Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 15
1.1. Региональные особенности этиологии и распространенности аллергических ринитов 15
1.2. Патогенез развития аллергического ринита 21
1.3. Морфологические изменения при аллергическом рините 26
1.4. Роль апоптоза в аллергическом воспалении 27
1.5. Современные принципы диагностики аллергических реакций немедленного типа 35
1.6. Современные принципы патогенетической и противовоспалительной терапии сезонного аллергического ринита .37
1.7. Принципы восстановительной терапии больных ринитом 46
1.8. Оценка качества жизни больных аллергическим ринитом 52
Глава 2. Материалы и методы исследования 54
2.1. Общая характеристика лиц, включенных в исследование 54
2.2. Методы обследования пациентов, включенных в исследование 56
2.2.1.Исследование уровня иммуноглобулинов А, М, G и Е, ЦИК комплемента и фагоцитарной активности и субпопуляционного состава лейкоцитов периферической крови.. 57
2.2.2. Исследование показателей апоптоза лимфоцитов назального отделяемого 58
2.2.3. Оценка активации базофилов in vitro :.60
2.3. Характеристика проводимых методов лечения больных сезонным аллергическим ринитом 63
2.3.1. Методика применения флутиказона пропионата у больных сезонным аллергическим ринитом 63
2.3.2. Методика применения моноклональных антител к IgE у больных сезонным аллергическим ринитом 63
2.3.3. Методика проведения сублингвальной аллергенспецифической иммунотерапии у больных сезонным аллергическим ринитом 64
2.4. Методика проведения нормобарической интервальной гипоксической тренировки, как восстановительной терапии 67
2.5. Оценка качества жизни больных сезонным аллергическим ринитом 72
2.6. Статистическая обработка полученных данных 72
Глава 3. Показатели иммунного статуса больных сезонным аллергическим ринитом в период обострения (собственные исследования) 74
3.1. Уровень IgE в сыворотке крови больных сезонным аллергическим ринитом в период обострения 74
3.2. Субпопуляционный состав клеток периферической крови в период обострения аллергического ринита 75
3.2.1. Определение сывороточных иммуноглобулинов А, М, G , ЦИК, комплемента и фагоцитарной активности клеток, в периферической крови больных сезонным аллергическим ринитом 77
3.3. Показатели апоптоза лимфоцитов периферической крови и назального секрета в период обострения сезонного аллергического ринита 78
3.3.1. Показатели апоптоза лимфоцитов периферической крови в период обострения сезонного аллергического ринита 78
3.3.2. Показатели апоптоза лимфоцитов назального секрета в период обострения сезонного аллергического ринита 82
3.4. Показатели активности базофилов периферической крови в период обострения сезонного аллергического ринита 88
3.5. Резюме 90
Глава 4. Оценка эффективности современных методов лечения сезонного аллергического ринита (собственные исследования) 91
4.1. Изучение влияния топических глюкокортикостероидов на иммунный статус больных сезонным аллергическим ринитом 93
4.1.1. Изучение влияния топических глюкокортикостероидов на уровень сывороточных иммуноглобулинов А, М, G, Е, ЦИК, комплемент и фагоцитоз больных сезонным аллергическим ринитом 95
4.1.2. Влияние топических глюкокортикостероидов на показатели апоптоза лимфоцитов периферической крови больных сезонным аллергическим ринитом 98
4.1.3. Влияние топических глюкокортикостероидов на показатели апоптоза лимфоцитов назального секрета больных сезонным аллергическим ринитом 104
4.1.4. Влияние топических глюкокортикостероидов на показатели активности базофилов периферической крови больных сезонным аллергическим ринитом 106
4.2. Эффективность моноклональных антител к IgE в период обострения сезонного аллергического ринита 111
4.2.1. Влияние моноклональных антител к IgE на уровень IgE в периферической крови больных сезонным аллергическим ринитом 112
4.2.2. Влияние моноклональных антител против IgE на уровень сывороточных IgE, IgA, IgM, IgG в периферической крови больных сезонным аллергическим ринитом 114
4.2.3. Влияние моноклональных антител против IgE на показатели апоптоза лимфоцитов периферической крови больных сезонным аллергическим ринитом 116
4.2.4. Влияние моноклональных антител против IgE на показатели апоптоза лимфоцитов назального секрета больных сезонным аллергическим ринитом 118
4.2.5. Влияние моноклональных антител против IgE на показатели активности базофилов периферической крови больных сезонным аллергическим ринитом 121
4.3. Эффективность сублингвальной аллергенспецифической иммунотерапии 125
4.3.1. Влияние аллергенспецифической иммунотерапии на уровень сывороточных IgE, IgA, IgM, IgG в периферической крови больных сезонным аллергическим ринитом 125
4.3.2. Влияние аллергенспецифической иммунотерапии на показатели апоптоза лимфоцитов периферической крови больных сезонным аллергическим ринитом 129
4.3.4. Влияние аллергенспецифической иммунотерапии на показатели апоптоза лимфоцитов назального секрета больных сезонным аллергическим ринитом 131
4.3.5. Влияние аллергенспецифической иммунотерапии на показатели активности базофилов периферической крови больных сезонным аллергическим ринитом 133
4.4. Цитологическое исследование назального секрета в период обострения и на фоне терапии сезонного аллергического ринита 140
4.5. Резюме 142
Глава 5. Восстановительная терапия сезонного аллергического ринита 146
Глава 6. Оценка качества жизни пациентов 163
Заключение 168
Выводы 184
Практические рекомендации 186
Список опубликованных работ 188
Список литературы 192
Приложение 228
- Патогенез развития аллергического ринита
- Методика проведения нормобарической интервальной гипоксической тренировки, как восстановительной терапии
- Влияние топических глюкокортикостероидов на показатели апоптоза лимфоцитов периферической крови больных сезонным аллергическим ринитом
- Восстановительная терапия сезонного аллергического ринита
Введение к работе
Актуальность темы исследования
Аллергический ринит (АР) — серьезное хроническое аллергическое заболевание, атопического генеза, которое охватывает более пятой части населения (Гаращенко Т.И. 2009). Заболевание влияет на качество жизни, учебу и профессиональную деятельность больных (Смоленов И.В. 2003). Изучение механизмов патогенеза аллергического воспаления при сезонном аллергическом рините имеет важное фундаментальное значение. Нарушение функционирования клеточного и гуморального факторов иммунитета влияет на характер течения и прогноз заболевания. Основным пусковым механизмом при сезонном аллергическом рините является IgE-опосредованный иммунный ответ с последующим развитием хронического воспалительного процесса в органе-мишени с привлечением клеток-эффекторов (базофилов, эозинофилов, лимфоцитов). Большое количество медиаторов воспаления, продуцируемых клетками-эффекторами, способствует дезорганизации процессов их пролиферации и программированной гибели (апоптоза).
В настоящее время все большее развитие получает новое профилактическое направление - восстановительная медицина, имеющая целью восстановление функциональных резервов человека, сниженных в результате неблагоприятного воздействия факторов среды и деятельности или в результате болезни, путем применения преимущественно немедикаментозных методов. (Разумов А.Н., 2005; Бобровницкий И.П., 2005).
Отличительной ее особенностью является профилактическая направленность, реализуемая путем решения проблем, связанных с повышением адаптивных возможностей человека в целях восстановления и укрепления здоровья, повышения профессиональной надежности и долголетия на основе преимущественного применения природных и искусственных физических факторов, физических упражнений и факторов традиционной терапии.
В этом аспекте достаточный интерес представляет до конца не решенная задача восстановительного лечения аллергического ринита. До наших исследований механизмы положительного действия интервальной гипоксической тренировки на организм пациентов с аллергическим ринитом не были раскрыты.
Изучение характера иммунных реакций клеток-эффекторов в результате воздействия аллергена, патогенетической терапии и интервальной гипоксической тренировки, явилось основой данного исследования. Одновременно мы можем клинически оценить все достоинства патогенетической и восстановительной терапии сезонного аллергического ринита.
Цель исследования.
Провести комплексную клинико-диагностическую оценку эффективности патогенетической и восстановительной терапии больных сезонным аллергическим ринитом.
Задачи исследования:
-
Оценить иммунный статус больных в период обострения сезонного аллергического ринита.
-
Разработать и оценить новый метод лечения моноклональными антителами к IgE больных тяжелым сезонным аллергическим ринитом.
-
Выявить и сравнить влияние проводимых методов лечения на уровень экспрессии маркеров апоптоза лимфоцитами периферической крови и назального секрета больных сезонным аллергическим ринитом.
-
Выявить и сравнить влияние проводимых методов лечения на активацию базофилов периферической крови и назального секрета больных сезонным аллергическим ринитом.
-
Внедрить методику интервальной гипоксической тренировки как восстановительную терапию сезонного аллергического ринита.
-
Выявить и сравнить влияние флутиказона пропионата, сублингвальной аллергеспецифической иммунотерапии, интервальной гипоксической тренировки и моноклональных антител к IgE на иммунный статус больных сезонным аллергическим ринитом.
-
Оценить качество жизни больных сезонным аллергическим ринитом до и после проведения патогенетической и восстановительной терапии.
Научная новизна работы.
Впервые показана зависимость активности базофилов периферической крови больных сезонным аллергическим ринитом от тяжести клинических проявлений и характера проводимой терапии заболевания, а так же динамика функциональной активности базофилов и лимфоцитов периферической крови больных на фоне лечения современными препаратами.
Впервые для лечения больных с тяжелой формой сезонного аллергического ринита, были использованы моноклональные антитела против IgE.
Получены новые сведения, отражающие молекулярные механизмы активации клеток-эффекторов (лимфоцитов и базофилов) периферической крови и слизистой полости носа у больных сезонным аллергическим ринитом в процессе сублингвальной аллергеспецифической иммунотерапии, лечения моноклональными антителами к IgE и флутиказона пропионатом интраназально.
Разработана и внедрена восстановительная терапия сезонного аллергического ринита у взрослых методом интервальной гипоксической тренировки.
Теоретическая и практическая значимость работы.
Показана диагностическая ценность определения активации базофилов периферической крови у больных сезонным аллергическим ринитом в период обострения заболевания и на фоне различных методов лечения, позволяющая оценить тяжесть заболевания и эффективность проводимой терапии.
Предварительное иммунологическое обследование больных сезонным аллергическим ринитом определяет выбор проводимой терапии в соответствии с тяжестью заболевания.
Сублингвальная аллергенспецифическая иммунотерапия обладает наиболее выраженным супрессивным действием на иммунный статус больных, сенсибилизированных к пыльце полыни проживающих в Ставропольском крае.
Использование моноклональных антител к IgE, может быть рекомендовано для лечения больных с тяжелым сезонным аллергическим ринитом.
Проведение интервальной гипоксической тренировки восстанавливает иммунный статус больных сезонным аллергическим ринитом.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту.
-
У больных сезонным аллергическим ринитом в зависимости от стадии заболевания установлены особенности иммунного статуса, требующие адекватной фармакотерапии.
-
Определены лабораторные показатели нормальных значений апоптоза лимфоцитов периферической крови и слизистой полости носа у здоровых добровольцев.
-
Традиционное патогенетическое лечение сезонного аллергического ринита в комплексе с интервальной гипоксической тренировкой нормализует большинство измененных иммунных и оксидантных показателей.
-
Активация базофилов и апоптоз лимфоцитов находятся в прямой зависимости от концентрации введенного аллергена, что является прогностическим в оценке тяжести заболевания и эффективности проводимых методов лечения.
-
Введение моноклональных антител к IgE оказывает системный супрессивный эффект на субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови больных сезонным аллергическим ринитом тяжелого течения, в отличие от интраназальной и аллергенспецифической иммунотерапии.
-
Патогенетическая терапия и интервальная гипоксическая тренировка значительно улучшают качество жизни больных сезонным аллергическим ринитом.
Внедрение результатов исследования.
Результаты исследований внедрены в работу иммунологической лаборатории и кабинетов аллергологии-иммунологии ГУЗ «Ставропольского краевого клинического центра специализированных видов медицинской помощи», ФГУЗ «Ставропольский научно-исследовательский противочумный институт», кафедру ФПДО клинической фармакологии, бактериологии, аллергологии и иммунологии Ставропольской государственной медицинской академии, МУЗ ЦРБ Ипатовского, Шпаковского районов Ставропольского края, Калининского района Тверской области, иммунологической лаборатории ООО «ДНК Спектр» в г.Ставрополе, иммунологической лаборатории и консультативно-диагностический приём аллерголога-иммунолога АНМО «Ставропольского краевого клинико-консультативного диагностического центра».
Данные используются в лекциях и практических занятиях с интернами, ординаторами, врачами общей практики, терапевтами и педиатрами, врачами аллергологами-иммунологами, клиническими фармакологами и врачами лаборантами на ФПДО СГМА.
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 30 печатных работ, в том числе: 10 статей в научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов докторских и кандидатских диссертаций.
Объем и структура диссертации
Патогенез развития аллергического ринита
С точки зрения патогенеза при АР обнаруживается повышенное число тучных клеток и базофилов, экспрессирующих FcsRI, что указывает на их повышенную способность связывать IgE [Арефьева Н.А.1997, Ильина Н.И. 2008, Свистушкин В.М., 2009;].
При поступлении во внутреннюю среду организма аллергена, последний фрагментируется в антиген-представляюших клетках до упрощенных пептидов, который затем презентируется Т-клеткам помощникам (Th-клеткам), имеющим профиль ТЬ2-клеток [Гущин И.С., Курбачева О.М. 2002]. Этот профиль характеризуется продукцией клетками таких цитокинов, как интерлейкин IL-4, IL-13 и IL-5, но не IL-2 или интерферон EFN-g. ТЪ2-клеточный профиль имеет отношение к гуморальному иммунному ответу и к IgE-ответу, в частности. ТЫ -клеточный профиль характеризуется продукцией клетками IFN-g и JL-2, но не IL-4, IL-13 или IL-5. Между ТЫ-и Тп2-клетками существуют реципрокные отношения, и IFN-g (цитокин ТЫ-клеток) тормозит (сдерживает) активность Тп2-клеток, необходимых для осуществления IgE-ответа [Agea Е. 1995, Bacharier L. В. 1998, Гущин И.С., Курбачева О.М. 2002; Alvarez-Cuesta Е. 2006; Portnoy J. 2001]. Образовавшиеся IgE антитела фиксируются на имеющих к ним очень высокое сродство специализированных рецепторах (высокоаффинные рецепторы для Fc-фрагмента иммуноглобулина Е -FceRI), расположенных на тучных клетках слизистых оболочек и соединительной ткани. Таким образом, вооруженные IgE антителами тучные клетки и базофилы становятся готовыми к распознаванию аллергена, если он повторно сможет поступить во внутреннюю среду организма. При повторном поступлении аллерген связывается IgE-антителами, происходит активация тучных клеток, в результате чего из них секретируются медиаторы (гистамин, простагландин D2, лейкотриены С4, D4, Е4, фактор активации тромбоцитов (FAT), триптаза и др.), которые вызывают повышение сосудистой проницаемости и отек ткани, сокращение гладкой мускулатуры, гиперсекрецию слизистых желез, раздражение периферических нервных окончаний [Barnes PJ. 1997 , Bachert С. 1999]. Эти изменения составляют основу быстрой (ранней) фазы аллергической реакции, развивающейся в течение первых минут после действия аллергена [Гущин И.С., Курбачева О.М. 2002]. Помимо указанных действий, высвобожденные медиаторы привлекают в зону аллергической реакции другие клетки-участники: базофилы, эозинофилы, моноциты, лимфоциты, нейтрофилы [Bentley A.M., Jacobson M.R. 1992, Bochner B.S.1995, Bousquet J. 1990, 2003]. Пришедшие в эту зону дополнительные клетки-участники аллергической реакции активируются, в результате чего также секретируют проаллергические (провоспалительные) медиаторы. Действие этих клеток и их медиаторов формирует позднюю (или отсроченную) фазу аллергической реакции. Поздняя фаза обусловливает поддержание аллергического воспаления в ткани, путем выживаемости клеток-эффекторов (нарушением их программированной клеточной гибели -апоптоза), их активации, и вызывает хронизацию процесса, а также формирование аллерген-неспецифической тканевой гиперреактивности [Полсачева О.В., Гущин И.С. 2002].
Тучные клетки и базофилы содержат ряд провоспалительных медиаторов, включая триптазу, гистамин, цитокины, такие, как фактор некроза опухоли-а (ФНО-а) и ИЛ-4 [Bentley А. М., Hamid Q. 1996, Black R.A.1997; Clutterbuck E.J., Hirst E.M., Sanderson С.J. 1999; Wooley K. L., Adelroth E., Wooley M. J. 1994]. При воздействии аллергена и перекрестном связывании IgE, они активируются, дегранулируют и высвобождают указанные факторы [Igarashi Y., Scott Т.A., Hausfeld J.H. 1992]. Воздействие аллергена индуцирует синтез тучными клетками мембраносвязанных медиаторов, таких, как LTB4, С4, D4 и Е4, PGD2, PAF а также брадикинина [Bradding P., Feather I.H., Wilson S. 1993, Cameron L., Christodoulopoulos P., Lavigne F., et al. 2000 ; Volovitz B, Oscur S.L., Berstein J.M. 1998]. Содержание LTC4/D4 и PGD2 в назальных промывных водах увеличено у пациентов с постоянным аллергическим ринитом по сравнению с контролем [Estaquier J., AmeisenJ.C. 1997].
Эозинофильные лейкоциты и их цитотоксические медиаторы, такие как главный основной протеин (major basic protein, МВР) и катионный белок эозинофилов (eosinophil cationic protein, ЕСР), играют важную роль в воспалительном процессе при аллергическом рините [Rasp G., Thomas Р.А., Bujia J. 1994; Tedeschi A., Milazzo N., Miadonna A. 1994] . Эозинофилы являются важными эффекторными клетками при аллергическом воспалении дыхательных путей [Frew A.J., Kay А.В. 1998]. В сравнении с эозинофилами крови, эозинофилы дыхательных путей обладают повышенными провоспалительными свойствами, такими, как повышенная выживаемость in vitro, продукция супероксидного аниона (CV)» экспрессия на клеточной поверхности CDllb, экспрессия более значительных количеств маркеров активации: CD69, HLA-DR, CD54 [Hartnell A., Robinson D. S., Kay А. В. 1993, Iliopoulos О., Baroody F.M., Naclerio R.M. et al. 1992].
Воздействие антигена на слизистую оболочку носа вызывает развитие аллергической реакции. Развитие аллергического воспаления является поэтапным процессом, который начинается с момента связывания аллергена с IgE на поверхности тучной клетки. Примечательно, что клиническая реакция на антигенную провокацию и последующее воспаление сопоставимы с таковыми у пациентов, подвергающихся воздействию природного аллергена. Ответная реакция слизистой оболочки носа на антигенную стимуляцию манифестирует как реакция ранней фазы, возникающая и заканчивающаяся в течение 60 минут, с последующим развитием отсроченной реакцией, начинающейся в срок от 3 до 6 часов, достигающей пика в период 6-8 часов и заканчивающейся через 12-24 часа после воздействия аллергена. Двойной характер ответа, в виде ранней и поздней фазы, наблюдается у 40 % - 50 % пациентов [Гущин И.С. 2002].
Однократное воздействие антигена у пациентов с аллергическим ринитом индуцирует продолжительное воспалительное повреждение в слизистой оболочке носа. Так, Iliopoulos О. et al. В 1992 году показали, что однократное воздействие антигена может вызывать усиление клинических симптомов и увеличение выброса медиаторов при повторном воздействии. Изучение кинетики аллергической реакции на воздействие антигена показало, что чихание и назальная секреция достигают пика через 2 минуты, одновременно с выбросом гистамина. Гистамин, по-видимому, является критическим медиатором раннего ответа, поскольку при его воздействии удается инициировать большинство симптомов [Juliusson S., Pipkorn U., Karlsson G. 1992]. Цистеинилированные лейкотриены (cysLTs) и PGD2 также высвобождаются во время ранней фазы [Holgate S.T., Bradding В.М., Sampson А.Р. 1996] и, как полагают, увеличивают сосудистую проницаемость и секреторную активность желез, индуцированную воздействием cysLTs и PGD2 на чувствительные нервные волокна. Клинически поздняя фаза аллергического ответа проявляется рецидивом чихания, ринореи и усилением назальной обструкции [Knani J., Campbell A., Enander I. et al. 1992].
Поздний ответ, вероятно, развивается первично вследствие ранней экспрессии цитокинов и хемокинов, вызывающей приток и накопление воспалительных клеток. Так, число CD4+ -клеток, эозинофилов и базофилов увеличено в слизистой оболочке носа при аллергическом рините и после антигенной стимуляции [Meissner N., Kussebi F., Jung Т. et al. 1997]. Эти клетки являются мощным источником LTC4 [Okuda М., Watase Т., Mezawa А. 1988]. Данный медиатор увеличивается в назальной лаважной жидкости пациентов с сезонным аллергическим ринитом после аллергенного воздействия и считается более мощным фактором назальной обструкции по сравнению с гистамином [Pawankar R., Okuda М., Yssel Н. 1997]. Число базофилов также увеличивается в назальной лаважной жидкости, полученной спустя 24 часа после воздействия аллергена [Naclerio R.M., Baroody F.M., Kagey-Sobotka А. 1994; Pawankar R., Okuda M., Yssel H. 1997]. Подобно тучным клеткам, базофилы связывают аллерген посредством IgE:FceRI и высвобождают гистамин при активации. Поскольку во время ответа поздней фазы увеличивается уровень гистамина, но не триптазы или PGD2, это скорее обусловлено активацией базофилов, чем вторичной дегрануляцией тучных клеток [Persson С.А., Greiff L., Amdersson M. et al. 1995].
Методика проведения нормобарической интервальной гипоксической тренировки, как восстановительной терапии
В качестве восстановительной терапии проводили сеанс интервальной нормобарической гипоксической тренировки на гипоксикаторе «Hipoxia Medical» (рис. 9.1.) [Цыганова Т.Н. 2004]. Гипоксикатор является полностью автономным агрегатом и при его эксплуатации не требуется никаких дополнительно расходуемых технических средств.
Гипоксикатор «Hipoxia Medical» состоит из газоразделительного, компрессорного, контрольного и управляющего блоков. Контрольный блок включает пульсоксиметр, газоанализатор, манометр, волюметр. Газоанализатор позволяет точно регулировать содержание кислорода во вдыхаемой газовой смеси. С помощью ручки на управляющем блоке регулируется давление воздуха, создаваемое компрессором на мембране, что позволяет снижать или повышать содержание Ог в газовой смеси. Этот аппарат имеет полупроницаемую мембрану для разделения воздуха на составляющие его газы. Под давлением, создаваемым компрессором, из воздуха, поступающего на полупроницаемую мембрану, кислород поступает в окружающий воздух, а в резервуаре остается воздух со сниженным (заданным) содержанием кислорода. Чем давление в компрессоре выше, тем быстрее кислород диффундирует через мембрану наружу и тем содержание кислорода в гипоксической газовой смеси оказывается меньшим.
Окружающий воздух из помещения засасывается компрессором и подается в гипоксикатор на газоразделительный элемент, где происходит его деление на обедненную и обогащенную кислородом смесь. Обогащенный кислородом воздух сбрасывается в окружающую среду, а гипоксическая газовая смесь подается пациенту через дыхательную маску.
ИГТ проводилась с учетом противопоказаний следующим образом. Пациент, расслабившись в кресле или в постели вдыхает (5 минут) гипоксическую смесь с 11-16% кислорода через маску или загубник, соединенный воздуховодным адаптером с гипоксикатором. Потом пациент снимает маску или загубник и дышит обычным воздухом (5 минут) с 20,9% 02. От 4 до 6 нормоксических интервалов было проведено между гипоксическими воздействиями. На панели гипоксикатора устанавливается длительность нормоксического интервала и количество серий в сеансе.
В первых 5 сеансах курса ИГТ использовалось то содержание кислорода в газовой смеси, которое вызывало у обследуемого гипоксию третьей степени - субкомпенсированную.
При ИГТ тканевая гипоксия только начинает проявляться и ее повреждающее действие на клетку и ее структурные элементы еще невелико, но уже может осуществиться ее стимулирующее действие на тканевые механизмы компенсации гипоксии: ускорится синтез дыхательных ферментов и ферментов, участвующих в биосинтезе строительных белков.
Оптимальная длительность и для гипоксического воздействия, и для нормоксических интервалов - 5 минут, количество серий в сеансе — 4-5. Для больных в стадии сезонной ремиссии АР количество сеансов было 15 (у женщин сеанс проводился в срок между постменструальной и менструальной фазой). Для всех обследуемых лиц разного возраста режимы ИГТ подбираются по показателям гипоксического теста и учетом противопоказаний.
Противопоказания для проведения курса ИГТ.
-инфаркт миокарда, гипертонический криз, спонтанный пневмоторакс;
-гипертоническая болезнь 2Б, третьей стадии;
-врожденная аномалия сердца и крупных сосудов;
-порок сердца (стеноз митрального клапана);
-миокардит и перикардит в стадии декомпенсации;
-стенокардия четвертого функционального класса;
-острые нарушения мозгового кровообращения;
-острые инфекционные и соматические заболевания;
-хронические заболевания в стадии декомпенсации;
-дыхательная недостаточность 2Б и 3 стадии;
-хроническая почечная недостаточность;
-гипертиреоз;
-инсулинозависимый диабет у подростков;
-психические заболевания, эпилепсия.
Гипоксический тест (ГТ) позволяет судить о чувствительности организма к гипоксии и его реакции на снижение содержания кислорода во вдыхаемом воздухе по таким показателям, как изменения парциального давления кислорода в альвеолярном воздухе и напряжение кислорода в артериальной и смешанной венозной крови, активность компенсаторных механизмов, ответственных за повышение скорости поэтапной доставки кислорода кровью и снижение потребления кислорода на протяжении гипоксического воздействия.
Гипоксический тест проводился дважды: до и после курса ИГТ. Он может судить о степени гипоксии в условиях вдыхания воздуха с нормальным и пониженным содержанием кислорода, позволяет определить более точный выбор содержания кислорода, а после него — об эффективности ИГТ. При проведении теста учитывают степень тяжести заболевания, пол, возраст, степень тренированности.
Мы проводили одно- и двухступенчатый гипоксический тест (для пациентов здоровых и практически здоровых в возрасте от 18 до 60 лет). Длительность ГТ длится 10 минут. Содержание кислорода не меняется, и выбор основывается на данных анамнеза и клинического обследования.
Показатели пульсоксиметра позволяют непрерывно получать изменения частоты сердечных сокращений и насыщения артериальной крови кислородом в динамике теста. Артериальное давление измеряется до начала и на 6 минуте гипоксического теста.
Влияние топических глюкокортикостероидов на показатели апоптоза лимфоцитов периферической крови больных сезонным аллергическим ринитом
Согласно полученным данным лечение АР флутиказона пропионатом не влияло на экспрессию аннексина V, Fas и Fas-L на лимфоцитах периферической крови больных АР легкой и средней степени тяжести заболевания. При этом, терапия флутиказона пропионатом ведет к снижению экспрессии Вс1-2 рецептора на поверхности лимфоцитов периферической крови больных легкой и средней степени тяжести АР (табл. 19, рис Л 4).
Содержание аннексии V-позитивных лимфоцитов периферической крови на фоне лечения флутиказона пропионатом при АР легкого и среднетяжелого течения достоверно не отличается (р 0,06). Однако, при САР тяжелого течения экспрессия аннексина V достовено снижается с 23,0±1,5% до 9,6±1,3% (р 0,001) (рис.14).
Динамика экспрессии Fas выявлена на фоне лечения САР, но разница полученных данных недостоверна при САР легкого (р 0,8), среднетяжелого (р 0,09) и тяжелого течения (р 0,1) (рис. 15). Тот же результат получен при исследовании экспрессии Fas-L на лимфоцитах периферической крови больных САР и соответствует недостоверной разнице при легком (р 0,2), среднетяжелом (р 0,5) и тяжелом течении заболевания (р 0,3).
На основании полученных данных мы можем предположить, что интраназальное использование флутиказона пропионата не оказывает влияние на экспрессию маркеров Fas и Fas-L (рис. 15-17). Экспрессия этих маркеров происходит в процессе созревания лимфоцитов в результате их активного участия в аллергическом воспалительном процессе.
При тяжелом течении САР, применение флутиказона пропионата не І снижая экспрессию Вс1-2 рецептора на поверхности лимфоцитов периферической крови, достоверно снижает экспрессию рецепторов аннексина V (табл. 19). На основании полученных данных мы можем предположить, что лимфоцит завершает раннюю фазу апоптоза, и готов запустить программированную гибель клетки через Fas- опосредованный механизм, но высокая экспрессия Вс1-2, индуцированная цитокиновым фоном аллергического воспаления препятствует апоптозу клетки, продлевая её жизнедеятельность. Всою очередь высокая жизнеспособность лимфоцитов, привлекает через каскад цитокиновых реакций, клетки-эффекторы формируя хронизацию процесса. В результате иммунных реакций при повторном контакте с аллергеном нарастает тяжесть клинических симптомов заболевания. Появляется необходимость использовать более суппрессивные препараты на повышенную экспрессию Вс1-2 и других медиаторов воспаления, особенно при тяжелом течении САР.
Восстановительная терапия сезонного аллергического ринита
Преимущество восстановительной терапии заключается в том, что снижается потенциальная потребность в противоотечных средствах, интраназальных стероидах и антигистаминных препаратах в очередной сезон цветения трав, а также снижается вероятность прогрессирования САР и его осложнений (рис.28.).
Данный рисунок отражает количество применяемых препаратов до комплексного лечения САР и лечения в 2007 и 2009 годах. В 2007 году все пациенты (126 человек) включенные в исследование принимали антигистаминные препараты или сочетание антигистаминных препаратов с интраназальными глюкокортикостероидами. 16 пациентов принимали системные пролонгированные голюкокортикостероиды в связи с отсутствием контроля над симптомами САР. И 50 человек принимали гомеопатические препараты в качестве альтернативного лечения САР различной степени тяжести. После патогенетической терапии и восстановительного лечения у пациентов исследуемой группы значительно снизилась потребность в антигистаминных препаратах и деконгестантах (р 0,0001). Полностью прекращен прием системных глюкокортикостероидов и гомеопатических средств. После проведенной терапии флутиказона пропионатом, моноклональными антителами к IgE и сублингвальной АСИТ пациентам была предложена восстановительная терапия в виде ИГТ - интервальной гипоксической тренировки на гипоксикаторе, так как период обострения-САР является противопоказанием для восстановительной терапии.
У всех пациентов до лечения было отмечено сниженное снабжение организма кислородом (рис.29). Наблюдалось низкое напряжение кислорода в артериальной и венозной крови .
Кислородные режимы организма изменялись в связи с тяжестью заболевания. Полученные данные подтверждают вывод о снижении потребления кислорода организмом больных САР в период обострения, особенно при тяжелом течении. Вдыхание гипоксической смеси вызывало у больных САР увеличение потребления кислорода, причем рост потребления кислорода, а с ним и улучшение обменных процессов были отмечены во время второго гипоксического теста, т. е. после 15-дневного курса ИГТ. Во время гипоксического теста до курса гипоксической тренировки потребление кислорода возрастало с 564,2 ±11 мл/мин до 636,5 ±35 мл/мин и 589,7±23 мл/мин на 3-ей и 8-ой минутах гипоксического теста соответственно. После курса ИГТ потребление кислорода по сравнению с исходным уровнем увеличивалось в среднем на 12-13% и составляло в конце второго теста 920±42 мл/мин.
При усилении функции внешнего дыхания реакция сердечно-сосудистой системы на вдыхание гипоксической смеси после ИГТ становится значительно менее выраженной, что является признаком адаптации к гипоксическим условиям. Пульс увеличивался к 8-ой минуте гипоксического теста до 77,2 ±1,3 уд./мин (т. е. на 12-13 %), после ИГТ к концу гипоксического теста увеличивался только до 70,2 ±1,2 уд./мин (р 0,05). Изменения артериального давления на протяжении гипоксического теста и до и после 15 дней интервальной гипоксической тренировки были не достоверны. О повышении адаптационных возможностей организма больных САР к концу ИГТ свидетельствует также повышение содержания гемоглобина в крови.
В сеансе ИГТ происходит выброс эритроцитов в кровь из депо, что дает достоверное увеличение кислородной емкости крови. Причем, при АР легкого течения, разница полученных данных не достоверна (р 0,05). При АР среднетяжелого течения кислородная емкость крови повышается до уровня контрольных значений (р 0,001).
Таким образом, проведенные исследования показали, что 15-дневный курс ИГТ приводит к заметной экономизации системы дыхания и особенно систем кровообращения.
В результате ИГТ увеличилось насыщение артериальной крови кислородом. Повышенное содержания гемоглобина, кислородной емкости крови (КЕК) и насыщение артериальной крови кислородом привели к увеличению содержания 02 в артериальной крови (СаОг).
Повышение содержания в артериальной крови кислорода (SaC ) наблюдается при любой степени тяжести АР. Насыщение артериальной крови кислородом, также значительно и достоверно повышается (р 0,001).
Таким образом, чередование гипоксических и нормоксических интервалов в сеансе ИГТ обеспечивает адаптацию к гипоксии, повышает возможности функциональной системы дыхания. Проведенные исследования показали, что 15-дневный курс ИГТ приводит к заметной экономизации системы дыхания и особенно систем кровообращения.
Известно, что одним из важных механизмов эффективности ИГТ является синтез ферментов дыхательной цепочки в митохондриях, являющийся основой повышения активности дыхательных ферментов. Также известно важное участие антиапоптотических маркеров, синтезируемых на мембране митохондрий лимфоцитов в жизнеспособности клеток и участие их в воспалительном аллергическом процессе. Мы проанализировали влияние ИГТ на экспрессию маркеров апоптоза лимфоцитов периферической крови и назального секрета больных сезонным аллергическим ринитом, сравнивая полученные данные апоптоза. лимфоцитов после патогенетической терапии САР (рис.34-36).
После проведения ИГТ в период ремиссии САР экспрессия маркеров апоптоза лимфоцитов периферической крови приближается к показателям здоровых людей (рис.34-36). Интересно, что экспрессия Вс1-2 лимфоцитами периферической крови, ингибированная флутиказона пропионатом и аллергеном у больных САР легкого и среднетяжелого течения значительно повышается на фоне ИГТ до контрольных значений. (р 0,01). Индукция экспрессии Вс1-2 на митохондриях лимфоцитов периферической крови у больных тяжелой формой САР, также наблюдается после ИГТ. Вероятно, опосредованно гипоксия индуцирует процессы апоптоза лимфоцитов периферической крови, оказывая влияние на процессы окисления в митохондриях клеток. Таким образом, в периферической крови происходит элиминация клеток-эффекторов и разрешение аллергического воспаления.
В слизистой полости носа также происходит индукция экспрессии маркеров антиапоптотических (Вс1-2) и подавление экспрессии проагоштотических маркеров лимфоцитов (annexin-V) (рис.37-39).
Достоверной динамики экспрессии маркеров CD95 и CD95L не выявлено.
Согласно полученным данным, выраженное снижение экспрессии Вс1-2 в период проведения слАСИТ, моноклональными антителами к IgE и флутиказона пропионатом, значительно и достоверно повышается до уровня контрольных значений.
Таким образом, гипоксия, адаптирует организм больных САР. Тканевая гипоксия может осуществить стимулирующее действие на тканевые механизмы компенсации гипоксии за счет увеличения синтеза дыхательных ферментов и строительных белков (Цыганова Т.Н. 2004). Активация ферментов митохондрий лимфоцитов, вероятно, оказывает влияние на синтез Вс1-2, запуская таким образом, активацию процессов апоптоза.
Анализируя полученные данные можно сделать вывод о том, что проведение восстановительной терапии в период ремиссии сезонного аллергического ринита методом интервальной гипоксической тренировки, оказывает иммуностимулирующее действие на системном и местном уровне.
Включение интервальной гипоксической тренировки в лечение сезонного аллергического ринита должно быть важной составляющей комплексной терапии в практическом здравоохранении.
