Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 11
1.1 Современные представления о патогенетической взаимосвязи воспалительных заболеваний пародонта с патологией внутренних органов 11
1.2 Современные подходы к профилактике и лечению воспалительных заболеваний пародонта, ассоциированных с внутренней патологией 17
1.3 Обоснование и опыт применения средств мультимодальной метаболической коррекции в комплексных мероприятиях 19
1.3.1 Характеристика и анализ использования Мексидола 20
1.3.2 Характеристика и анализ использования Циклоферона 22
1.3.3 Характеристика и анализ использования Цитофлавина 25
1.3.4 Характеристика и анализ использования Милдронат 27
Глава 2 Материалы и методы клинического исследования 32
2.1 Общая характеристика обследованных и принятых на лечение больных 32
2.2 Клиническая оценка состояния полости рта и внутренних органов больного 39
2.3 Оценка активности воспалительного процесса 40
2.4 Оценка активности свободно-радикального окисления белков и низкомолекулярных тиолов крови 44
2.5 Определение содержания макро- и микроэлементов 44
2.6 Определение молекулярных модификаций в плазме крови 45
2.7 Методы комплексного лечения больных 45
2.8 Метод статистической обработки полученных данных 47
Глава 3 Результаты собственного исследования 48
3.1 Результаты, полученные по данным стоматологической анкеты 50
3.2 Ультразвуковая допплерография до лечения (УЗДГ) 54
3.3 Результаты и оценки первичного общесоматического статуса больных 56
3.4 Результаты первичного обследования пациентов по данным дополнительных лабораторных методов обследования больных 57
3.5 Результаты проведенного лечения обследуемых больных 62
3.5.1 Данные клинического обследования полости рта после лечения 62
3.5.2 Результаты обследования пациентов методом ультразвуковой допплерографии после лечения 64
3.6 Результаты терапевтического обследования пациентов по клиническим и лабораторным данным после лечения 68
3.7 Отдаленные результаты лечения 76
Глава 4 Обсуждение результатов клинического исследования и наблюдения 79
Заключение 80
Выводы 87
Практические рекомендации 88
Список сокращений 89
Список литературы 91
Приложения 123
- Современные представления о патогенетической взаимосвязи воспалительных заболеваний пародонта с патологией внутренних органов
- Общая характеристика обследованных и принятых на лечение больных
- Результаты первичного обследования пациентов по данным дополнительных лабораторных методов обследования больных
- Отдаленные результаты лечения
Современные представления о патогенетической взаимосвязи воспалительных заболеваний пародонта с патологией внутренних органов
Исследования российских и зарубежных авторов подтверждают предположение о том, что более 30 соматических заболеваний протекают с поражением пародонта. Это можно объяснить существованием глубоких эмбриональных, функциональных и других взаимосвязей между эндокринной, иммунной, нервной, сердечно-сосудистой, кроветворной системами, органами пищеварения и тканями пародонта.
Желудочно-кишечные заболевания у больных генерализованным пародонтитом описаны в работах Н.А. Колесова [78], А.И. Николаева [124], А.В. Цимбалистова с соавт. [187].
Значение заболеваний печени и желчевыводящих путей при генерализованном воспалительном процессе в пародонте было подчеркнуто в публикациях К.П. Пашаева [144], И.Х. Ирмухамедовой [59], G.Novacek [108].
По литературным данным, сердечно-сосудистые заболевания часто отягощают фон генерализованного пародонтита [52, 78, 96, 214, 232, 270].
Нередко исследователи отмечают связь развития хронического воспалительного процесса в пародонте с неировегетативными расстройствами [182].
Высказываетсяпредположение о существовании патогенетических взаимосвязей между воспалительными заболеваниями пародонта и патологией внутренних органов [69, 132].
В период с 1993 по 1996 годбыли проведены исследования, связывающие развитие генерализованного пародонтита и атеросклероза с поражением аорты, коронарных артерий, периферических сосудов [203, 214, 232, 258, 270]. При этом F. Destefano [214] и W.J. Loesche [258] рассматривают генерализованные воспалительные заболевания как фактор риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) и коронарогенной смертности.
В 1993 году К. Paunio [270] высказал предположение, что существует неблагоприятный прогнозтечения острого инфаркта миокарда при отягощении фона ИБС генерализованным пародонтитом средней степени тяжести.
Давно замечена связь воспалительного процесса в пародонте с эндокринными заболеваниями, такими как сахарный и несахарный диабет, гипо- и гиперфункция щитовидной железы,болезнь Иценко-Кушинга, гипофизарный нанизм и другие [13, 44, 54, 182, 199, 224, 246, 253, 278].
Анализ накопленных фактов и наблюдений привел к пониманию того, что развитие генерализованного воспалительного процесса в пародонте может происходить на фоне сложных нарушений гомеостатического равновесия в организме [134].
У больных, имеющих соматическую патологию, ослабляющую защитные силы организма, создаются условия для сочетанного негативного воздействия на пародонт микрофлоры полости рта и эндогенных пародонтопатогенных факторов. Это приводит к повышению чувствительности организма к аллергенам собственных тканей (аутосенсибилизации) и развитию иммунопатологических процессов [134].
Изменения деятельности в одной или нескольких морфологически и функционально взаимосвязанных системах организма неизбежно сказывается на изменении морфо-функционального состояния тканей полости рта [16].
Универсальные процессы, лежащие в основе апоптоза клеток, клеточной альтерации различного генеза стали важнейшими открытиями в медицине последних лет. Они опосредуются системными реакциями свободно-радикального окисления, иммунологическими дисбалансами и определяются в конечном итоге цитокиновой регуляцией [1, 37, 42, 64, 67, 68, 72, 73, 75, 77, 82, 88, 90, 120, 164, 167, 173,176, 177, 194, 195, 196, 216, 236, 272, 290, 291, 299,317]. Благодаря исследованиям А.А. Прохончукова [147], С.А. Дедеян [38], Н.И. Дмитриевой [41], была выявлена интенсификация перекисного окисления липидов (ПОЛ) у больных генерализованным пародонтитом. На основании работ Н.И. Дмитриевой [41], A.M. Шмидт с коллегами [199] можно полагать, что важную роль в развитии воспалительных заболеваний пародонта играет активация перекисного окисления липидов (ПОЛ) путем прямого влияния на ткани пародонта с последующим развитием атрофии альвеолярного отростка челюстей, и вследствие изменения качества ротовой жидкости за счет нарушения ферменто-выделительной функции слюнных желез.
Равновесие между интенсивностью ПОЛ и активностью системы антиоксидантной защиты в организме определяет осуществление сложных механизмов клеточного метаболизма различных тканей [1, 194, 195, 290].
Интенсификация процессов ПОЛ приводит к изменению состава клеточных мембран, нарушению их проницаемости, дисбалансу электролитов в клетках [2, 88, 202].
Продукты ПОЛ повреждают клетки эндотелия и интимы сосудов, оказывают супрессивное влияние на выработку простагландина 12 и, тем самым, провоцируют развитие спастическихреакций сосудов [20].
Продукты ПОЛ способствуют агрегации тромбоцитов и тромбообразованию за счет высвобождения из эндотелия тромбоцитактивирующего фактора, вызывающего накопление адгезионных детерминант на клетках крови и их массовую адгезию на эндотелии сосудов [195].
Это усугубляет микроциркуляторные и реологические расстройства в тканях, замыкая порочный круг активации свободно-радикального окисления [20, 194].
Несмотря на принципиальные различия между сопутствующими генерализованному пародонтиту заболеваниями внутренних органов, их объединяет общая тенденция к накоплению в крови больных промежуточных и конечных продуктов перекисного окисления липидов (диеновых коныогатов и малонового диальдегида), присутствие которых более, чем в 1,5 раза превышает уровень у практически здоровых людей [27]. При этом было установлено, что степень выраженности патологических сдвигов в окислительно-восстановительных процессах, в первую очередь, у больных атеросклерозом с ишемической болезнью сердца, гипертонической болезнью при вегето-сосудистых дистониях и дисметаболических ангиоопатиях, зависит от характера соматической патологии и оказывается более значительной при дисциркуляторных расстройствах различного генеза [48, 66].
Повреждение тиоловых соединений (белков) свободными радикалами инициирует сложные механизмы патогенеза ряда заболеваний. Особенностью тиолдисульфидной системы является способность тиолов проявлять антирадикальное и антиперекисное действие, а также обратимость реакций окисления сульфидгидрильных групп в дисульфидные. Без достаточного количества сульфгидрильных групп происходит ингибирование фермента аденозинтрифосфат (АТФ). Перераспределении макро- и микро-элементов не может происходить без K/Na- зависимого транспорта ионов кальция за пределы клеток. Удаление ионов кальция из клетки осуществляется лишь при эффективном функционировании АТФазных механизмов.
В последние годы установлено, что в крови больных с воспалительными заболеваниями пародонта имеется наличие антигена, свойственного пародонту, антител к этому антигену, циркулирующие иммунные комплексы, а также ряд неспецифических сдвигов, свидетельствующих о вероятности развития аутоиммунного процесса в ходе развития хронического воспаления [130, 132, 219, 220,230,243,265,314].
В последние годы выдвигается цитокиновая концепция возникновения генерализованного процесса в пародонте, согласно которой цитокины играют ведущую роль в развитии хронического воспаленияв пародонте, индуцируемого микробными агентами [75, 76, 206, 226, 234, 253, 265].
На основании проведенных наблюдений был сделан вывод, что инфекционные агенты являются не единственным этиологическим фактором воспалительных заболеваний пародонта. Было высказано предположение, что микроорганизмы реализуют свое патогенное действие через сложные взаимоотношения с аутореактивными клетками иммунной системы организма хозяина [131].
При этом пародонтопатогенная микрофлора выступает в роли триггерного (пускового) механизма в патологической активации макрофагов пародонта и в индукции ими каскада провоспалительных цитокинов, что в свою очередь вызывает повреждение пародонта и резорбцию костной ткани [81].
Установлено влияние медиаторов воспаления, инициированных патогенами пародонта, на развитие патологии внутренних органов, имеющих многофакторную этиологию. Известно, что заболевания легких - госпитальная пневмония и хроническая обструктивная болезнь легких, хронический гастрит, холецистит, колит и др. - ассоциируются с хроническим генерализованным пародонтитом [78, 157].
Выявлена тесная взаимосвязь между С-реактивным белком острой фазы сыворотки крови и тяжестью заболевания пародонта. Обычно С-реактивный белок активируется при травмах, инфицированных некрозах и опухолях, связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом. С-реактивный белок синтезируется в печени в ответ на отсутствие цитокинов, контролирующих воспалительные реакции, таких как: интерлейкин-1-бета, интерлейкин-1а и интерлейкин-6. В их продуцировании принимают участие металлопротеазы матрикса, ФИО (фактор некроза опухолей)-а, ФНО(фактор некроза опухолей)-(3 и фактор трансформированного роста [233, 306].
Продуцируемые пародонтом цитокины попадают в слюну, затем в пищеварительный тракт, а также с циркулирующими биологическими жидкостями по всему организму [201, 204].
Общая характеристика обследованных и принятых на лечение больных
Настоящее исследование было выполнено на базе кафедры терапевтической стоматологии, в поликлинике №31 Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова и на клинической базе кафедры внутренних болезней стоматологического факультета Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова, в СПб ГУЗ «Клиническая больница святителя Луки».
Под наблюдением находились 140 больных с хроническим генерализованным пародонтитом (ХГП) средней степени тяжести в стадии ремиссии (70 женщин и 70 мужчин), в возрасте от 29 до 62 лет, с множественными хроническими очагами инфекции ЛОР-органов (хронический тонзиллит, хронический фарингит, хронический гайморит), заболеваниями органов пищеварения, гипертонической болезнью, ишемической болезнью сердца, бронхиальной астмой, сахарным диабетом II типа, хроническим циститом и др.
По результатам обследования врачом-стоматологом (объективные, дополнительные методы, в том числе рентгенологическое исследование -ортопантомограмма) для участия в исследовании отбирались только пациенты с ХГП средней степени тяжести в стадии ремиссии.
Разделение пациентов на группыпроизводилось по приоритету внутренней соматической патологии.
Самой представительной явилась кагорта больных с хронической очаговой инфекцией (ХрОИ), такой как хронический тонзиллит, хронический ларингит, хронический фарингит. Из нее были сформированы две группы пациентов по 35 человек для разных схем лечения (I и II группы). В III группу (35 человек - 25%) были включены пациенты с преобладанием клинических проявлений хронических заболеваний органов пищеварения, такими как хронический гастрит (А, В, С), гастроэзофагально-рефлюксная болезнь, функциональные расстройства сфинктера Одди и желчевыводящих путей, хронические панкреатиты, хронические холециститы.
В IV группу (35 человек - 25%) были включены пациенты с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ССС), такими как ишемическая болезнь сердца (ИБС), гипертоническая болезнь (ГБ) (Рисунок 1).
Сформиррованные группы были относительно однородными по гендорным характеристикам (с сопоставимым числом наблюдавшимся мужчин и женщин): в I группу вошли 16 женщин и 19 мужчин, во II группу вошли 18 женщин и 17 мужчин, в III группу вошли 16 женщин и 19 мужчин, в VI группу вошли 20 женщин и 15 мужчин, а также по возрасту: в I группе от 29 до 35 лет было 5 (14,3%) человек, 35-45 лет - 18 (51,4%) человека, 45-55 лет - 8 (22,9%) человек, 55-62 года - 4 (11,4%) человека, во II группе от 29 до 35 лет было 4 (11,4%) человека, 35-45 лет - 20 (57,1%) человек, 45-55 лет - 8 (22,9%) человек, 55-62 года - 3 (8,6%) человека, в III группе от 29 до 35 лет было 5 (14,3%) человек, 35-45 лет - 16 (45,7%) человек, 45-55 лет - 12 (34,3%) человек, 55-62 года - 2 (5,7%) человека, в VI группе от 29 до 35 лет было 3 (8,6%) человека, 35-45 лет - 15 (42,9%) человек, 45-55 лет - 11 (31,4%) человек, 55-62 года - 6 (17,1%) человек.
Структура сопутствующих заболеваний, формирующих полиморбидные комплексы у наблюдавшихся пациентов, представлены в таблицах 1-4.
В каждой из перечисленных групп методом простой рандомизации выделили основную группу, состоящую из 20 человек, и контрольную, состоящую из 15 человек.
В соответствии с регламентированными показаниями к применению метаболических препаратов пациенты 1 группы наблюдения (основную) с множественными хроническими очагами инфекции (хроническими обструктивным бронхитом; частые, затяжные ОРЗ; хр. заболеваниями ЛОР-органов; хр. циститы) получали комплексное лечение «Циклофероном».
Пациенты 2 группы с хроническими очагами инфекций различных локализаций получали курсовое лечение «Цитофлавином».
20 человек 3 группы с хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта (хр. гастрит, хр. холецистит, язвенная болезнь) получали лечение препаратом «Мексидол».
Больные 4 группы с с приоритетом сердечно-сосудистых заболеваний (ГБ, ИБС, стенокардия напряжения I-II функциональных классов) прошли курс терапии «Милдронатом». Контрольные группы наблюдения были сформированы методом простой рандомизации внутри каждой кагорты больных, образованной по нозологическому приоритету. Характеристика входящих в них больных была полностью сопоставима с характеристиками пациентов опытных групп.
Для постановки стоматологического диагноза пользовалась классификация, принятаяна пародонтологическом конгрессе СтАР (2001 год).
По результатам обследования врачом-стоматологом (объективные, дополнительные, ортопантомография) для участия в исследовании отбиралисьтолько пациенты с хроническим генерализованным пародонтитом средней степени тяжести в стадии ремиссии.
Критериями включения в исследование было диагностирование у пациентов хронического генерализованного пародонтита средней степени тяжести на фоне хронических очагов инфекции ЛОР-органов, а также хронических заболеваний органов пищеварения, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, хр. цистит, хр. уретрит, остеохондроз позвоночника, метаболический синдром.
Критерии исключения из исследования: пациенты с зубочелюстными аномалиями и деформациями, протяженными дефектами зубных рядов и патологической стираемостыо, ортодонтическими аппаратами, обострение внутренней патологии, ее осложненное течение, угрожающие жизни состояния, опухоли любой локализации, осложненный аллергологический анамнез в отношении препаратов схемы терапии, психические заболевания, отказ больного от обследования.
Все обследованные больные были разделены на 4 группы по 35 человек. В каждой из которых выделили основную группу - 20 человек и контрольную группу - 15 человек. Пациенты основных групп получали лечение препаратами метаболического действия, в выборе которых учитывали наличие цитопротективных свойств в отношении органов, вовлеченных в приоритетную внутреннюю патологию.
Для лечения установленной сочетанной патологии пациенты I основной группы применяли в качестве комплексного лечения «Циклоферон» (метилглюкамина акридонацетат) в качестве аппликаций (Линимент Циклоферона 5%) ежедневно после чистки зубов утром и вечером в сочетании с приемом таблетированной формы (циклоферон 150 мг) 3 таблетки натощак в 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17,23 сутки.
Пациенты II основной группы использовали «Цитофлавин» в таблетированной форме 25 дней за 30 минут до еды 2 таблетки 2 раза в сутки и официнальный раствор Цитофлавина для полоскания полости рта (состав: янтарная кислота, рибоксин и коферменты-витамины - никотинамид (витамин РР) и рибофлавин мононуклеотид (витамин В2)) ежедневно после чистки зубов утром и вечером также 25 дней.
Пациенты III основной группы применяли «Мексидол» 125 мг в таблетированной форме по 1 таблетке 3 раза в сутки 1 месяц и официнальный раствор для полоскания полости рта (1 мл раствора содержит этилметилгидроксипиридина сукцинат 50 мг, вспомогательное вещество - вода для инъекции) ежедневно после чистки зубов утром и вечером 1 месяц.
Пациенты IV основной группы применяли «Милдронат» в форме капсул по 250 мг по 1 капсуле 2 раза в день 1 месяц в сочетании с раствором для полоскания полости рта, приготовленного самостоятельно из данного препарата (состав: 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрат (милдронат)).
Пациенты всех контрольных (плацебо) групп для полоскания полости рта использовали препарат плацебо (состав: вода, физиологический раствор) в сочетании с таблетками плацебо.
Все пациенты, принимающие участие в исследовании получили следующие лечебные манипуляции: санацию полости рта - хирургическую, терапевтическую, ортопедическую, проведение профессиональной гигиены полости рта (снятие твердого зубного налета ультразвуковым скейлером, полировка зубов щеткой с пастой полидент, медикаментозную обработку пародонтальных карманов 0,05% раствором хлоргексидина биглюконата, покрытие шеек зубов фторлаком (БелакБ, «Владмива»). Ортопедическую санацию рекомендовали провести в поликлинике по прикреплению полиса обязательного медицинского страхования.
Результаты первичного обследования пациентов по данным дополнительных лабораторных методов обследования больных
Уровень С-реактивного белка в биохимическом анализе крови свидетельствовал о высоком риске системного воспалительного каскада (Таблица 12).
Дополнительное лабораторное обследование больных с воспалительных заболеваний пародонта, отягощенных сочетанной патологией внутренних органов, выявило у них признаки окислительного стресса в белковой фракции крови. Тиолдисульфидное отношение было резко снижено за счет нарушения процессов в окислительно-восстановительном метаболизме тиоловых соединений (снижение уровня восстановленной серы, общей серы, высокий уровень окисленной серы) (Таблица 13).
Полученные данные являются основанием для использования средств метаболической терапии с антиоксидантний активностью у данного контингента больных.
Всем больным также проводили спектральный анализ плазмы крови с оценкой диаметра субстратов ее молекулярного состава и их концентрации методом лазерной корреляционной спектрометрии (ЛКС).
Изучение состава плазмы крови по размерам входящих в нее субстратов показало, что у всех пациентов, включенных в исследование, характерным отклонением явилось высокое присутствие в плазме крови крупноразмерных соединений (более 800 нм), что неизбежно повышает вязкость крови и может служить фактором микроциркуляторных нарушений в тканях (Рисунок 2).
Значительная репрезентативность 6 фракции, в которой, как правило, обнаруживаются циркулирующие иммунные комплексы, нагруженные активированными компонентами системы комплемента, может быть косвенным свидетельством иммунопатологического сопровождения воспалительного процесса в организме.
Отдаленные результаты лечения
Отдаленные результаты лечения получены через 6 месяцев и через 12 месяцев после законченного курса лечения. Через 6 месяцев на контрольный осмотр явилось 40% пациентов из основных групп (Таблица 23).
Во всех группах больных с воспалительными заболеваниями пародонта и полиморбидной патологией внутренних органов основные клинические показатели через полгода статистически достоверны и не изменяются. Полученные данные свидетельствуют, что при комплексном лечении приоритетной патологии внутренних органов совместно с воспалительными заболеваниями пародонта происходит стабилизация процесса в пародонте.
Через год отдаленные результаты комплексного лечения оценивались как хорошие, удовлетворительные и неудовлетворительные. В критерий «хорошие» мы отнесли результаты: отсутствие жалоб как на общее состояние, так и на состояние полости рта. При объективном осмотре десневой край был плотный, бледно-розовый, плотно прилегающий к шейкам зубов. Значения пародонтальных и гигиенических индексов близки к норме.
В критерий «удовлетворительные» — жалобы на незначительную кровоточивость десен при чистке или приеме пищи. При осмотре десна была отечна гиперемирована. Индекс РМА не превышал 35%.
К критериям неудовлетворительные - возобновление заболевания. Данные представлены ниже:
1 группа 71,4% хорошо (5 человек), 28,6% удовлетворительно (2 человека).
2 группа 75% хорошо (9 человек), 25% удовлетворительно (3 человека).
3 группа 64,3% хорошо (9 человек), 35,7% удовлетворительно (5 человек).
4 группа 66,7% хорошо (8 человек), 33,3% удовлетворительно человека).
