Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1.Химическая структура и механизм действия бисфосфонатов 11
1.2. Патогенез, диагностика, лечение и профилактика бисфосфонатного остеонекроза челюстей 18
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1.Общая характеристика больных 32
2.2. Клиническая характеристика больных 34
2.3. Оценка боли 36
2.4. Лучевые методы обследования 37
2.5. Методы иммунологического исследования 38
2.6. Морфологическое исследование 44
2.7. Аппаратура и методика проведения местной озонотерапии 46
2.8. Аппаратура и методика получения плазмы крови пациентов 49
2.9. Статистическая обработка полученных результатов 51
Глава 3. Результаты собственных исследований
3.1. Результаты клинического обследования больных c бисфосфонатным остеонекрозом челюстей 53
3.2. Результаты рентгенологического обследования больных c бисфосфонатным остеонекрозом челюстей 62
3.3. Результаты лечения больных c бисфосфонатным остеонекрозом челюстей .71
3.4. Результаты морфологического и морфометрического исследований .103
3.5. Профилактика развития бисфосфонатного остеонекроза челюстей. 115
Глава 4. Обсуждение результатов собственных
Исследований 127
Выводы .137
Практические рекомендации 139
Список сокращений 141
Список литературы .
- Патогенез, диагностика, лечение и профилактика бисфосфонатного остеонекроза челюстей
- Методы иммунологического исследования
- Аппаратура и методика получения плазмы крови пациентов
- Результаты лечения больных c бисфосфонатным остеонекрозом челюстей
Введение к работе
Актуальность проблемы
Лечение пациентов с патологией костной ткани занимает особое место в
практике врачей-стоматологов [Атрушкевич В.Г., 2008; Поворознюк В.В., 2005;
Гунько М.В., 2009]. С середины 50-х годов XX столетия в терапии больных с
различными нарушениями костной системы стали применять бисфосфонаты.
Бисфосфонаты (БФ) – устойчивые синтетические аналоги пирофосфата,
эффективные при лечении состояний, сопровождающихся повышенной
резорбцией костной ткани остеокластами (болезнь Педжета, остеопороз), а
также лечения паранеопластических осложнений (гиперкальциемия,
остеолизис, патологические переломы) [Торопцова Н.В., 2008; Якушевская О.В., 2012]. Пациентам с остеопорозом БФ назначаются в пероральной форме [Князнева А.П., 1998; Мкртумян А.М, 2008], тогда как в комплексной терапии больных множественной миеломой, раком предстательной железы, раком молочной железы, раком почки и т.д. применяются БФ, вводимые внутривенно [Шимановский Н. Л., 2001].Остеонекроз челюсти – серьезное осложнение, которое встречается у пациентов, получающих лечение с применением БФ [Заславская Н.А., 2013]. Остеонекроз может возникнуть после проведения инвазивных стоматологических вмешательств (например, операции удаления зуба) или в результате хронической травмы слизистой оболочки ротовой полости нерационально изготовленными протезами [RuggieroS.L. etal., 2006]. Бисфосфонатный остеонекроз челюстей (БОНЧ) у больных злокачественными новообразованиями впервые был описан Marx и Stern в книге «Oral and Maxillofacial Pathology: A Rationale for the Diagnosis and Treatment» в 2001 году. Впоследствии различными авторами опубликовано более 1100 статей, посвященных БОНЧ. Частота встречаемости остеонекроза челюсти у пациентов, получающих лечение БФ внутривенного введения, составляет от 0,8 до 18,6% [Kyrgidis et al., 2009].Однако, по данным исследований, проведенных Brown и соавт. в 2013 году, было показано, что частота развития остеонекроза челюсти у пациентов, получающих терапию золендроновой кислотой, после
4 удаления зубов на фоне плохой гигиены полости рта или использующих
съемные протезы значительно выше и составляет 86,4%.
Степень разработанности темы
В странах Европы и Америки с 2001 года опубликовано большое
количество исследований, посвященных проблемам диагностики и лечения
БОНЧ. Американской ассоциацией челюстно-лицевых хирургов (2009 г.)
предложены различные схемы лечения больных с остеонекрозом челюсти в
зависимости от стадии процесса. Лечение состоит из антисептической
обработки очагов в сочетании с антибактериальной терапией, а при наличии
секвестров включает хирургическое лечение, заключающееся в
секвестрэктомии, в некоторых случаях - резекции челюсти. Однако проблема профилактики, диагностики и эффективного лечения БОНЧ до настоящего момента окончательно не решена. Это особенно актуально для нашей страны, так как в России не разработаны научно-обоснованные рекомендации по лечению данной группы больных. Обращает на себя внимание недостаточная информированность пациентов, врачей-стоматологов и врачей-онкологов о данной проблеме. Принимая во внимание все вышесказанное, очевидно, что разработка эффективных методов профилактики и лечения остеонекроза челюстей у больных, получающих терапию БФ, является актуальной проблемой современной хирургической стоматологии, челюстно-лицевой хирургии и онкологии [Дымников А.Б., 2009; Тарасенко С.В., 2010].
Цель исследования
Повышение эффективности профилактики и лечения остеонекроза челюстей у больных различными первичными опухолями с метастатическими поражениями костей, для лечения которых применялись бисфосфонаты.
Задачи исследования
-
Изучить особенности клинической картины бисфосфонатного остеонекроза челюстей у больных со злокачественными новообразованиями.
-
Изучить особенности рентгенологической картины бисфосфонатного остеонекроза челюстей.
3. Изучить морфологические особенности костной ткани при
бисфосфонатном остеонекрозе.
-
Изучить эффективность применения озонотерапии при лечении остеонекроза челюсти на основании клинического обследования, рентгенологического и иммунологического исследований.
-
Разработать принципы профилактики и комплексного лечения бисфосфонатного остеонекроза челюстей.
Научная новизна
Впервые получены данные об особенностях клинической и
рентгенологической картины бисфосфонатного остеонекроза у больных со
злокачественными новообразованиями различной локализации с
метастатическим поражением костей. Предложена рабочая классификация бисфосфонатного остеонекроза челюстей.
Изучены и определены характерные особенности морфологической картины бисфосфонатного остеонекроза по результатам морфометрии.
Обоснована эффективность применения озонотерапии при лечении бисфосфонатного остеонекроза на основании динамики показателей местного иммунитета, клинической и рентгенологической картины, изменения болевого синдрома.
Впервые предложены принципы профилактики развития остеонекроза при проведении хирургических вмешательств у пациентов, получающих терапию бисфосфонатами.
Предложен протокол лечения бисфосфонатного остеонекроза челюстей у пациентов, получавших терапию бисфосфонатами в связи с наличием костных метастазов различных злокачественных новообразований.
Теоретическая и практическая значимость работы
Предложены практические рекомендации по диагностике и необходимым
дополнительным методам обследования для постановки диагноза
«бисфосфонатный остеонекроз челюсти».
6 Предложена рабочая классификация бисфосфонатного остеонекроза
челюстей, что важно для определения стадии заболевания, возможных рисков и
прогноза лечения
Обоснована эффективность применения местной озонотерапии для профилактики и лечения бисфосфонатного остеонекроза челюстей.
Разработаны и внедрены в практику клиники Центра стоматологии и челюстно-лицевой хирургии МГМСУ им. А.И. Евдокимова протоколы профилактики и лечения бисфосфонатных остеонекрозов челюстей у больных злокачественными новообразованиями.
Методология и методы исследования
В работе использованы стандартные клинические методы исследования (выяснение жалоб, сбор анамнеза пациентов, осмотр), а также дополнительные методы исследования: рентгенологическое обследование (ортопантомография, мультиспиральная компьютерная томография), анализ показателей общего иммунитета и местного иммунитета в полости рта, патоморфологический и морфометрический анализ образцов удаленных секвестров.
Полученные результаты подвергнуты статистической обработке с применением методов вариационной статистики.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
-
Бисфосфонатный остеонекроз челюстей у больных злокачественными новообразованиями представляет собой отдельную нозологическую единицу, обладающую рядом клинических, рентгенологических и морфологических особенностей, отличающих его от других патологических процессов в костной ткани.
-
Применение мультиспиральной компьютерной томографии у больных с бисфосфонатным остеонекрозом челюстей эффективно для проведения диагностики, а также во время динамического наблюдения в процессе лечения.
-
Разработана методика комплексного лечения бисфосфонатного остеонекроза челюстей с применением местной озонотерапии. Разработанный протокол лечения бисфосфонатного остеонекроза с применением местной
7 озонотерапии является эффективным, минимально инвазивным, позволяет
повысить качество жизни пациентов.
4. Разработаны рекомендации по профилактике развития бисфосфонатного
остенекроза челюстей после проведения хирургических стоматологических
вмешательств у пациентов со злокачественными новообразованиями,
получающих терапию бисфосфонатами.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты проведенного научного исследования, протокол обследования
и лечения больных с бисфосфонатным остеонекрозом челюстей со
злокачественными новообразованиями в анамнезе, а также разработанные
принципы профилактики развития данного осложнения при проведении
хирургических вмешательств у пациентов, получающих терапию
бисфосфонатами, внедрены в практику клиники ЦС и ЧЛХ МГМСУ им. А.И. Евдокимова.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на следующих
конференциях: на VЕвразийской конференции по поддерживающей терапии у онкологических больных (Санкт-Петербург, 2012 г.), на Глобальном онкологическом форуме Eвразийской федерации онкологии 2012 (Москва, 2012 г.), на Евразийском форуме по хосписной, паллиативной помощи и поддерживающей терапии, который прошел при поддержке Всемирной Организации Здравоохранения (Москва, 2013 г.), на I Междисциплинарном конгрессе по заболеваниям органов головы и шеи «Медицина XXI века – междисциплинарный подход к патологии органов головы и шеи. Опухоли головы и шеи» (Москва, 2013 г.), на 21ой интернациональной конференции хирургов стоматологов и челюстно-лицевых хирургов ICOMS(Барселона, Испания, 2013 г.), на 21 Конгрессе Европейской ассоциации черепно-челюстно-лицевых хирургов (Дубровник, Хорватия, 2013 г.), на XXI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2014 г.), II Междисциплинарном конгрессе по заболеваниям органов головы и шеи.
8 (Москва, 2014 г.) и на совместном заседании кафедры челюстно-лицевой
хирургии, кафедры гериатрической стоматологии и кафедры лучевой
диагностики 23.12.2013г.
Личное участие автора
Автором лично проведено клиническое обследование 75 пациентов, анализ и статистическая обработка 150 анкет болевого опросника. Проведен анализ 67 компьютерных томограмм и 75 ортопантомограмм пациентов, сравнительный анализ информативности лучевых методов исследования. Лично автором разработан протокол лечения больных с бисфосфонатным остеонекрозом челюстей с применением курсов местной озонотерапии, а также протокол профилактики развития остеонекроза при проведении хирургических вмешательств у данной категории больных. Проведено лечение 75 пациентов, в том числе хирургические вмешательства – 20 секвестрэктомий, удаление 15 зубов согласно разработанному протоколу профилактики развития бисфосфонатного остеонекроза челюстей. В процессе лечения пациентов 1 и 2 групп исследования проанализированы и статистически обработаны результаты иммунологического исследования. Проведен анализ результатов морфологических и морфометрических методов исследований. Лично автором проводилась подготовка публикаций по выполненной работе, научных работ по теме диссертации.
Полнота опубликования в печати
Основное содержание диссертационного исследования достаточно полно отражено в 20 работах соискателя, в том числе 4 работы в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Объем и структура диссертации
Патогенез, диагностика, лечение и профилактика бисфосфонатного остеонекроза челюстей
Своевременная диагностика, лечение и реабилитация больных со злокачественными новообразованиями (ЗНО) различной локализации является одной из актуальных проблем современной медицины, так как ежегодно заболеваемость населения растет. Согласно последним опубликованным данным статистики в 2012 году в России было выявлено 525 931 новых случаев злокачественного новообразования [31]. Прогрессирование злокачественного процесса, развитие метастазов, существенно ухудшает качество жизни больных и прогноз основного заболевания. Так, метастазы в костную ткань вызывают боль, патологические переломы, неврологические нарушения и прогрессирующую скованность движений [52]. Особое место среди осложнений занимают гиперкальциемия и инфекции [40].
Гиперкальциемия – повышение уровня кальция (белок-скорригированного) выше нормального значения, составляющего 2,1-2,7 ммоль/л. Это наиболее серьезное из угрожающих жизни больного метаболических осложнений, которые регистрируются в 40% наблюдений. Гиперкальциемия может быть связана с развитием костных остеолитических метастазов или возникать в результате действия паратгормонподобного пептида, секретируемого клетками опухоли. Основная причина гиперкальциемии при злокачественных опухолях – резорбция кости, в результате чего уровень кальция в сыворотке крови возрастает, почки не справляются с его экскрецией, что может привести к их поражению [74].
Бисфосфонаты (БФ) – устойчивые синтетические аналоги пирофосфата, мощные ингибиторы резорбции кости остеокластами [32, 59]. БФ входят в состав терапии больных миеломной болезнью, а также раком предстательной железы, раком молочной железы и другими ЗНО, для которых характерно развитие костных метастазов [12, 38, 39, 88, 90]. В России, по данным анализа структуры заболеваемости ЗНО в 2012 году, среди женщин первое место занимает рак молочной железы (20,7%), среди мужчин – опухоли легкого (18,7%), предстательной железы (12,1%) [31]. БФ, обладая мощной антирезорбтивной активностью, являются ключевыми препаратами в комплексном лечении больных вышеперечисленными ЗНО, облегчают боль, снижают риск патологических переломов и улучшают общее состояние больных, существенно повышая качество жизни пациентов [22, 23].
В 2003 году впервые были описаны случаи атипичного некроза челюсти у пациентов, получающих терапию бисфосфонатами [140, 146, 184]. Впоследствии в США, Франции, Англии, Италии, Германии и других странах было описано множество подобных клинических случаев развития остеонекроза челюсти. В настоящее время в мире опубликовано более 1300 статей и описано более 15000 случаев бисфосфонатного остеонекроза челюстей (БОНЧ) [85, 89, 95, 111, 112, 121, 128, 133, 135, 142, 145, 146, 148, 153, 174, 181, 189].
Признанными в мире критериями для постановки диагноза «бисфосфонатный остеонекроз челюсти» является наличие участка обнаженной костной ткани в челюстно-лицевой области, присутствующее более 8 недель, при наличии у пациента терапии бисфосфонатами в анамнезе или в настоящее время, при условии отсутствия лучевой терапии в области челюсти [169].
БФ являются химическими аналогами неорганического пирофосфата и характеризуются основной цепью, состоящей из атомов фосфора и углерода Р-СР и двух боковых групп R1и R2, присоединенных к центральному атому углерода [56, 164]. Химическая стабильность БФ и их устойчивость к ферментативному и кислотному гидролизу объясняется наличием атома углерода, который обеспечивает стабильность молекулы и устойчивость ее к распаду, а также Р-С-Р структурой, которая обеспечивает способность связывать бивалентные ионы металлов, например Ca2+ (Рисунок 1). Гидроксильный или аминорадикалы R1 усиливают способность связываться с минеральным матриксом кости, тогда как радикалы R2 влияют на антирезорбтивную способность [170].
В организме человека неорганический пирофосфат является продуктом многих химических реакций, благодаря чему может быть обнаружен во многих тканях. Первые исследования, проведенные в 1960-х годах показали, что неорганический пирофосфат обеспечивал ингибирование кальцификации за счет связывания с кристаллами гидроксиаппатита, на основе чего была сформулирована гипотеза, что регулирование уровня неорганического фосфата можно использовать для регулирования минерализации кости [97].
Методы иммунологического исследования
Оценка субпопуляционного состава нейтрофилов проводилась с помощью эритроцитарных маркеров в реакциях розеткообразования (И.В.Петрова и соавт., 1984 г.) с выявлением числа EN-PO в реакции спонтанного розеткообразования и числа ДРОН в реакции комплементарного розеткообразования.
Непосредственно перед постановкой реакции готовили суспензию эритроцитарных маркеров. Для этого проводили отмывание физиологическим раствором эритроцитов барана (ЭБ) центрифугированием до тех пор, пока надосадочная жидкость не становилась бесцветной. Из отмытого осадка готовили 0,5% суспензию эритроцитов на среде 199.
Определение числа поздних нейтрофилов (EN-PO) посредством реакции спонтанного розеткообразования. Нейтрофилы имеют на своей поверхности рецепторы к эритроцитам барана (ЭБ-рецепторы), при фиксации ими эритроцитов барана происходит образование «розетки». К 0,1 мл осадка клеток добавляли 0,1 мл 0,5% раствора эритроцитов барана, инкубировали смесь при t - 37 C 5 минут, далее в холодильнике 2 часа для образования розеток. Затем добавляли для фиксации розеток 0,05 мл 0,6% раствора глютаральдегида и оставляли на 20 минут при комнатной температуре. Отмывали от дальнейшего воздействия глютаральдегида физиологическим раствором 2 раза путем центрифугирования, затем делали мазки, сушили, фиксировали в спирте, красили по Романовскому-Гимза и подсчитывали число розеткообразующих нейтрофилов (Е – эритроцит, N – нейтрофил, РО – розеткообразование). Розеткой считается клетка, присоединившая не менее 3х эритроцитов.
Определение количества двойных нейтрофилов (ДРОН) проводили в реакции комплементарного розеткообразования. Ранние нейтрофилы, помимо ЭБ 42 рецепторов на своей поверхности имеют рецепторы к комплементу (С) и, поэтому, обозначаются как двойные нейтрофилы (ДРОН). В реакции комплементарного розеткообразования помимо эритроцитов барана используется стандартная гемолитическая сыворотка с антителами (А) к эритроцитам барана в разведении 1:200. Для проведения реакции 2,0 мл гемолитической сыворотки соединяли с 2,0 мл эритроцитов барана (Е), инкубировали при t - 37 C 30 минут для образования комплекса (ЕА). Стандартный сухой комплемент мыши разводили 1:10 и к 2,0 мл ЕА добавляли 2,0 мл комплемента (С), инкубировали при t - 37 C для образования комплекса ЕАС. Смесь отмывали в среде дважды от избытка комплемента путем центрифугирования. Далее 0,1 мл комплекса ЕАС соединяли с осадком нейтрофилов, инкубировали при t - 37 C 30 минут и центрифугировали 5 минут для посадки ЕАС на нейтрофилы. Следующие этапы не отличались от реакции спонтанного розеткообразования.
Фагоцитарный индекс (ФИ) - это процент фагоцитирующих нейтрофилов, являющийся показателем активности фагоцитоза. о Фагоцитарное число (ФЧ) - это число микробов, фагоцитированных в среднем одним нейтрофилом. Данный показатель отражает интенсивность фагоцитоза. Для определения фагоцитарной функции нейтрофилов проводился тест с бактериальной культурой по методу И.Я. Серебрийского и соавт. (1950): к 0,1 мл осадка клеток смыва добавляли 0,1 мл взвеси бактериальной тест-культуры, содержащей 2 млрд. микробных тел в 1 мл физиологического раствора. Смесь инкубировали при t - 37 C в течение 30 минут, делали мазки, высушивали, фиксировали в спирте и окрашивали по Романовскому -Гимза в разведениях 1:20. В мазках подсчитывали процент фагоцитирующих нейтрофилов - ФИ, а также подсчитывали число микробов, фагоцитированных в среднем одним нейтрофилом - ФЧ.
Соотношения для оценки секреторных механизмов защиты: о S-IgA/IgG - соотношение уровня секреторного S-IgA, образующегося в полости рта в результате взаимодействия В-лимфоцитов (синтезирующих субъединицы IgA) и эпителиальных клеток, продуцирующих секреторный компонент (S), к IgG. Данный показатель указывает на преобладание защитного секреторного S-IgA, либо преобладание воспалительного компонента (IgG). о S-IgA/IgA - соотношение, являющееся показателем способности эпителиальных клеток слизистой оболочки полости рта синтезировать секреторный S-компонент, необходимый для синтеза S-IgA. Соотношения для оценки взаимосвязи между секреторными, гуморальными и клеточными компонентами защиты в полости рта: о IgG/ФИ о IgG/ФЧ Концентрацию иммуноглобулинов в слюне определяли методом радиальной иммунодиффузии (РИД) в геле по Манчини (Mancini G. et al, 1965) с использованием моноспецифических антисывороток к S-IgA, IgA, IgM, IgG. Так как концентрация иммуноглобулинов в секретируемых жидкостях значительно ниже, чем в сыворотке крови, то при их определении в агар диспергировали антисыворотки в концентрациях в 3-4 раза меньших, чем при определении сывороточных иммуноглобулинов.
Также проводили расчет индексов аллергизации и интоксикации. Нормальное значение лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) находится в пределе от 0,5 до 1,0. Формула для расчета ЛИИ:
Проводили патогистологическое исследование удаленных секвестров для выявления особенностей строения костной ткани в очагах остеонекроза. Образцы ткани помещали в 10% раствор формалина на фосфатном буфере (pH 7,2; «БиоВитрум»), промывали в проточной воде и проводили декальцинирование в смеси 4% растворов муравьиной и соляной кислот («ХимМед»). Заливку фрагментов полученных тканей в парафин («Биовитрум») и изготовление серийных срезов проводили по общепринятой методике. Cрезы окрашивали гематоксилином и эозином по Майеру (“BioOptica”). Препараты исследовали с помощью микроскопа Leica DM 2500 с фотокамерой Leica DTC 295.
Использовали центрифугу “Armed 80-2S” (Рисунок 8, Таблица 4). После забора венозной крови пациента (за 30 минут до хирургического вмешательства), проводили центрифугирование со скоростью 2400 об/мин в течение 10 мин. В результате чего на дне пробирки образуются две фракции: нижняя — густая фракция крови с форменными элементами крови (эритроциты, лейкоциты), и верхняя — плазма, имеющая желтоватый цвет, содержащая тромбоциты крови. Затем плазму вновь подвергали ценрифугированию со скоростью 3600 об/мин в течение 15 мин. В результате чего снова выделяются два слоя: нижний — плазма более насыщенного цвета и густой консистенции — это плазма, обогащенная тромбоцитами (PRP); верхний — плазма бледно-желтого цвета с малым содержанием пластинок (РРР). В лунки удаленных зубов помещали полученный сгусток.
Аппаратура и методика получения плазмы крови пациентов
Полученные при анализе показателей общего и местного иммунитета данные свидетельствуют о состоянии иммуносупрессии у обследованных пациентов, что определяет развитие вялотекущего длительного воспаления, без выраженной воспалительной реакции окружающих тканей.
Принимая во внимание полученные данные, становится очевидным, что травмирующие, большие по объему вмешательства, которые также окажут негативное воздействие на показатели иммунитета, не приносят успеха у данной категории больных. Необходимо проведение минимально инвазивного лечения, способствующую коррекции показателей местного иммунитета. Коррекция показателей общего иммунного статуса значительно затруднительна вследствие проведения регулярных курсов химиотерапии у пациентов по поводу основного заболевания.
Лечение пациентов первой группы включало антисептические обработки зон остеонекроза растворами антисептиков – раствором 0,05% хлоргексидина биглюконата, раствором мирамистина, а также курсы местной озонотерапии по схеме: 10 ежедневных процедур, продолжительностью каждой процедуры 2-3 минуты (в зависимости от стадии остеонекроза) (Таблица 12). Курсы лечения проводили каждые 5 недель.
Участок обнаженнойкостной ткани в пределах1-2 зубов в пределах двухквадрантов по 2 минуты на каждый квадрант стадия Участок обнаженнойкостной ткани,включающий три иличетыре квадранта, иливовлечение в процессанатомически-важныхобразований (каналнижнечелюстного нерва,верхнечелюстной синус,дно полости носа) По 3 мин на каждыйквадрант, с перерывом 20минут
При анализе ответов пациентов на Мак-Гилловский болевой опросник после проведения первого курса озонотерапии у пациентов первой группы получены следующие результаты:
Сенсорная характеристика боли. У всех пациентов была выявлена выраженная положительная динамика, в виде уменьшения интенсивности и изменения характера болей. При анализе выбранных дескриптов в субшкалах 1-13 большинство пациентов оценивали свою боль как ноющую (53,2%), либо как тупую боль (25,0%). При этом индекс числа выбранных дескриптов (ИЧВД) уменьшился до 1,15 0,12. Средняя оценка боли по ранговому индексу боли (РИБ) составила 1,8 0,2 баллов.
Аффективная шкала боли (Какие чувства вызывает боль, какое воздействие оказывает на психику?). В результате проведенного лечения изменилось отношение пациентов к испытываемой боли. Не было выявлено ответов «боль-страдание», «боль-мучение», «боль-пытка». Большинство пациентов (72,5%) описали свою боль как «боль-помеха», 15,3% пациентов описывали боль как утомляющую. 12,2% пациентов не выбрали ни одного дескрипта, т.к. после проведения озонтерапии не отмечали боли. ИЧВД уменьшился и составил 1,2 0,1, РИБ –1,35 0,12 баллов. Эвалюативная шкала боли (Как Вы оцениваете свою боль?). В результате проведенного лечения 87,8% пациентов первой группы оценивали свою боль как слабую. Остальные пациенты (12,2%) не отмечали боли вовсе. РИБ 1,0 0,01. В ходе динамического наблюдения не наблюдалось статистически значимой разницы в значениях показателей болевого синдрома, которые не имели тенденции к ухудшению. Анализ показателей местного иммунитета у пациентов после проведения лечения с применением местной озонотерапии выявил выраженную положительную динамику по клеточному звену иммунитета (Таблица 13, Рисунок 30 а, б), что характеризуется повышением активности (ФИ) фагоцитоза в 1,2 раза и приближением значения к нормальному, интенсивность фагоцитоза повысилась в 1,7 раза (p 0,05). Также выявлено увеличение количества поздних нейтрофилов (EN-PO) в 1,2 раза (p 0,05).
Содержание защитного S-IgA в слюне повысилось в 1,25 раза (p 0,05) по сравнению с показателями до лечения, таким образом количество S-IgA в слюне приблизилось к нормальным значениям. Уровни IgA и IgG понизились в 1,15 и 1,1 раза соответственно (p 0,05), приблизившись таким образом к значениям нормы. Также к нормальным приблизились показатели S-IgA/IgG (увеличился в 1,4 раза) и S-IgA/IgA (увеличился в 1,25 раза) (p 0,05). Полученные данные свидетельствуют об увеличении продукции S-компонента эпителиальными клетками слизистой оболочки полости рта (S-IgA/IgA) и усилении защитной роли S-IgA (S-IgA/IgG). Таблица 13
Диаграмма. Средние показатели местного иммунитета у пациентов 1 группы до и после лечения. В результате проводимого лечения у 20 пациентов (52,6%) произошло формирование секвестров. Сроки формирования секвестров у пациентов варьировали от 6 до 15 месяцев. При выявлении признаков наличия сформированного секвестра (по данным рентгенологического и клинического обследования - наличия подвижности секвестра при зондировании) - проводили секвестрэктомию. Вмешательство проводили в условиях амбулаторного приема, под местной анестезией. Использовали анестетики артикаинового ряда с пониженным содержанием адреналина («Ultracain D-S» 1:200000) или мепивакаинового ряда без адреналина («Scandonest») при наличии патологии сердечнососудистой системы. Из особенностей следует отметить, что после проведения анестезии секвестр легко извлекали при помощи пинцета или зажима, не вызывая травмы костной ткани. При осмотре образовавшегося дефекта во всех случаях было выявлено наличие грануляционной ткани и отсутствие участков обнажения интактной костной ткани. В образовавшийся дефект рыхло вводили йодоформный тампон, который удаляли на 7е сутки. В дальнейшем рана постепенно гранулировала и дефект восстанавливался за счет оппозиционного роста. Ни в одном из случаев не было выявлено появления новых участков остеонекроза в послеоперационном периоде. Срок наблюдения – 1,5-2 года [25, 26, 27].
Результаты лечения больных c бисфосфонатным остеонекрозом челюстей
Появление атипичных остеонекрозов челюстей и трудность их лечения становится все более актуальной проблемой современной хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии.
Так, известны и хорошо изучены остеонекрозы челюстей у пациентов после проведения лучевой терапии в связи с наличием злокачественных новообразований в челюстно-лицевой области - остеорадионекрозы [50]. С середины XIX века появились сообщения о фосфорных остеонекрозах челюстей у работников спичечных заводов. Данные некрозы являются примерами токсических остеонекрозов [62].
В конце 2000-х годов появились сообщения об остеонекрозах челюстей у лиц с наркотической зависимостью, принимающих препараты дезоморфинового ряда и препарат первитин. В патогенезе этого вида остеонекрозов ведущую роль также играет токсическое воздействие на костную ткань красного фосфора, используемого при изготовлении этих наркотических препаратов [8].
С 2003 года в Европе появились сообщения о новом виде остеонекрозов челюстей – некрозах у пациентов, получающих бисфосфонаты в составе терапии злокачественных новообразований, а также при лечении остеопороза. Патогенез бисфосфонатного остеонекроза до настоящего времени окончательно не ясен, однако ведущими патогенетическими факторами являются нарушение нормальных процессов ремоделирования костной ткани челюстей в результате действия препаратов, наличие окклюзионной перегрузки или травмы в результате хирургических вмешательств, а также наличие одонтогенных очагов инфекции, способствующих активному высвобождению бисфосфонатов из костной ткани и негативному влиянию на нормальные процессы ремоделирования [30, 155].
Для лечения больных злокачественными новообразованиями с наличием костных метастазов (рак молочной железы, рак предстательной железы) и больных миеломной болезнью в настоящее время наиболее часто применяют бисфосфонаты на основе золендроновой кислоты – «Зомета», «Золерикс», которые вводятся ежемесячно (с интервалом 3-4 недели) в виде внутривенных инфузий. При проведении хирургических вмешательств у пациентов, получающих терапию данными препаратами, риск развития осложнений в виде остеонекроза челюсти наиболее высок.
Недостаточная информированность врачей-стоматологов и врачей онкологов о проблеме профилактики и лечения бисфосфонатного остеонекроза челюстей у больных с различными злокачественными заболеваниями приводит к увеличению количества случаев возникновения бисфосфонатного остеонекроза челюстей, а также преобладанию поздних стадий остеонекроза в связи с проведением некорректного лечения таких пациентов.
Нами проведено обследование и лечение 60 больных бисфосфонатным остеонекрозом челюстей (из них 31,6% мужчин и 68,4% женщин). 86,7% пациентов (52 человека) относилась к возрастной группе старше 60 лет. У большинства пациентов имелась сопутствующие общесоматические заболевания: анемия в 58,3% случаев, различная патология со стороны сердечнососудистой системы (в 50,0% случаев), сахарный диабет (у 13,0% пациентов) и др. Также пациенты получали ежемесячные курсы противоопухолевой терапии в связи с основным заболеванием. Все это является предрасполагающими факторами к формированию иммуносупрессивного состояния, характеризующегося снижением защитных механизмов и развитием длительно текущих воспалительных процессов без выраженной воспалительной реакции окружающих тканей. В большинстве случаев (83,3%) развитию бисфосфонатного остеонекроза челюсти предшествовала травма в виде удаления одного или нескольких зубов, однако в 6,7% случаев причиной возникновения остеонекроза явилась хроническая травма съемным протезом, а в 5,0% случаев – окклюзионная перегрузка в сочетании с очагом хронической инфекции. Попытки проведения хирургических вмешательств (ревизия лунок, некрэктомия) не приносили положительного результата, а, напротив, приводили к расширению зоны остеонекроза и утяжелению состояния больного.
При бисфосфонатном остеонекрозе нами не было выявлено преимущественного поражения нижней челюсти, в отличие от лучевого остеонекроза челюсти [50]. Локализация патологического очага с одинаковой частотой встречалась как на верхней, так и на нижней челюсти, что было связано с локализацией удаленного зуба или конфигурацией съемного протеза. Однако было выявлено более частое поражение дистальных отделов челюстей, что, по всей видимости, связано с более частым удалением жевательной группы зубов, а также более выраженной окклюзионной травмой.
Для клинической картины бисфосфонатных остеонекрозов не характерно наличие выраженного воспаления. У большинства пациентов в полости рта определяются участки оголенной костной ткани желтого цвета с бугристой поверхностью, со скудным отделяемым, а также свищевые ходы на слизистой оболочке. Выраженная реакция со стороны надкостницы, приводящая к деформации челюсти, или формирование свищевых ходов на коже не характерно для данного вида остеонекрозов. При вовлечении в процесс нижнего альвеолярного нерва возможно появление стойкой парестезии кожи подбородка, нижней губы или щеки, что было выявлено нами в 21,7% наблюдений.
