Введение к работе
Актуальность проблемы. В структуре всех профессиональных заболеваний патология нервной системы занимает одно из ведущих мест. В современный период химические загрязнители, в том числе нейротоксиканты, становятся глобальным, стабильным постоянно действующим фактором (Гончаров И.А., 2008) наряду с социально-экологическими, экономическими и другими факторами. В медицине труда одним из приоритетных вопросов является изучение неблагоприятного воздействия нейротоксикантов на состояние здоровья и уровень резистентности к указанным факторам (Абрамов В.В., 1992; Литвицкий П.Ф., 2008; Бучин В.Н., 2008; Порядин Г.В. с соавт., 2009; Захаренко В.В., 2010). Исследованиями ряда авторов показана значительная вариативность эффектов при воздействии нейротоксикантов: от начальных донозологических изменений до клинически выраженной профессиональной патологии. В клинических исследованиях (Рукавишников В.С., Лахман О.Л. с соавтор. 2004; Андреева О.К., 2007; Малов А.М., 2004) и в экспериментах на животных (Логинов А.А., Филатов В.А., 2008) показано, что присутствие даже малых концентраций ртути в организме может сопровождаться патологическими изменениями в органах и тканях и вызывать изменения биохимических процессов. Основными клиническими проявлениями при воздействии винилхлорида являются функциональные нарушения со стороны нервной системы (Антонюженко В.А., 1980; Трошин В.В., 2008). При совместном воздействии винилхлорида и дихлорэтана установлены эмбриотоксический эффект и повышение частоты опухолеобразования (Макаров И.А., 1983; Лемешевская Е.П., 1996). Эпихлоргидрин адсорбируется неповрежденной кожей, оказывает общетоксическое, раздражающее и слабое аллергенное действие, обладает мутагенной активностью, оказывает тератогенный и канцерогенный эффекты (Бандман А.Л., 1990; Бодиенкова Г.М., Давыдова Н.С., 1999). Шаяхметовым С.Ф., с соавторами (2008, 2009) выявлена зависимость между изменениями в состоянии здоровья работающих и стажевой дозовой нагрузкой нейротоксикантами. В то же время, не изучена взаимосвязь между изменением показателей иммунореактивности организма и дозовой нагрузкой нейротоксикантами. В настоящее время накоплены убедительные данные, свидетельствующие о том, что иммунная система во многом определяет устойчивость организма к воздействию производственных факторов (Сидоренко Г.И. с соавт., 1998; Петров Р.В. с соавт., 2001; Хаитов Р.М. с соавт., 1995, 2000; Артамонова В.Г. с соавт., 2002; Литовская А.В. с соавт., 2006 и др.), являясь важнейшей составляющей в комплексе компенсаторно-приспособительных механизмов, обусловливающих адаптацию в целом. Как правило, ранние формы профессиональных поражений нервной системы у работающих могут оставаться клинически незаметными, что затрудняет в последующем обоснование профессиональных и профессионально обусловленных заболеваний. В связи с этим, актуальным является выявление донозологических изменений в иммунной системе работающих. Это может быть важным как для понимания иммунопатогенеза заболеваний нервной системы, так и для поиска критериев диагностики профессиональных нейроинтоксикаций у работающих.
Цель исследования
Выявить общие закономерности и особенности формирования иммунных реакций у работающих на действие различных нейротоксикантов в зависимости от продолжительности и интенсивности их воздействия.
Основные задачи исследования:
-
Выявить особенности изменений в содержании сывороточных иммуноглобулинов A, M, G у работающих при воздействии паров металлической ртути (в производстве каустика), винилхлорида и дихлорэтана (в производствах винилхлорида и поливинилхлорида), эпихлоргидрина и хлораллила (в производстве эпихлоргидрина).
-
Дать сравнительную оценку параметров цитокинового профиля (IL-1, IL-2, IL-4, IL-6), интерферона (INF-) и фактора некроза опухоли (TNF-) у работающих.
-
Проанализировать изменения показателей клеточного иммунитета у лиц «группы риска», подвергающихся воздействию паров металлической ртути и пациентов с хронической ртутной интоксикацией.
-
Изучить взаимосвязь между изменением показателей иммунореактивности организма и дозовой нагрузкой нейротоксикантами (пары металлической ртути, винилхлорид и дихлорэтан, эпихлоргидрин и хлораллил).
-
Выявить закономерности изменений иммунологических показателей от количественного содержания ртути в биосубстратах (кровь и моча) у работающих.
Научная новизна работы
Впервые выявлены различные формы и степень выраженности иммунного ответа работающих на действие нейротоксикантов различной химической природы (пары металлической ртути, винилхлорид и дихлорэтан, эпихлоргидрин и хлористый аллил), обусловленные преимущественно спецификой, дозовой нагрузкой и продолжительностью воздействия производственных факторов. Показано, что воздействие паров металлической ртути способствует увеличению продукции IgA у большинства работающих, в то время, как при воздействии хлорированных углеводородов (винилхлорид и дихлорэтан, эпихлоргидрин и хлораллил) наблюдается снижение его концентрации. Компенсаторное возрастание концентрации IgG установлено только у работающих в производстве эпихлоргидрина. При воздействии всех нейротоксикантов выявлено выраженное снижение IgM.
Получены новые данные, расширяющие представления о роли про- и противовоспалительных цитокинов в процессах иммунорегуляции при воздействии нейротоксикантов. Установлено, что общей закономерностью изменений цитокинового профиля у лиц «группы риска» является провоспалительная направленность реакций вне зависимости от воздействующего фактора (усиление продукции IL-1 - в 8,5 раза у работающих в производстве каустика, в 17,0 раз - у работающих в производстве ВХ и ПВХ и в 12,2 раза - у работающих в производстве ЭПХГ; IL-2 – в 6,0, в 14,2 и в 10,0 раз, соответственно, TNF- – в 6,7, в 10,6 и в 1,05 раз, соответственно и IL-4 – в 6,22, в 9,15 и в 6,84, соответственно, на фоне снижения INF- – в 3,41, в 25,0 и 2,92 раза, соответственно).
Впервые выявлено нарушение процессов активации лимфоцитов у пациентов с ХРИ и лиц «группы риска», характеризующееся возрастанием количества лимфоцитов, экспрессирующих CD95 и HLA-DR, CD16, CD20 на фоне снижения количества CD3 и CD4, что может обусловливать аномально высокую чувствительность иммунной системы к антигенам собственных тканей и производственной среды.
Установлены различия в интенсивности развития аутоиммунных реакций у работающих при воздействии разных нейротоксикантов. Наиболее выраженные изменения выявлены при воздействии ртути (повышены уровни АТ к S-100, АТ к ДНКд, АТ к ДНКн как у здоровых работающих, так и лиц «группы риска»). У лиц «группы риска» в производстве ЭПХГ наблюдается повышение уровней АТ к S-100, а в производствах ВХ и ПВХ повышение концентраций АТ к ДНКн и ДНКд.
Приоритетными являются сведения, касающиеся особенностей изменения иммунореактивности в зависимости от количественного содержания ртути в биосредах (кровь, моча) у лиц «группы риска» и пациентов с ХРИ. В «группе риска» повышение концентраций ртути в моче сопряжено с изменением показателей в гуморальном звене иммунитета (снижение IgA и повышение IL-2, TNF-). Наличие ртути в крови сопровождается снижением только продукции IgA. У пациентов с ХРИ повышенное содержание ртути в моче сопровождается изменениями преимущественно в клеточном звене иммунитета (снижение CD4, CD8, CD16 и увеличение IL-1), а повышенное содержание ртути в крови сопряжено с гиперпродукцией IL-1.
Теоретическая и практическая значимость работы
У работающих в контакте с нейротоксикантами различной химической природы выявлены общие закономерности и особенности изменения иммунореактивности организма. На основании полученных результатов научно обоснованы иммунологические критерии раннего выявления нарушений в состоянии здоровья работающих (определение IgM, IgG, IL-1, TNF-, АТ к S-100), необходимые как при проведении периодических и предварительных медицинских осмотров, так и целенаправленного контроля за лечебно-профилактическими мероприятиями. Учитывая, что развитие и клиническое манифестирование профессиональной патологии проявляется позднее, чем регистрируются нарушения в системе иммунитета, обоснованным является создание постоянного мониторинга за состоянием здоровья, включающего состояние иммунореактивности работающих.
Результаты работы послужили основанием для разработки способа диагностики ранних (доклинических) проявлений хронической ртутной интоксикации (решение о выдаче патента на изобретение № 2010151398 (074206) от 30.11.10г.). Основные положения работы используются в педагогической и научной деятельности на базе учебно-образовательного центра Ангарского филиала ВСНЦ ЭЧ СО РАМН.
Положения, выносимые на защиту:
-
Различные варианты и степень выраженности иммунного ответа работающих на действие нейротоксикантов разной химической природы (пары металлической ртути, винилхлорид и дихлорэтан, эпихлоргидрин и хлораллил) обусловлены длительностью работы во вредных условиях труда, спецификой и дозовой нагрузкой нейротоксикантами.
-
Важную роль в нарушении процессов иммунорегуляции у обследованных работающих и дальнейшем формировании профессиональной патологии (при продолжающемся воздействии нейротоксикантов) играет нарушение цитокинового профиля. Общей закономерностью этих изменений является провоспалительная направленность реакций различной интенсивности вне зависимости от воздействующего нейротоксиканта (усиление продукции IL-1b, IL-2, TNF-, IL-4 и снижение INF-).
-
Выявлены особенности взаимосвязей между содержанием ртути в биосредах (в крови и моче) и изменением иммунологических параметров в зависимости от стадии развития нейроинтоксикации, индуцируемой воздействием паров металлической ртути на работающих.
Апробация работы
Основные положения работы представлены на VI Всероссийской конференции «Профессия и здоровье» (г. Москва, 2007); Международной конференции по реабилитации в медицине «Всемирный форум по астме» (г. Дубай, 2008); Научно-практической конференции «Реализация глобального плана действий ВОЗ по здоровью работающих в Российской Федерации. Проблемы и перспективы» (г. Москва, 2009); Всероссийской конференции с международным участием «Медико-физиологические проблемы экологии человека» (г. Ульяновск, 2009); Всероссийской научно – практической конференции с международным участием «Профессиональные интоксикации: гигиенические, клинические и экспериментальные исследования» (г. Ангарск, 2009); Всероссийской научной конференции «Молекулярно-генетические основы функционирования цитокиновой сети в норме и при патологии» (г. Новосибирск, 2010); Всероссийской научной конференции «Перспективы развития вузовской науки» (г. Сочи, 2010); Международной конференции «Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Таиланд, 2011).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 7 – в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ.
Личный вклад автора
Автор принимал участие в планировании, организации и проведении иммунологических исследований. Самостоятельно проведена математическая обработка, обобщение и обсуждение полученных результатов. Объем выполненной работы 90%.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста, содержит 18 таблиц и 3 рисунка. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов. Список литературы включает 286 источников, из них 67 – иностранных авторов.
![Гигиеническая оценка модифицирующего действия факторов окружающей среды химической и радиационной природы на организм человека [Электронный ресурс]](/i/i/4501/178797.png "Гигиеническая оценка модифицирующего действия факторов окружающей среды химической и радиационной природы на организм человека [Электронный ресурс] Воробьев Андрей Павлович")
