фармакотерапии офтальмологических заболеваний глазные капли должны соответствовать следующим требованиям: быть изотоничными, изогидричными, стабильными, стерильными, прозрачными, не должны содержать механических включений, обладать пролонгирующим эффектом [106, 193, 239, 267].
Изотоничность (изоосмотичность). Учитывая тот факт, что офтальмологический раствор попадает на глазное яблоко, конъюнктиву глаза или в конъюнктивальный мешок, он должен быть изотоничен слезной жидкости. В норме слезная жидкость, как и плазма крови, имеет такое осмотическое давление, которое создает 0,9% - ный раствор натрия хлорида [79, 105]. Поэтому глазные растворы должны иметь такое осмотическое давление, которое создает изотонический раствор натрия хлорида. Удовлетворительно переносятся пациентами офтальмологические растворы, если их осмотическое давление находится в интервале (229-360 дЮсм/кг). Гипертонические и гипотонические растворы некомфортны для глаза, поэтому инстилляция такими растворами приводит к сильным болевым ощущениям в результате лизиса или плазмолиза клетки [37, 165].
Изогидричность. Показатель рН глазных капель является одним из основных показателей качества этой лекарственной формы [223, 282, 283]. Глазные капли должны иметь рН среды раствора, приближенной к рН слезной жидко-сти, то есть 7,4. Удовлетворительно переносятся пациентами растворы с рН 4,5-9,0. Глазные капли, имеющие рН вне этого интервала, вызывают жжение, слезотечение. Последний фактор может приводить к вымыванию лекарственных веществ вместе со слезной жидкостью [165].
Кроме того, устойчивость комфортного диапазона рН создает условия стабильности лекарственного раствора с точки зрения стабильности всех лекарственных и вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственной формы [271, 300].
Стабильность. Под стабильностью глазных капель понимают постоянство качественногои и количественного и состава, физико-химических и микробиологических свойств лекарственной формы на протяжении всего срока ее хранения и применения [127, 135, 273, 274]. Поскольку подавляющее большинство капель представляют собой водные растворы, следует говорить об их физико-химической и микробиологической стабильности [15, 65, 92, 93].
С позиции физико-химической стабильности приоритетную роль играет совместимость лекарственных и вспомогательных веществ [275, 276, 277, 278], с точки зрения фармакологии - синергизм их совместного действия в комфортной для пациента области рН, а с позиции микробиологической стабильности глазные капли должны быть стерильными. Ввиду этого в качестве стабилизаторов используют буферные растворы, антиоксиданты, загустители [44, 66, 109, 137,243]
Стерильность. В норме защитную функцию глаза выполняет лизоцим, содержащийся в слезной жидкости, и повреждающий белковую оболочку микроорганизмов, попадающих на слизистую глаза, что приводит к их гибели. Инсталлирование нестерильными растворами может вызвать тяжелые поражения, приводящие иногда к потере зрения. Для создания стерильности используют химические, физические и технологические методы. Широкое распространение получили способы стерилизации лекарственных растворов при помощи консервантов [13, 34, 73, 225] и технологические методы с использованием стерильной фильтрации [20, 69, 103]. Особенностью применения консервантов в технологии глазных капель является их обязательная безопасность [259, 260, 261, 296]
Прозрачность. Глазные капли, выпускаемые в виде водных или масляных растворов должны быть прозрачными. Этот показатель позволяет визу 17 ально определять наличие механических включений или образования осадков, взвесей.
Отсутствие механических включений. Слизистая оболочка глаза является чувствительной и ранимой тканью, поэтому наличие механических включений в растворе глазных капель делает лекарственную форму непригодной для потребителя [142, 193, 239]. На незначительное раздражающее действие глаз реагирует слезотечением, в связи, с чем снижается концентрация лекарственного вещества, из-за его вымывания. Согласно требованиям Инструкции по контролю на механические включения глазных капель: РДИ 42-504-00 качество продукции во флаконах определяется по коэффициенту дефектности, который рассчитывается как среднеарифметическое число ворсинок из взятых на вторичный просмотр единиц продукции. Серия глазных капель во флаконах считается годной, если коэффициент дефектности не превышает 1,5 [67].
Пролонгирующий эффект. Водные растворы глазных капель не имеют продолжительного контакта со слизистой тканью конъюнктивы, длительность действия глазных капель мала. Этот факт особенно важен, когда происходит длительное лечение таких заболеваний как катаракта, глаукома, ССГ, [90, 152, 205, 206]. Инстилирование приходится производить до 6-8 раз в сутки, что в свою очередь может вызвать повреждение слизистых оболочек в месте инсталлирования. Поэтому современные глазные капли непременно должны обладать пролонгировующим эффектом. Чаще всего в качестве агентов для увеличения длительности контакта леарственного раствора с роговицей и слизистой глаза используют высокомолекулярные и полимерные соединения [37, 251,293]
Информационное обеспечение процедур выбора составов лекарственных средств в виде баз данных
Выше уже отмечалось, что при создании лекарственных средств необходимо учитывать большое количество факторов, особенно свойств лекарственных и вспомогательных веществ. Существующие в настоящее время хранилища этих сведений в основном представляют собой различные справочники и иные литературные печатные источники, поиск данных в которых затруднён и бывает долог. Кроме того, эти данные не структурированы с точки зрения технологических требований. Прогресс в области получения новых веществ и развития технологий требует постоянного обновления имеющихся сведений, включая сведения, о противопоказаниях или, наоборот, об открывшихся новых свойствах лекарственных и вспомогательных веществ.
Таким образом, с точки зрения повышения эффективности процессов разработки лекарственных средств, необходимо иметь соответствующее информационное обеспечение в виде быстро доступных хранилищ сведений о лекарственных и вспомогательных веществах, которые при необходимости могут быть скорректированы. Такие возможности предоставляют современные компьютерные информационные технологии в виде так называемых систем управления базами данных (СУБД).
В рамках данной работы предпринята попытка создания баз данных, которые позволяют хранить и корректировать сведения о лекарственных и вспомогательных веществах, предназначенных для лечения глазных болезней, а также автоматизировать поиск этих сведений в процессе разработки соответствующих лекарственных форм. Программа управления базой данных лекарственных веществ предназначена для автоматизации процесса разработки новых составов лекарственных средств. Она позволяет специалисту хранить в систематизированном виде информацию о действующих и вспомогательных веществах и накопленном в процессе работы опыте их использования.
При создании программной системы были разработана соответствующая схема базы данных лекарственных веществ и специфическая структура полей таблиц. Специфика выбора полей таблиц заключалась в описании свойств ве 100 ществ прямым или косвенным образом, влияющих на определение вещества в качестве компонента нового состава лекарственного средства.
Это программное средство представляет собой многопользовательскую систему просмотра и редактирования базы данных. Информация о пользователях и их пароли хранятся в отдельной базе данных. Пароли вводятся в безопасном режиме и хранятся в зашифрованном виде.
Структура базы данных лекарственных веществ:
База данных «Лекарственные вещества» (рисунок 3.4) содержит шесть таблиц, поскольку имеются следующие сущности:
1) Области применения;
2) Способы действия;
3) Действующие вещества.
4) Вспомогательные вещества:
— консерванты;
— стабилизаторы;
— растворители.
В таблице «Область применения» ключевым полем является уникальный идентификатор (тип счетчик), не имеющий аналогов в предметной области. Также в ней должны содержаться атрибуты сущности, такие как Название (строковые данные) это будет название заболевания.
В таблице «Действие» ключевым полем служит уникальный идентификатор способа действия (тип счетчик), не имеющий аналогов в предметной области. Также в ней должны содержаться атрибуты сущности:
1) ID области, к которой относится способ действия (числовой тип данных);
2) Название (строковые данные).
Здесь роль внешнего ключа для связи с главной таблицей «Область применения» играет атрибут «ID области».
Между этими сущностями установлено отношение один ко многим, это связано с тем, что каждый способ действия может принадлежать только к одной области.
Таблица «Действующие вещества» имеет больше атрибутов и хранит много данных. В таблице «Действующие вещества» ключевым полем является уникальный идентификатор действующего вещества (тип счетчик), не имеющий аналогов в предметной области. Также в ней содержатся атрибуты сущности:
1) ID способа действия (числовой тип данных);
2) Название (строковые данные);
3) Синонимы - другие названия этого же вещества (строковые данные);
4) Время наступления эффекта (числовой тип данных);
5) Продолжительность действия (числовой тип данных);
6) Растворимость — несколько полей для указания растворимости в тех или иных веществах (строковые данные);
7) Происхождение (строковые данные, выбор из списка);
8) Побочный эффект (строковые данные);
9) Стоимость, (денежный тип);
10) Особенности — несколько полей для указания особенностей веществ и предыдущего опыта использования этих веществ (поля MEMO);
11) Производитель (поле MEMO).
Здесь роль внешнего ключа для связи с главной таблицей «Действие» играет атрибут «ID способа действия».
Между этими сущностями установлено отношение один ко многим, это связано с тем, что каждое вещество имеет определенное действие.
Таким образом, получается некоторая иерархическая структура: каждое вещество действует определенным образом, и этот способ воздействия применяется для лечения того или иного заболевания.
В таблице «Растворители» ключевым полем является уникальный идентификатор растворителя (тип счетчик), не имеющий аналогов в предметной области. Также в ней содержатся атрибуты сущности:
1) ID области, в которой применяется данный растворитель (числовой тип данных);
2) Название (строковые данные);
3) Описание - поле для указания особенностей веществ и предыдущего опыта использования этих веществ (поле MEMO);
4) Время наступления эффекта (числовой тип данных);
5) Производитель (поле MEMO).
Здесь роль внешнего ключа для связи с главной таблицей «Область применения» играет атрибут «ID области».
Между этими сущностями установлено отношение один ко многим. В таблице «Консерванты» ключевым полем является уникальный идентификатор консерванта (тип счетчик), не имеющий аналогов в предметной области. Также в ней содержатся атрибуты сущности:
1) ID области, к которой относится вещество (числовой тип данных);
2) Название (строковые данные);
3) Растворимость — поле для указания растворимости в тех или иных веществах (поле MEMO);
4) Применение (строковые данные, выбор из списка);
5) рН (строковые данные);
6) Стоимость (денежный тип);"
7) Особенности — несколько полей для указания особенностей веществ и предыдущего опыта использования этих веществ (поля MEMO);
8) Производитель (поле MEMO).
Здесь роль внешнего ключа для связи с главной таблицей «Область применения» также играет атрибут «ID области».
Между этими сущностями также установлено отношение один ко многим.
В таблице «Стабилизаторы» ключевым полем является уникальный идентификатор стабилизатора (тип счетчик), не имеющий аналогов в предметной области. Также в ней содержатся атрибуты сущности:
1) ID области, к которой относится вещество (числовой тип данных);
2) Название (строковые данные);
3) Растворимость — поле для указания растворимости в тех или иных веществах (поле MEMO);
4) Система - гомогенная, гетерогенная (строковые данные, выбор из списка);
5) рН (строковые данные);
6) Стоимость (денежный тип);
7) Особенности — несколько полей для указания особенностей веществ и предыдущего опыта использования этих веществ (поля MEMO);
8) Производитель (поле MEMO).
Здесь роль внешнего ключа для связи с главной таблицей «Область применения» также играет атрибут «ID области».
Между этими сущностями также установлено отношение один ко многим.
Во всех трех таблицах вспомогательных веществ используется ключ «ID области». В связи с тем, что некоторые вещества могут использоваться только в конкретном случае, а другие используются в препаратах различной направленности. Такая структура БД будет избыточной, но избыточности в данной области не избежать.
Для удобного просмотра данн-ых программная система управления базами данных действующих и вспомогательных веществ разделена на две части.
Рабочая область приложения имеет 2 вкладки: действующие вещества и вспомогательные вещества. На первой можно изменять добавлять и удалять информацию о действующих веществах, а также отбирать вещества по области действия и способу действия. А на второй содержится еще 3 вкладки для различных классов веществ: растворителей, консервантов и стабилизаторов. На этих вкладках можно также добавлять, изменять и удалять информацию о веществах и делать выборку информации о веществах по области их применения.
При обновлении или добавлении данных о веществах вызывается диалоговое окно, в котором возможно изменение значений всех полей записи о веществе.
Изучение подострой токсичности глазных капель таурина с витамином В12
Подострую токсичность глазных капель «Цитарин» изучали в опытах на крысах (в течение 4 недель) при субконьюктивальном введении.
Результаты подвергали статистической обработке путем расчета средней арифметической (М), ошибки средней арифметической (±т) и оценки достоверности различий сравниваемых параметров по критерию Стьюдента, для статистических расчетов использовался пакет программ "Microsoft Excel ХР". Масса тела. Влияние на ритмичность и частоту сокращений сердца и дыхания. При 14-ти дневном субконьюктивальном введении глазных капель «Цитарин» наблюдается закономерное увеличение массы тела крыс одинаковое во всех изучаемых группах.
При 14-ти дневном изучение субконьюктивальное введение глазных капель «Цитарин» не приводило к изменению частоты сердечных сокращений (ЧСС) и частоты дыхания в сравнении с исходными значениями и значениями в контрольной серии экспериментов.
Потребление корма и воды, исследование мочегонного эффекта
Кормление животных осуществляли в соответствии с приказом МЗ СССР N1179 от 10 октября 1983 г. "Об утверждении нормативов затрат кормов для лабораторных животных в учреждениях здравоохранения". Суточный рацион включал сухой гранулированный корм и воду.
Исследование потребления корма, воды и мочегонный эффект оценивали помещая крыс на 24 часа в метаболические клетки "Simax" (Чехословакия) на 12-й - 14-й день введения исследуемых препаратов. Увеличение по-требления воды и выделения мочи на единицу массы тела крыс не наблюдалось.
Полученные результаты свидетельствует о том, что изученные лекарственные средства не изменяют пищевых мотиваций и аппетит животных, и не оказывают существенного влияния на водный обмен организма. Получен 186 ные результаты позволяют высказать суждение о том, что под влиянием изучаемых препаратов не нарушается соотношение катаболических и анаболических процессов в организме.
Состояние слизистых носа, глаз, интактных участков кожи, подкожной жировой клетчатки, волосяного покрова
Поведение и двигательная активность Результаты ежедневного наблюдения за экспериментальными животными свидетельствуют о том, что 44-ти дневное субконьюктивальное введение глазных капель «Цитарин» не оказывает влияния на состояние интактных участков кожи, видимых слизистых, подкожной жировой ткани, волосяного покрова, поведение и двигательная активность животных существенно не изменялась.
В частности, у крыс в опытах с исследуемыми препаратами, а также как у животных контрольной серии видимые слизистые оставались бледно-розового цвета, были влажными, чистыми, без признаков воспаления. Отсутствовали симптомы бронхита, конъюнктивита и ринита. У всех животных (контрольной и опытных серий) в течение всего периода эксперимента визуально и пальпаторно изменений кожи и подкожной жировой ткани не выявлено. Шерсть была густой, гладкой и блестящей, признаков очаговой или общей алопеции не зарегистрировано. Животные оставались подвижными, адекватно реагировали на внешние раздражители и манипуляции с ними. Изменений в поведении не отмечено.
Таким образом, 14-ти дневное субконьюктивальное введение глазных капель «Цитарин» не вызывает раздражения видимых слизистых и бронхов, не оказывает негативного влияния на состояние кожи и волосяного покрова, поведение и двигательную активность животных, что свидетельствует об отсутствии у него выраженного общего токсического действия.
Количественное исследование клеток крови
Эритроциты - клетки крови, участвующие в снабжении тканей кислородом, транспорте углекислоты, гемостазе, они обладают и антигенными свойствами. Снижение числа эритроцитов является прямым непосредственным указанием на анемию. Повышение числа эритроцитов может быть обусловлено заболеваниями системы крови, хроническими заболеваниями легких, сердечно-сосудистой системы, стенозом почечной артерии и др.
В контрольной серии экспериментов на 14-й день опытов число эритроцитов в периферической крови крыс в среднем соответствовало нормальному уровню эритроцитов в периферической крови этого вида животных.
После 14-ти дневного субконьюктивального введения глазных капель «Цитарин» достоверно не отличалось от интактных животных и оставалось в пределах физиологической нормы для данного вида животных. Полученные данные свидетельствуют о том, что исследованные препараты не оказывают негативного влияния на эритропоэз.
Лейкоциты высоко специализированные клетки крови, обладающие различными защитными функциями: участвуют в клеточном и гуморальном иммунитете, обмене гистамина и гепарина; через них реализуются антимикробные, антитоксические, антителообразующие и др. компоненты иммунологических реакций. Лейкоцитоз характерен для различных воспалительных процессов в организме. Снижение числа лейкоцитов в периферической крови наблюдается при заболеваниях, сопровождающихся иммунодефицитом, в том числе, при поражениях печени (циррозе, гепатите).
В контрольной серии экспериментов на 14-й день опытов число лейкоцитов в периферической крови у крыс соответствовало норме для этого вида животных. Как следует из этой же таблицы, после 14-ти дневного субконьюктивального введения глазчых капель «Цитарин» изменения числа лейкоцитов в периферической крови, в сравнении с контролем не происходит.
Тромбоциты - основные клетки крови, участвующие в гемостазе. Тромбоцитопения наблюдается при угнетении кроветворения, поражениях печени, аллергических реакциях. Тромбоцитоз характерен для миелопроли-феративных реакций.
Глазные капли «Цитарин» при 14-ти дневном субконьюктивальном введении не оказывают статистически значимого влияния на число тромбоцитов, в сравнении с контролем, что может указывать на отсутствие негативного влияния исследуемых препаратов в применяемых дозах на процессы кроветворения, функциональное состояние печени и как следствие на свертывающую систему крови.
Изменения лейкограммы сопутствует многим заболеваниям, в частности, нейтрофилез наблюдается при острых воспалительных процессах, лим-фо- и моноцитоз характерен для хронических инфекций. Нейтропения наблюдается при апластических реакциях костного мозга на ксенобиотики. Эо-зинофилия является маркером аллергизации организма.
Как следует из, 14-ти дневное субконьюктивальное введение глазных капель «Цитарин» не вызывает достоверных сдвигов в лейкоцитарной формуле во всех группах по сравнению с контролем. Полученные данные свидетельствуют о том, что изучаемые, препараты не вызывают агранулоцитоза, интоксикации, воспалительных поражений органов, не обладают аллергизи-рующим действием.
Содержание гемоглобина
Гемоглобин основной дыхательный пигмент эритроцитов. Снижение содержания гемоглобина в крови является основным лабораторным подтверждением анемии.
После 14-ти дневного субконьюктивального введения глазных капель «Цитарин» не вызывают достоверных изменений в содержании гемоглобина крови в сравнении с контрольной серией экспериментов Таким образом, 14-ти дневное субконьюктивальное введение глазных капель «Цитарин» не оказывает влияния на содержание гемоглобина в крови по сравнению с контролем.
Методология подготовки специалистов в области разработки лекарственных средств на основе кластерного подхода
Основной оценкой специалиста-технолога, с нашей точки зрения, является конкурентоспособность на рынке труда, под которой естественно понимать его способность удовлетворять свои личные запросы на основе профессиональной деятельности по разработке и производству лекарственных средств. Отметим, что в настоящее время, в виду возрождения фармацевтических производств на более высоком уровне возникла нехватка специалистов такого класса.
Полученные знания, умения и навыки специалист может реализовать на рынке рабочей силы, который формируется по соответствующим законам спроса и предложения. Фармацевтический рынок России с одной стороны может предложить потребителю довольно дешевые лекарственные средства, в виде дженерических препаратов, с другой - оригинальные импортные средства. И те и другие имеют свои достоинства и недостатки.
Именно поэтому очень важен вопрос подготовки собственных российских специалистов в области разработки технологий новых комбинированных препаратов.
В большинстве случаев спрос на специалистов определенной профессиональной сферы определяется запросами на те или иные результаты профессиональной деятельности со стороны потребителя. В связи с этим по широте охвата потребностей рынка труда можно выделить следующие уровни конкурентоспособности:
1. Глобальный уровень - специалист-технолог, владеющий инструментарием организатора создания и внедрения новых инновационных лекарственных форм, находя при этом партнеров и взаимодействовать с ними для создания новых технологий и производств.
Следует отметить, что степень успешности такой деятельности, специалиста, прежде всего зависит от того, насколько гармонично он владеет следующим инструментарием:
Проводить анализ состояния и прогноз развития фармацевтического рынка, на этой основе создавать предложения по разработке необходимых лекарственных средств
Применять навыки, полученные в результате систематизации знаний и умений, опыта создания продукции в области фармации
Использовать знания фундаментальных основ технологий создания лекарственных средств, с учетом инновационных достижений в различных облас-тях промышленности и техники.
2. Уровень исполнителя, владеющего знаниями, умениями и навыками реализации конкретных технологических процедур
Основными инструментами такой деятельности являются:
Навыки, полученные в результате систематической работы по производству лекарственных средств, технологических операций.
Умение применять навыки, и решения по управлению технологическим процессом создания лекарственных средств, если таковое потребуется
3. Уровень постановщика профессиональных задач
Специалист, формулирующий требования к разрабатываемым лекарственным формам, организующий разработку новых лекарственных средств и технологий их производства, включая деятельность в качестве эксперта.
Основным инструментарием такой деятельности являются:
Умения обосновывать и разрабатывать предложения по созданию и внедрению инновационных лекарственных форм на основе анализа и собственного опыта
Знания научных основ и принципов производства лекарственных средств и умение использовать инновационные технологии
Умение прогнозировать развитие потребности в новых лекарственных формах, знание новых методик при разработке составов и внедрение их в процесс работы над лекарственным сродством (Методы анализа иерархий)
Проявление профессиональной компетенции зависит от внешних побуждающих факторов. Поэтому можно выделить две основных взаимодополняющих и взаимовлияющих грани профессиональной компетенции технолога-разработчика:
Знания, умения и опыт организационной деятельности при взаимодействии с «Заказчиком» (инструментарий конкурентоспособности специалиста на рынке труда)
Знания, умения и опыт, позволяющие эффективно действовать при создании инновационных лекарственных форм (инструментарий конкурентоспособности специалиста в области разработки новых лекарственных форм)
Таким образом, при подготовке специалиста необходимо использовать моделирование в учебном процессе деятельности по разработке лекарственных технологий производства инновационных лекарственных средств. Ясно, что такое моделирование предполагает согласованную деятельность представителей многих профессиональных групп: заказчика лекарственного средства; разработчика составов лекарственных форм с заданными характеристиками; химика-аналитика; фармаколога; специалиста по технологическому оборудованию; маркетологов и т.д.
Иными словами, возникает необходимость создания кластеров, которые состоят из согласовано действующих при создании требуемых лекарственных средств.
Основоположник кластерного подхода М. Портер дает общее определение кластера: «кластер» - сообщество фирм, тесно связанных отраслей, взаимно способствующих росту конкурентоспособности друг друга.
Для Вуза это определение мржет быть переработано: кластер - это совокупность согласованно действующих на основе общей цели специалистов, приобретающих конкурентоспособность на рынке труда.
Для фармацевтической промышленности России, особенно в настоящее время является очень важным выпуск конкурентоспособных специалистов-технологов, в области разработки новых лекарственных средств, обладающих технологическим мышлением.
Под технологическим мышлением мы подразумеваем способность оценить возможность создания новых лекарственных форм, исправить, восстановить или коренным образом изменить подходы к существующему технологическому процессу. В связи с этим, целесообразно выделить следующие совместные цели:
1. Глобальная цель - формирование профессиональных компетенций у выпускников
2. Локальные цели - выполнение совместных проектов в рамках учебных процессов.
Исходя из этого, мы считаем, что можно выделить кластеры трех типов.
