Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные подходы к диагностике и комплексному лечению новообразований челюстно-лицевой области (обзор литературы) 17
1.1. Этиология, патогенез, диагностика и лечение пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области 17
1.2. Клинико-стоматологические осложнения в результате новообразований челюстно-лицевой области 26
1.3. Особенности стоматологической реабилитации пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области 27
1.3.1. Предоперационное ортопедическое лечение пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области 28
1.3.2. Послеоперационное ортопедическое лечение пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области 29
1.3.3. Роль гигиены у пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области 33
1.3.4. Материалы, используемые при ортопедическом лечении пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области 34
1.4. Диагностические возможности показателей экспрессии биомаркеров ротовой жидкости 36
1.5. Биомаркеры в диагностике новообразований челюстно-лицевой области 40
Глава 2. Материал и методы исследования 43
2.1. Клиническая характеристика пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области 43
2.2. Методы обследования 52
2.2.1. Морфологические методы исследования 52
2.2.2. Метод оценки индекса Performance Status ECOG/WHO 55
2.2.3. Стадирование новообразований челюстно-лицевой области 56
2.3. Методы стоматологического лечения пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области 62
2.4. Лабораторные методы исследования 64
2.5. Методы статистического анализа наблюдений 69
Глава 3. Комплексный анализ пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области на этапе первичного обследования 73
3.1. Стоматологический статус пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области 73
3.1.1. Клинико-стоматологическая характеристика пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области 74
3.1.2. Влияние стоматологического статуса на челюстно-лицевую область по показателям экспрессии биомаркеров ротовой жидкости 83
3.2. Морфологические особенности новообразований челюстно-лицевой области 91
3.2.1. Клинико-морфологическая характеристика пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области 114
3.2.2. Влияние морфологического варианта опухоли на ткани и органы челюстно-лицевой области по показателям экспрессии биомаркеров ротовой 119
3.3. Канцерогенные факторы у пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области 126
3.3.1. Клинико-патогенетическая характеристика пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области 126
3.3.2. Влияние факторов канцерогенеза на ткани и органы челюстно-лицевой области по показателям экспрессии биомаркеров ротовой жидкости 128
Глава 4. Комплексное лечение пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области 133
4.1. Этапы комплексного лечения пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области 134
4.2. Клинико-стоматологическое обследование пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области на этапах комплексного лечения 138
4.3. Оценка влияния комплексного лечения на ткани и органы челюстно-лицевой области по показателям экспрессии биомаркеров ротовой жидкости 146
Глава 5. Мониторинг полученного эффекта комплексного лечения пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области 153
5.1. Клинико-стоматологическая характеристика полученного эффекта комплексного лечение пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области 153
5.2. Мониторинг эффективности лечения пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области по показателям ротовой жидкости 162
Глава 6. Стоматологическая реабилитация пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области 168
6.1. Лечебно-профилактические манипуляции на этапе стоматологической реабилитации пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области 162
6.2. Предоперационная стоматологическая помощь пациентам с новообразованиями челюстно-лицевой области 173
6.3. Послеоперационная стоматологическая помощь пациентам с новообразованиями челюстно-лицевой области 174
6.4. Влияние ортопедических конструкций на ткани и органы челюстно-лицевой области по показателям экспрессии биомаркеров ротовой жидкости 180
6.5. Влияние материала ортопедических конструкций на ткани и органы челюстно-лицевой области по показателям экспрессии биомаркеров ротовой жидкости 188
Заключение 219
Выводы 232
Практические рекомендации 234
Список сокращений 236
Список литературы 237
- Этиология, патогенез, диагностика и лечение пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области
- Влияние стоматологического статуса на челюстно-лицевую область по показателям экспрессии биомаркеров ротовой жидкости
- Оценка влияния комплексного лечения на ткани и органы челюстно-лицевой области по показателям экспрессии биомаркеров ротовой жидкости
- Влияние материала ортопедических конструкций на ткани и органы челюстно-лицевой области по показателям экспрессии биомаркеров ротовой жидкости
Введение к работе
Актуальность проблемы
Новообразования челюстно-лицевой области (НО ЧЛО) являются одной из сложнейших медико-социальных проблем в ортопедической стоматологии. Заболеваемость НО ЧЛО постоянно увеличивается. Клинический диагноз основывается на визуальном осмотре и пальпации (Аболмасов Н.Г. и соавт., 2011; Fedele S., 2009; Zakzervvska J.M. и соавт., 1993), биопсии и/или гистопатологической оценке (Любаев В.Л. и соавт., 2004; Mehrotra R. и соавт., 2009; Christian D.C., 2002). При профилактическом осмотре выявляется лишь 10,8% пациентов с опухолями полости рта и 25,4% - губы. Морфологическая верификация диагноза у вновь выявленных больных с опухолями полости рта проводится в 96,1% случаев, а губы - в 98,5% (Давыдов М.И. и соавт., 2014).
Абсолютное число впервые установленных диагнозов злокачественного новообразования (ЗНО) ЧЛО в 2013 г. составило 15 018 случаев на 100 тыс. населения, или 2,9% всех ЗНО (Чиссов В.И. и соавт., 2013). Летальность впервые взятых на учет пациентов с ЗНО ЧЛО в течение года с момента установления диагноза новообразования губы составляет 4,9%, полости рта — 35, %, ротоглотки - 42,6% (Каприн А.Д. и соавт., 2014).
В настоящее время этиология большинства НО ЧЛО стала активно изучаться в связи с накоплением данных ретроспективного анализа. Ряд авторов полагают, что развитию новообразований способствуют химические, термические и механические травмы, недостаточная гигиена полости рта или ее отсутствие, не санированная полость рта (Virtanen Е. и соавт., 2014; Mahmood R. и соавт., 2014; Вдовина Е.В., 2011; Barnes L., 2009), профессиональные вредности, вирусные инфекции, заболевания желудочно-кишечного тракта, печени, дефицит витаминов, гормональные нарушения, радиация (Бондарь Г.В. и соавт., 2003; Singh Н.Р. и соавт., 2012; Suba Z., 2007; Pande Р. и соавт., 2002), а также влияние антропогенных и друпгх неблагоприятных факторов окружающей среды (Чиссов В.И. и соавт., 2012; Гичев Ю.П., 2003; Urban J.D. и
соавт., 2014; Meurman J.H., 2010). Признано, что этиологическим факторами, влияющими на возникновение новообразований ЧЛО, являются алкоголь и курение (Макеева И.М. и соавт., 2012; Токмакова СИ. и соавт., 2012). Жевательный табак повышает риск развития рака щеки, десен и губ в 50 раз (Любаев В.Л., 2004; Буляков Р.Т., 2003; Saranath D. и соавт., 1999). Поскольку на эпителий дыхательного и пищеварительного тракта воздействуют данные канцерогены, то пациенты с НО ЧЛО подвержены риску развития второго первичного рака органов головы и шеи, легких, пищевода и других локализаций (Rao R.S. и соавт, 2014; NCCN, 2013; Chiang СТ. и соавт., 2010; Meurman J.H., 2010).
За последние годы диагностика существенно улучшилась в связи с использованием магнитно-резонансной и компьютерной томографии (Petersen Р.Е., 2009), окрашивания морфологических препаратов толуидиновым синим (Guneri Р. и соавт, 2011; Zhang L. и соавт, 2005; Onofre М.А. и соавт, 2001), световых методов обнаружения (Seoane Leston J. и соавт, 2010), хемилюминесценции (Epstein J.B. и соавт, 2008; Kerr A.R. и соавт, 2006) и флуоресценции (Onizawa К. и соавт, 1996), а также саливарных тестов (MalamudD, 2011).
Происходящие в ЧЛО процессы так или иначе сказываются на состоянии всего организма (Белошенков В.В. и соавт, 2005). Сложнейшая анатомо-функциональная организация ЧЛО связана с жизненно и социально значимыми функциями, такими как дыхательная, пищеварительная, моторная, фонетическая (речевая), сенсорная, сенситивная, эстетико-физиогномическая (Чуйков М, 2006). Патология ЧЛО, имея различную степень распространенности, приводит к стойким морфофункциональным нарушениям, влияющим на открывание и закрывание рта, прикус, прием и пережевывание пищи, слюноотделение, речь, дыхание, слух, зрение, мимику и внешне отражается на облике индивидуума и его социализации (Тесевич Л.И. и соавт, 2009).
В связи с этим стоматолопгческая реабилитация пациентов с НО ЧЛО на этапах комплексного и реконструктивно-восстановительного лечения направлена на максимально возможное морфофункциональное и эстетическое восстановление (Буцан СБ., 2013; Медведев Ю.А., 2012; Кулаков А.А. и соавт. 2009, Трезубов В.Н., 2009; Chuchkov V.M., 2009). Она проходит в три этапа: хирургический, промежуточный и окончательный, на каждом их которых выполняются различные задачи (Чучков В.М. и соавт., 2006; Кулаков А.А., 2012; Mantri S.S. и соавт., 2012).
Определение биомаркеров в нестимулированной ротовой жидкости является новым подходом к ранней диагностике НО ЧЛО (Старикова Т.А. и соавт., 2011; Neves A.F. и соавт., 2008; Li Y., и соавт., 2004; Johnson P.J. и соавт., 2002), рецидивирования (Honma Н. и соавт., 2006), прогнозированию выживаемости, метастазирования (Korostoff А. и соавт., 2011; El-Abd Е. и соавт., 2008; Voorzanger-Rousselot N. и соавт., 2007) и определению тактики лечения (Сахапова Г.Ф. и соавт., 2013; Siddiqua А. и соавт., 2002; Ogawa О. и соавт., 1999), в том числе стоматологического (Олесова В.Н., 2012; Solovykh Е.А., 2013).
Таким образом, отсутствие диспансеризации, поздняя выявляемость новообразований и сложность анатомических образований ЧЛО, являются причиной объемных деструктивных вмешательств, приводящих к сложности стоматологической реабилитации. Однако достигнуть оптимальный результат можно не только, учитывая клинические, анатомические и морфологическихе данные, определяющие будущую ортопедическую конструкцию и материал изготовления протеза, но и выявляя адаптационные способности и влияние конструкционного материала на ЧЛО.
Цель исследования: повышение эффективности стоматологической реабилитации пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области на основе клинических, морфологических и лабораторных данных, полученных на этапах обследования и лечения.
Задачи исследования
-
Охарактеризовать основные клинико-стоматологические и морфологические нарушения у пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области.
-
Провести сравнительный анализ экспрессии биомаркеров ротовой жидкости у пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области и группы клинического контроля.
-
Установить характер взаимосвязи стоматологического статуса и новообразования челюстно-лицевой области на этапах первичного обследования, лечения и стоматологической реабилитации.
-
Определить особенности влияния основных канцерогенных факторов на челюстно-лицевую область.
-
Выявить влияние стоматологического статуса и канцерогенных факторов на челюстно-лицевую область по показателям ротовой жидкости.
-
Выяснить характер влияния вида конструкции и материала ортопедических протезов на адаптационную способность у пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области на этапе стоматологической реабилитации.
-
Разработать алгоритм комплексного стоматологического обследования на этапах лечения пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области.
Научная новизна проведенных исследований
Впервые проведено комплексное обследование пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области на основе клинико-стоматологических, морфологических и лабораторных данных на этапах ] первичного обследования, противоопухолевого и реконструктивно-восстановительного лечения, а также стоматологической реабилитации.
Изучена экспрессия биомаркеров в ротовой жидкости у пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области. Выявлены статистически
достоверные различия экспрессии, а также диагностические характеристики неинвазивного теста: чувствительность, специфичность, эффективность.
Определены наборы для неинвазивной ранней диагностики новообразования челюстно-лицевой области, динамики лечения и мониторинга полученного эффекта:
-
«Способ качественной экспресс-диагностики злокачественных новообразований околоушной слюнной железы по содержанию биомаркеров в плазме крови и в ротовой жидкости пациента» (патент RU 2519101 О);
-
«Способ качественной экспресс-диагностики злокачественных новообразований костей верхней и нижней челюстей по содержанию биомаркеров в плазме крови и в ротовой жидкости пациента» (патент RU 2521196 С1);
-
«Способ качественной дифференциальной экспресс-диагностики новообразований околоушной слюнной железы по содержанию биомаркеров в ротовой жидкости пациента» (патент RU 2527676 С1);
-
«Способ качественной дифференциальной экспресс-диагностики новообразований слизистой оболочки дна полости рта по содержанию биомаркеров в ротовой жидкости пациента» (патент RU 2533241 С1);
-
«Способ качественной дифференциальной экспресс-диагностики новообразований слизистой оболочки языка по содержанию биомаркеров в ротовой жидкости пациента» (патент RU 2533248 С1);
-
«Способ качественной дифференциальной экспресс-диагностики новообразований слизистой оболочки губы по содержанию биомаркеров в ротовой жидкости пациента» (патент RU 2535076 С1).
Посредством стоматологического, морфологического анализа, выявления экспрессии биомаркеров ротовой жидкости определено влияние на челюстно-лицевую область морфологического варианта опухоли, стоматологического статуса, факторов канцерогенеза, этапов противоопухолевого, реконструктивно-восстановительного лечения и стоматологической реабилитации.
Изучены адаптационная способность и влияние конструкционного материала на челюстно-лицевую область пациентов с новообразованиями при сопоставлении результатов с группой клинического сравнения.
Охарактеризованы диагностические критерии адаптационной способности к конструкциям ортопедических протезов на этапе стоматологической реабилитации по содержанию биомаркеров в ротовой жидкости пациента с новообразованиями челюстно-лицевой области:
-
«Способ качественного определения адаптационной способности к съемным пластиночным конструкциям ортопедических протезов по содержанию биомаркеров в ротовой жидкости пациента с новообразованиями челюстно-лицевой области» (положительный приоритет №2014138163/061848);
-
«Способ качественного определения адаптационной способности к мостовидным конструкциям ортопедических протезов по содержанию биомаркеров в ротовой жидкости пациента с новообразованиями челюстно-лицевой области» (положительный приоритет № 2014138164/061850);
-
«Способ качественного определения адаптационной способности к бюгельным конструкциям ортопедических протезов по содержанию биомаркеров в ротовой жидкости пациента с новообразованиями челюстно-лицевой области» (положительный приоритет№ 2014138165/061851).
Практическая значимость
Определены роль и тактика врача-стоматолога на этапах первичного обследования, противоопухолевого и реконструктивно-восстановительного лечения, а также стоматологической реабилитации пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области.
Разработаны и внедрены в стоматологическую практику дополнительные неинвазивные скрининг-тесты для диагностики и мониторинга эффективности лечения пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области.
Установлен объем и характер оказания необходимой стоматологической помощи пациентам с новообразованиями челюстно-лицевой области.
Расширены представления об особенности опухолевой экспрессии биомаркеров ротовой жидкости у пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области.
Определены факторы, негативно влияющие на стоматологический статус при первичном обследовании, а затем на этапах противоопухолевого и стоматологического лечения.
Разработан алгоритм комплексного стоматологического обследования на этапах лечения пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области, который может быть рекомендован к широкому применению.
Охарактеризовано влияние вида конструкции и материала зубных протезов на экспрессию биомаркеров ротовой жидкости, имеющую значение для составления индивидуального плана стоматологической реабилитации.
Полученные результаты внедрены в практику ортопедического отделения Клинико-диагностического центра, Центра клинической стоматологии и отделения лабораторной иммунологии и гормональных исследований №1/19 УКБ№2 Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Опухолей головы и шеи ГБУЗ ОКД № 1 ДЗМ г. Москвы, Опухолей головы и шеи ГКБ № 5 г. Москвы.
Основные положения диссертации используются в учебном процессе кафедры ортопедической стоматологии и кафедры патологической анатомии лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, кафедры патологической анатомии и кафедры хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии Саратовского ГМУ им. В.И. Разумовского.
Положения, выносимые на защиту
-
Экспрессия биомаркеров ротовой жидкости у пациентов при подозрении на новообразование челюстно-лицевой области достоверно отличается от референтных значений.
-
Диагностическая чувствительность, специфичность и эффективность неинвазивного теста являются значимыми для неинвазивной ранней и дифференциальной диагностики новообразований челюстно-лицевой области.
-
Стоматологический статус пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области зависит от вида онкологической патологии челюстно-лицевой области, стадии, наличия и количества регионарных метастазов, общесоматического индекса Performance Status ECOG/WHO. Зависимость выражается в достоверном отличии экспрессии биомаркеров ротовой жидкости ММР-2, ММР-8, ММР-9, TIMP-1, TIMP-2 и AFP при наличии и отсутствии признаков стоматологического статуса.
-
Канцерогенные факторы не являются специфичным признаком детерминации онкологической патологии челюстно-лицевой области. Влияние выражается достоверным изменением экспрессии ММР-8, TIMP-1, СА 19-9, AFP, СЕА и СА 125 при сравнении наличия и отсутствия их у пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области.
-
Использование неинвазивного теста является информативным способом для определения динамики противоопухолевого лечения, мониторинга эффективности и дальнейшего диспансерного наблюдения.
-
На этапе ортопедического лечения пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области влияние конструкции ортопедического протеза на адаптационную способность определяется экспрессией TIMP-1 и TIMP-2 при использовании мостовидных протезов, ММР-2 и ММР-8 - пластиночных, ММР-8 и ММР-9 - бюгельных. Металлические и керамические конструкции способствуют снижению экспрессии ММР-8 и повышению ММР-9, а пластмассовые - наоборот. Комбинация всех вышеуказанных материалов оказывает менее выраженное действие на экспрессию.
-
Соблюдение комплекса стоматологического обследования пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области позволяет выявить адаптационную способность к конструкции ортопедического протеза, что необходимо для своевременной коррекции и исключает ошибочные вмешательства.
-
Предложенный алгоритм комплексного стоматологического обследования пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области при
первичном поступлении, на этапах противоопухолевого и реконструктивно-восстановительного лечения позволяет определить направление и комплекс мероприятий во время оказания специализированной стоматологической помощи.
Степень достоверности и апробация результатов
Достоверность результатов диссертационного исследования достигается с помощью комплексного клинико-стоматологического, морфологического и лабораторного анализов, полученных от достаточного количества пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области на этапе первичного обследования, противоопухолевого, реконструктивно-восстановительного лечения и стоматологической реабилитации, группы клинического контроля, а также группы клинического сравнения.
Апробация диссертационной работы проведена на совместном заседании кафедры ортопедической стоматологии и патологической анатомии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России 11 ноября 2014 г.
Основные результаты и положения исследования доложены и обсуждены на заседаниях кафедры ортопедической стоматологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Россия, Москва 2011, 2012, 2013); XXI Научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины-2011» СПбМАПО (Россия, Санкт-Петербург, 2011); конференции с международным участием «Мультидисциплинарный подход к лечению опухолей головы и шеи», посвященной памяти профессора Г.В. Фалиева (Россия, Москва, 2011); конференции молодых ученых «Медицинская физика, радиационная онкология и ядерная медицина» РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН (Россия, Москва, 2011); Первом конгрессе «Общества специалистов по опухолям головы и шеи» (Россия, Москва, 2012); I молодежном международном форуме медицинских наук «MedWAYS» (Россия, Москва, 2012); X Всероссийской научно-практической конференции «Образование, наука и практика в стоматологии»
и
(Россия, Москва, 2013); международной научно-практической конференции «Актуальные направления научных исследований XXI века: теория и практика» (Россия, Воронеж, 2013); конференции «Лекторский день на стоматологическом факультете» Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Россия, Москва, 2013); XXIX и XXX Всероссийской конференции «Актуальные проблемы стоматологии» (Россия, Москва, 2013); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 100-летию со дня рождения М.М. Максудова (Россия, Дагестан, 2013); X Международной научно-практической конференции «Moderni vymozenosti vedy - 2014» (Чехия, Прага, 2014); Российской конференции по фундаментальной онкологии «Петровские чтения-2014» (Россия, Санкт-Петербург, 2014); международной научно-практической конференции «Dny vedy - 2014» (Чехия, Прага, 2014); V Международной конференции «Applied and Fundamental Studies» (США, Миссури, Сент-Луис, 2014); Объединенном конгрессе МАМ и VII съезде ВНОАГЭ (Россия, Тюмень, 2014).
Диплом «Победителя конференции» XI конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины-2011» (СПбМАПО от 25.05.2011).
Личный вклад автора
Все исследования, указанные в диссертации, включая сбор материала и документации, клинико-стоматологическое обследование, морфологический анализ, иммунологический анализ ротовой жидкости, ортопедическое лечение пациентов, выполнены лично Е.В. Кочуровой. Автор самостоятельно проанализировала результаты исследований и провела статистическую обработку полученных данных. Использование объективных и вспомогательных операционных характеристик позволяет подтвердить информативность полученных данных. Научные положения и выводы логически вытекают из содержания диссертационной работы, обоснованы с
теоретической и практической позиции. Практические рекомендации аргументированы и подкреплены результатами собственных исследований.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Диссертация соответствует паспорту научной специальности 14.01.14 -стоматология, занимающейся изучением этиологии, патогенеза основных стоматологических заболеваний, разработкой методов их профилактики, диагностики и лечения. Диссертация посвящена изучению проблем стоматологии, разработке методов неинвазивной диагностики новообразований челюстно-лицевой области и стоматологической реабилитации, а также совершенствованию методов комплексного стоматологического обследования пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области. Отрасль наук: медицинские науки.
Диссертация соответствует паспорту научной специальности 14.03.02 -патологическая анатомия, занимающейся на современном этапе решением проблем теории и практики медицины. В диссертации описаны прижизненная диагностика и прогнозирование течения заболевания (новообразование челюстно-лицевой области) на основе исследований биопсийного материала. Отрасль наук: медицинские науки.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 47 научных работ, в том числе 14 статей в российских рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК, 3 в зарубежной печати; получены 6 патентов и 3 положительных приоритета на изобретения.
Объем и структура диссертации
Этиология, патогенез, диагностика и лечение пациентов с новообразованиями челюстно-лицевой области
Об остроте ситуации с онкологическими заболеваниями лучше всего говорит статистика. Не смотря на хорошую визуализацию и существенно пополняющиеся знания о профилактике и лечении новообразований ЧЛО, число новых случаев имеет неизменный прирост.
Абсолютное число впервые установленных диагнозов злокачественного новообразования (ЗНО) ЧЛО в 2013 г. составило 15 018 случаев на 100 тыс. населения, или 2,9% всех ЗНО [38]. Летальность среди впервые взятых на учет пациентов с ЗНО ЧЛО в течение года с момента установления диагноза новообразования губы составляет 4,9%, полости рта - 35,0%, ротоглотки - 42,6% [96].
Выявляемость пациентов с впервые в жизни установленным диагнозом ЗНО на ранних стадиях опухолевого процесса (I—II) составила всего 46,7%, на III -23,2%, на IV - 22,5% [38]. Ежегодный прирост абсолютного числа пациентов с впервые в жизни установленным диагнозом ЗНО обусловлен не только улучшением ранней диагностики, но и увеличением численности населения России [95].
Прирост заболеваемости ЗНО полости рта в России с 2001 по 2011г. составил 22,51% на 100 тыс. населения (среднегодовой темп прироста 2,01%), глотки - 19,56%) (среднегодовой темп прироста 1,77%), а заболеваемость ЗНО гортани уменьшилась на 6,03% (среднегодовой темп прироста -0,76% ). Средний возраст пациентов с впервые в жизни установленным диагнозом ЗНО полости рта у мужчин 59,5 года, а у женщин 63,2 года, относительное большинство пациентов находится в возрасте 55-64 года, но есть неизменная тенденция увеличения числа диагностированных случаев ЗНО данной локализации у пациентов молодого возраста [38].
Пик заболеваемости ЗНО языка и ротоглотки приходится на 55-59 лет (0,8 и 0,67%о соответственно от всех ЗНО). Максимальная заболеваемость ЗНО больших слюнных желез и неуточненнои анатомической локализации полости рта приходится на 60-64 года (0,22 и 0,93% от всех ЗНО). Динамика показателей ЗНО губы составляет -35,41% (среднегодовой темп прироста -4,4%). Пик заболеваемости приходится на возраст 70-74 года (составляет 0,69% от всех ЗНО) [38].
Наиболее распространенным ЗНО среди онкологических заболеваний ЧЛО является поскоклеточный рак полости рта [303]. В зависимости от анатомической локализации рак слюнных желез, миндалин и придаточных пазух носа встречается редко [241].
Практически у всех пациентов развитию новообразований предшествуют различные фоновые процессы и предопухолевые изменения [13, 25, 87].
Этиология большинства новообразований ЧЛО окончательно не изучена, однако многие авторы сходятся в едином мнении об основных канцерогенных факторах их возникновения: системное употребление алкоголя, курение и жевание табака и вирусные инфекции [58, 102, 184, 225, 242, 279] (рисунок 1).
По мнению других авторов, развитию данной патологии способствуют травмы (химические, термические и механические), плохая гигиена [131, 219], отсутствие санации полости рта [17, 213, 284], профессиональные вредности [74, 275], заболевания желудочно-кишечного тракта, печени, дефицит витаминов, гормональные нарушения [261, 270], радиация [235], наркотические средства [212, 280], а также факторы окружающей среды [22, 219, 278].
У курильщиков ЗНО полости рта и ротоглотки возникает в 6 раз чаще, чем у некурящих людей. У 35% пациентов, продолжающих курить после излечения опухоли, впоследствии развиваются другие злокачественные опухоли полости рта, ротоглотки или гортани по сравнению с 6% лиц, прекративших курение. Работа или проживание среди курильщиков (пассивное курение) также является фактором риска возникновения рака полости рта и ротоглотки. Жевание табака чаще всего влияет на слизистую оболочку щеки, десен и губы, повышая риск развития рака этих локализаций в 50 раз [15, 56, 250]. Поскольку весь эпителий дыхательного и пищеварительного тракта может подвергаться воздействию данных канцерогенов, пациенты с новообразованиями ЧЛО имеют риск развития второго первичного рака головы, шеи, легких, пищевода и других локализаций, где на эпителий воздействуют те же канцерогенные факторы [146, 219, 225, 243].
Вирус папилломы человека (ВПЧ) в настоящее время общепризнанно считается фактором риска развития плоскоклеточного рака ротоглотки (преимущественно язычка и небных миндалин) [120, 126, 151, 170, 196, 253, 269], что также связывают с табакокурением и употреблением алкогольных напитков [144, 170].
Известно, что влияние ряда факторов на мужчин и женщин неодинаково, имеются географические различия, при этом необходимо учитывать и профессиональные вредности [39, 56, 97].
Вероятность развития ЗНО ЧЛО повышается с возрастом, особенно после достижения 35 лет, причем они чаще возникают у мужчин, чем у женщин [60].
Усугублению онкологической ситуации в России способствуют также особенности рациона питания, бытовые условия, распространенность вредных привычек, низкая доступность и качество медицинской помощи, интенсивность влияния естественных канцерогенных факторов и антропогенных агентов, загрязняющих водный, почвенный и воздушный бассейны, активность миграции, генофонд, специфические спектры наиболее распространенных инфекционных заболеваний [37].
Поздняя выявляемость онкологического процесса в ЧЛО свидетельствует о недостатках диагностических мероприятий. Клинический диагноз новообразования ЧЛО основывается на визуальной оценке и пальпации [162]: при внешнем осмотре определяют наличие или отсутствие асимметрии лица (губ, щек, углов рта, носа, соотношение верхней и нижней губ, линию их смыкания, высоту нижней трети лица, угла нижней челюсти), другие деформации, изменение цвета лица, мимические нарушения, сглаженность носогубных складок, парезы, опухоли, воспалительные состояния, рубцы, дефекты, возникшие после травмы или других патологических процессов [77]. Морфологический диагноз основывается на результатах биопсии и гистопатологической оценки [147, 217].
Для дополнительной дифференциации морфологических препаратов используют PAS-реакцию, окрашивание по Ван-Гизону, Перльсу и Конго Красным [238].
Окрашивание по Ван-Гизону используется для выделения соединительной ткани, особенно коллагеновых волокон мягкотканых опухолей доброкачественного и злокачественного генеза [273]. Результатом является окрашивание ядер в черный цвет, коллагеновых волокон в пурпурно-красный, а цитоплазма, гладкая и поперечно-полосатая мышечная ткань, ороговевающий эпителий, нейроглия и эритроциты - в желтый (рисунок 2).
PAS-реакция или Альциановый Синий рН 2,5 ШИК -реакция является интегрированным методом выявления кислых и нейтральных мукополисахаридов и углеводов в тканевых образцах для диагностики леймиосаркомы, мукоэпидермоидного рака, аденокарциномы [165]. При этом окрашивании ШИК-положительные вещества ярко-красные, кислые мукополисахариды бирюзово-голубые, а некоторые эпителиальные мукополисахариды, хрящ от пурпурного до темно-синего (см. рисунок 2).
Окрашивание по Перльсу используется для выявления трехвалентного железа в тканях при подозрении на образования, содержащие гемосидерин или бурый пигмент [169]. В результате реактивные ионы трехвалентного железа окрашиваются в синий цвет, ядра - в красный (см. рисунок 2).
Конго красный представляет собой эмпирический метод, необходимый для дифференциации опухолей, накапливающие амилоид: неороговевающий носоглоточный рак, светлоклеточный одонтогенный рак и др. [244]. Амилоид, окрашенный Конго красным, демонстрирует способность к двойному лучепреломлению в поляризованном свете [137]. Амилоид кирпично-красный, дает двойное лучепреломление в поляризованном свете. Ядра синие (см. рисунок 2).
Влияние стоматологического статуса на челюстно-лицевую область по показателям экспрессии биомаркеров ротовой жидкости
Для определения экспрессии биомаркеров ротовой жидкости на этапе первичного обследования было получено согласие 192 пациентов с НО ЧЛО на проведение лабораторного анализа. У данных пациентов наблюдали преобладание зубных отложений (78,6 %), механической травмы (92,2 %) и элементов поражения (96,8 %) СОПР (таблица 18).
Изучение экспрессии в ротовой жидкости показало статистически достоверные отличия (р 0,05) у всех биомаркеров при сравнении с ГКК, кроме NSE и hCG. При наличии кариесе зубов или несостоятельности ортопедических конструкций экспрессия онкомаркеров (С А 72-4, СА 19-9, AFP, СЕА, С А 125, CYFRA 21-1) не изменялась. Зато по остальным признакам стоматологического статуса экспрессия СА 72-4, AFP, СЕА, СА 125, NSE, CYFRA 21-1, PSA, HCG показала значимые различия (р 0,05) и диагностическая чувствительность (Se 60%). НО при сравнении признаков между собой, значимой разницы или тенденции в изменении уровня не наблюдали (таблица 19).
Уровень PSA значительно отличался у пациентов с НО ЧЛО при наличии зубных отложений, заболевания пародонта и механической травмы СОПР, а значимая тенденция (0,05 р 0,1) - при элементах поражения СОПР или санации, но Se 60% при сравнении с ГКК (см. таблицу 19).
Одновременно статистически значимую разницу и диагностическую чувствительность (р 0,05 при Se 60%) при сравнении с ГКК выявили у ММР-2 и ММР-9 при заболевании пародонта и наличии элемента поражения СОПР. По остальным признакам экспрессия также достоверно отличалась, но Se 60% (см. таблицу 19).
У пациентов с НО ЧЛО при наличии исследуемых признаков стоматологического статуса биомаркеры имели значимые различия и диагностическую чувствительность в экспрессии ММР-8, TIMP-1 и TIMP-2 при сравнении с ГКК. Исключением являлось влияние несъемных конструкций ортопедических протезов на ММР-8 (Se 60%) и кариозного процесса на TIMP-2 (Se 60%) при сравнении с ГКК (см. таблицу 19).
Сравнение признаков стоматологического статуса между собой показало достоверное (р 0,05) повышение экспрессии при наличии элемента поражения СОПР в отличае от уровней экспрессии: при санации полости рта или использовании съемного протеза у ММР-2, ММР-9 иТ1МР-1, при использовании съемного протеза у ММР-8, только при санированной полости рта у TIMP-2. Наличие механической травмы СОПР способствовало достоверному (р 0,05) снижению экспрессии СА 125 при сравнении с состоянием после санации полости рта. Остальные изучаемые признаки стоматологического статуса у пациентов с НО ЧЛО при сравнении между собой не имели значимых различий в уровнях экспрессии биомаркеров ротовой жидкости (см. таблицу 19).
Таким образом, наличие элементов поражения, механической травмы СОПР или использование съемного протеза оказывает влияние на ЧЛО пациентов с новообразованиями данной локализации в виде значимого повышения уровня экспрессии биомаркеров ротовой жидкости. Остальные признаки стоматологического статуса специфичностью не обладают.
Реакция биомаркеров на все признаки стоматологического статуса проявляется близкой по схожести амплитудой. Экспрессия биомаркеров у ГКК также схожа, за исключением ММР-8. В свою очередь наличие элемента поражения СОПР вызывает пиковую экспрессию системы протеиназ и низкие значения системы онкомаркеров, уступая только уровню СА 125 при механической травме. Зубные отложения, заболевание пародонта или санированная полость рта вызывали подъем экспрессии всех биомаркеров, кроме ММР-2. При кариозном процессе наблюдали незначительное снижение экспрессии биомаркеров системы протеиназ (рисунок 17).
Пиковые значения наблюдали при наличии зубных отложений и элемента поражения СОПР в системе протеиназ. Уровень экспрессии у пациентов с санированной полостью рта преобладал у системы онкомаркеров. Минимальную экспрессию наблюдали при использовании съемного протеза (ММР-2, ММР-8, ММР-9), санации (TIMP-1, TIMP-2), при наличии элемента поражения (СА 72-4, AFP, СЕА, CYFRA 21-1) и механической травмы СОПР (см. рисунок 17).
Таким образом, представленный график свидетельствует о низкой специфичности влияния признаков стоматологического статуса на ЧЛО у пациентов с новообразованиями данной локализации.
В связи с низкой специфичностью влияния признаков стоматологического статуса на ткани и органы полости рта у пациентов с НО ЧЛО нами проведен анализ экспрессии биомаркеров ротовой жидкости при отсутствии признака (таблица 20) .
При оценке реакции биомаркеров у пациентов с НО ЧЛО при отсутствии признака стоматологического статуса также наблюдали достоверные различия в экспрессии и Se, при сравнении с ГКК: в отсутствии зубных отложений ММР-2, ММР-8, ММР-9, СЕА; механической травмы ММР-2, ММР-9 и AFP; элементов поражения СОПР ММР-9 и PSA; при отсутствии санации полости рта ММР-9, СЕА и CYFRA 21-1. Отсутствие кариозных поражений или ортопедических протезов влияния на экспрессию биомаркеров не оказывало (см. таблицу 20).
Данные результаты свидетельствуют о низкой специфичности наличия или отсутствия отдельных признаков, определяющих стоматологический статус у пациентов с онкологией ЧЛО по сравнению с ГКК. Для комплексной оценки также была изучена экспрессия биомаркеров ротовой жидкости в сравнительном аспекте наличия/отсутствия признаков, определяющих стоматологический статус у пациентов с онкологией ЧЛО.
Экспрессия всех биомаркеров ротовой жидкости в зависимости от наличия/ отсутствия признака стоматологического статуса имела различия. Значимые различия наблюдали (р 0,05) при сравнении наличия/отсутствия зубных отложений у ММР-9; заболеваний пародонта СЕА, CYFRA 21-1, PSA, HCG; механической травмы СОПР у ММР-9; элементов поражения СОПР ММР-2, ММР-8, ММР-9, TIMP-1 и TIMP-2. Значимую тенденцию (0,1 р 0,05) наблюдали при сравнении наличия/отсутствия зубных отложений у ММР-8, AFP, травмирующего края зуба или протеза ММР-2, ММР-8, AFP, элементов поражения СОПР у AFP, съемного протеза ММР-2, ММР-9, санации полости рта у ММР-2, TIMP-1 и AFP (рисунок 18).
Оценка влияния комплексного лечения на ткани и органы челюстно-лицевой области по показателям экспрессии биомаркеров ротовой жидкости
Для определения влияния комплексного лечения на ткани и органы ЧЛО экспрессия биомаркеров ротовой жидкости была оценена у 265 пациентов с НО ЧЛО (рисунок 49). Забор ротовой жидкости проводили через 2 нед после окончания этапа лечения по вышеуказанной методике.
Влияние этапов комплексного лечения на экспрессию биомаркеров ротовой жидкости пациентов с НО ЧЛО выражалось в повышении уровней всех биомаркеров, за исключением PSA, NSE и hCG. На всех этапах лечения значимые различия (р 0,05 или 0,1 р 0,05) при Se 60% наблюдали у ММР-8, ТГМР-1, TIMP-2, AFP и СЕА при сравнении с ГКК (таблица 48)
Достоверное повышение при Se 60% также наблюдали после хирургического и реконструктивно-восстановительного этапов у СА 72-4 и CYFRA 21-1; после химиотерапии, лучевого и симптоматического лечения у С А 125; после химиотерапии и симптоматического лечения у ММР-2, ММР-9, СА 72-4; после лучевого и симптоматического лечения у CYFRA 21-1; повышение СА 72-4 наблюдали только после стоматологического лечения (см. таблицу 48).
Таким образом, комплексное лечение пациентов с НО ЧЛО сопровождается повышением экспрессии биомаркеров ротовой жидкости. Повышение экспрессии после лучевого лечения и/или химиотерапии также может свидетельствовать об ингибировании экскреторной функции, что подтверждает необходимость динамического наблюдения экспрессии. Клиническую значимость имеют повышение уровня у ММР-8, ТІМР-1, TIMP-2, AFP и СЕА при сравнении с ГКК.
При хирургическом, реконструктивно-восстановительном и стоматологическом лечении имеют близкую амплитуду и длину отклонений биомаркеры ротовой жидкости, за исключением значения TIMP-2. Изменения экспрессии TIMP-1 были незначительны. Пиковые значения наблюдали при реконструктивно-восстановительном лечении у всех биомаркеров, кроме ММР-9. Химиотерапия, лучевое и симптоматическое лечение также имеет близкую по выраженности экспрессии биомаркеров амплитуду, причем после симптоматического лечения экспрессия ММР-8 была выражена минимально, а TIMP-2 - максимально (см. рисунок 50).
Сравнение экспрессии биомаркеров ротовой жидкости между этапами комплексного лечения пациентов с НО ЧЛО достоверных различий и диагностической значимости не показало. Для определения влияния этапа комплексного лечения пациентов с НО на ЧЛО, дополнительно провели оценку уровня биомаркеров ротовой жидкости при отсутствии этапа лечения с последующим сравнением экспрессии.
Различия в экспрессии биомаркеров ротовой жидкости у пациентов с НО ЧЛО наблюдали статистически достоверные изменения при Se 60%: отсутствие химиотерапии, лучевого или симптоматического лечения выражалось снижением уровня TIMP-1 и TIMP-2 с одновременным повышением СЕА при лучевой терапии и ММР-8 при симптоматическом лечении. Наблюдали также повышение СА 125 при отсутствии хирургического лечения и снижение уровня СА 74-2, СЕА и СА 125 при отсутствии стоматологического и реконструктивно-восстановительного лечения. Реакция биомаркеров ММР-2, ММР-8, ММР-9, СА 19-9, AFP, NSE, CYFRA 21-1, PSA и hCG на наличие или отсутствие этапов лечения пациентов с НО ЧЛО не была выражена достоверно (рисунок 51, таблица 49).
Таким образом, для определения влияния комплексного лечения на ЧЛО по показателям экспрессии биомаркеров ротовой жидкости необходимо их использовать в динамическом наблюдении, а также в сравнении с отсутствием этапа лечения.
Лечение пациентов с НО ЧЛО является сложным многоэтапным процессом. Характер и объем лечения данной группы пациентов определяли степенью распространенности онкологического процесса. На всех этапах лечения, количество пациентов мужского пола, преобладало над женским, возрастной диапазон 51-70 лет, что совпало с характеристиками пациентов на этапе первичного обследования. План комплексного лечения пациентов с НО ЧЛО составлялся индивидуально и зависел от морфологического вида, клинико-анатомических особенностей, стоматологического статуса, канцерогенных факторов и стадии заболевания при злокачественных опухолях.
Влияние комплексного лечения на ЧЛО по показателям экспрессии биомаркеров ротовой жидкости необходимо оценивать по уровню экспрессии TIMP-1, TIMP-2 и СЕА после лучевой терапии, ТІМР-1, TIMP-2 - химиотерапии и симптоматического лечения, а С А 74-2, СЕА - стоматологического и реконструктивно-восстановительного лечения. При сравнении хирургического этапа лечения различий не наблюдали. Для динамического наблюдения за пациентами с НО ЧЛО, а также на этапах комплексного лечения по показателям биомаркеров ротовой жидкости наибольшей клинической значимостью по сравнению с референтыми величинами обладают ММР-8, TIMP-1, TIMP-2 и СЕА. В сравнительном аспекте наличия/отсутствия этапа лечения клинической активностью обладают TIMP-1, TIMP-2, СА 72-4 и СЕА.
Влияние материала ортопедических конструкций на ткани и органы челюстно-лицевой области по показателям экспрессии биомаркеров ротовой жидкости
Ортопедическое лечение ГКС и пациентов с НО ЧЛО осуществляли с помощью несъемных цельнолитых и металлокерамических мостовидных протезов, съемных пластиночных протезов из акриловой пластмассы при необходимости с удерживающими металлическими элементами и бюгельных протезов, состоящих из пластмассового базиса и металлических супраструктур.
В зависимости от материала ортопедического протеза пациентов разделили на следующие группы: пациенты, использующие только металлические протезы, только пластмассовые, а также комбинированные - металлокерамические и ортопедические конструкции, сочетающие металл, керамику и акриловую пластмассу (таблица 67).
Влияние используемого материала ортопедических конструкций на ткани и органы челюстно-лицевой области пациентов ГКС и с НО ЧЛО осуществляли посредством клинического наблюдения и определения экспрессии биомаркеров ротовой жидкости через 3 мес после окончания ортопедического лечения.
Конструкционные материалы ортопедических протезов в ГКС влияли на повышение уровня всех биомаркеров ротовой жидкости, кроме ММР-9, после использования металлопластмассовых протезов. Реакция ТІМР-1 значимой не была (таблица 68, рисунок 67).
У пациентов при одновременном использовании металлических, пластмассовых и керамических конструкционных материалов наблюдали достоверное (р 0,05) повышение экспрессия ММР-8 по сравнению группами, использующими другие материалы или их сочетание, а также с уровнем до лечения. При использовании других комбинаций материалов различия данного маркера между группами отсутствовали (см. таблицу 68, см. рисунок 67).
Использование металлических или пластмассовых протезов достоверно (р 0,05) повышало экспрессию ММР-9 по сравнению с уровнем до лечения. Различия между конструкционными материалами также были значимы (р 0,05). В остальных группах значимых различий экспрессии ММР-9 не выявлено. Применение металла в комплексе с пластмассовыми протезами способствовало повышению (р 0,05) экспрессии ММР-2 по сравнению с цельнопластмассовыми протезами, так же как и в сочетании с керамикой. Применение металлокерамических протезов в свою очередь способствует повышению (р 0,05) экспрессии ММР-2 по сравнению с пластмассовыми протезами (см. таблицу 68, см. рисунок 67).
Ортопедическое лечение при использовании любых сочетаний конструкционных материалов способствовало достоверному (р 0,05) повышению экспрессии ММР-2 по сравнению с уровнем до лечения. Исключением является отсутствие достоверной активности после использования металла. Металлические конструкции протезов влияли на значимое (р 0,05) снижение активности TIMP-2 по сравнению с, использующими пластмассовые или металлокерамические протезы (см. таблицу 68, см. рисунок 67).
Таким образом, влияние используемых материалов ортопедического протеза в ГКС выражается достоверным повышением экспрессии ММР-2 относительно исходных значений при сравнении всех групп пациентов, кроме металла, а также повышением ММР-8 при комплексном использовании металлических, пластмассовых и керамических конструкционных материалов при сравнении с другими группами пациентов.
Использование ортопедических стоматологических протезов у пациентов с НО ЧЛО определяло значимое (р 0,05) повышение уровня всех биомаркеров ротовой жидкости по сравнению с исходными значениями. Исключением является активность ММР-2: при использовании только металлических и в комбинации с керамикой и пластмассой экспрессия снижалась ниже исходного значения (см. таблицу 68, см. рисунок 67).
Повышение TIMP-2 при использовании металлокерамических протезов также было не достоверно (р 0,05), еще наблюдали отсутствие достоверных различий TIMP-1 и TIMP-2 при сравнении групп пациентов, получивших ортопедическое лечение. При использовании металлических ортопедических конструкций пациентами с НО ЧЛО активность биомаркеров значимо (р 0,05) отличается от уровня после использования пластмассовых протезов снижением ММР-8 и повышением ММР-9. Наблюдали также значимое повышение (р 0,05) ММР-8 при сравнении с металлокерамическими конструкциями. Диагностическую чувствительность теста (Se 60%) наблюдали у ММР-8, ММР-9 и TIMP-2 (см. таблицу 68, см. рисунок 67).
Применение пластмассовых протезов проявляется достоверным (р 0,05) повышением экспрессии ММР-8 и снижением ММР-9 по сравнению с металлокерамическими протезами. У пациентов с пластмассовыми протезами и в сочетании с металлом, ММР-2 имел самые высокие значения, но достоверно отличался лишь от значений пациентов, использующих комбинированные протезы изготовленные из металла, керамики и пластмассы. Диагностическая чувствительность теста у ММР-8, TIMP-1, TIMP-2 более 60% (см. таблицу 68, см. рисунок 67).
Конструкции ортопедических протезов, сочетающих металл и пластмассу, оказывали влияние на активность биомаркеров ротовой жидкости по сравнению с протезами из металла и керамики, что проявлялось достоверным (р 0,05) повышением уровня ММР-8 и снижением ММР-9. Тест диагностически чувствителен (Se 60%)) для биомаркеров ММР-8 и TIMP-2 (см. таблицу 68, см. рисунок 67).
При использовании металлокерамических протезов достоверно (р 0,05) снижалась экспрессия ММР-8 и повышалась ММР-9. Значимая диагностическая чувствительность (Se 60%) выявлена у ММР-8 и TIMP-2 (см. таблицу 68, см. рисунок 67).
Таким образом, влияние материала конструкционного протеза на ткани и органы пациентов с НО ЧЛО на этапе стоматологической реабилитации выражается в достоверном снижении активности экспрессии ММР-8 и повышении ММР-9 при использовании металлических протезов, в том числе с керамической облицовкой, а пластмассовые протезы вызывают обратную каскадную реакцию.
Проведенное исследование позволило оптимизировать схему комплексного обследования и оказания качественной специализированной стоматологической помощи пациентам с НО ЧЛО (рисунок 68).
